CN102702280B - 1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法，所述方法首先对粗1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷进行苯甲酰化反应，产物析晶后脱去苯甲酰化，得高纯度1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷。通过本发明的提纯方法，可显著提高1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的纯度。

Description

1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法
技术领域
本发明涉及β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法，具体涉及1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法。 
背景技术
1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷是一种药物合成中的常用中间体，1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的纯度直接影响着目标产物的纯度及收率。在现有的药用制备工艺中，大多直接工业合成1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷后去杂，提纯后使用，但是纯度大多不高，存在着多种难以分离的杂质。 
发明内容
目前，大多以1，6，2，3-二酐-4-O-对甲氧苄基-β-d-吡喃葡萄糖苷叠氮化反应制得1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷后直接用于生物合成中，而上述制备方法中，产生很多结构复杂的有机杂质难以分离出来，杂质的存在影响产物的纯度。为了得到较高纯度的1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷，针对以1，6；2，3-二酐-4-O-对甲氧苄基-β-d-吡喃葡萄糖苷经叠氮化反应制得1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的反应产物。本发明提供一种1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法。 
本发明的1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法，对粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷进行苯甲酰化反应，产物析晶后脱去苯甲酰化，得高纯度 1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷。 
其中，所述提纯方法包括下述步骤： 
(1)以吡啶及二氯甲烷为溶剂，向粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷中滴加苯甲酰氯，进行苯甲酰化反应； 
(2)萃取苯甲酰化反应产物，并加入有机溶剂析晶； 
(3)将晶体置于氢氧化钠的重量百分含量为1％～5％的氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌脱去苯甲酰基； 
(4)反应结束后，蒸除甲醇，萃取有机相、有机溶剂中析晶，得到高纯度1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷。 
其中，在步骤(1)中，所述苯甲酰氯与粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为(0.5～1.5)∶1。 
另外，在步骤(1)中，所述苯甲酰氯与粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为0.6∶1。 
另外，在步骤(1)中，所述吡啶与粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为(0.6～1)∶1。 
另外，在步骤(1)中，所述二氯甲烷与粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为3～5∶1。 
另外，在步骤(1)中，所述苯甲酰化反应的温度为-5～10℃、反应时间为8～16小时。 
另外，在步骤(2)中，所述萃取的萃取剂为二氯甲烷。 
另外，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种。 
另外，所述有机溶剂优选为乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚的重量比为(1～4)∶1的混合液。 
在本发明中，首先对粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷进行苯甲酰化反应，使1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O- 对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的苯甲酰化物从杂质中析晶、提纯出来，从而大量除去杂质，然后再对1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷脱除苯甲酰基，从而提高了1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的纯度，以更大提高1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的应用范围。 
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 
实施例1 
取100g粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷(高效液相色谱HPLC检测纯度为40％)加入单口瓶中，继续加入60g吡啶及500g二氯甲烷作为溶剂。于-5℃滴入50g苯甲酰氯反应16小时。 
反应结束后以二氯甲烷为溶剂反复萃取，合并有机相，将有机相浓缩至糖浆状后，加入乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚的重量比为4∶1的混合液，静置析晶。 
将析晶制得的晶体置于氢氧化钠的重量百分含量为1％的氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌2小时，脱除苯甲酰基。 
反应结束后，40～45℃下蒸除甲醇，并以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，萃取后浓缩至糖浆状，加入四氢呋喃溶剂析晶，离心得到1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷58g，HPLC检测纯度为91％。 
实施例2 
取100g粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷(HPLC检测纯度为50％)加入单口瓶中，继续加入100g吡啶及300g二氯甲烷作为溶剂。于10℃滴入150g苯甲酰氯反应8小时。 
反应结束后以二氯甲烷为溶剂反复萃取，合并有机相，将有机相浓缩至糖浆状后，加入乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚的重量比为1∶1的混 合液，静置析晶。 
将析晶制得的晶体置于氢氧化钠的重量百分含量为1％的氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌2小时，脱除苯甲酰基。 
反应结束后，40～45℃蒸除甲醇，并以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，萃取后浓缩至糖浆状，加入乙酸乙酯∶甲基叔丁基醚的重量比为1∶1的混合液析晶，得到1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷60g，HPLC检测纯度为92％。 
实施例3 
取100g粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷(HPLC检测纯度为40％)加入单口瓶中，继续加入80g吡啶及400g二氯甲烷作为溶剂。于0℃滴入100g苯甲酰氯反应12小时。 
反应结束后以二氯甲烷为溶剂反复萃取，合并有机相，将有机相浓缩至糖浆状后，加入二氯甲烷，静置析晶。 
将析晶制得的晶体置于氢氧化钠的重量百分含量为5％的氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌2小时，脱除苯甲酰基。 
反应结束后，40～45℃下蒸除甲醇，并以乙酸乙酯为萃取剂进行萃取，萃取后浓缩至糖浆状，加入二氯甲烷析晶，得到1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷60g，HPLC检测纯度为90％。 
实施例4 
取100g粗1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷(HPLC检测纯度为50％)加入单口瓶中，继续加入60g吡啶及450g二氯甲烷作为溶剂。于5℃滴入100g苯甲酰氯反应8小时。 
反应结束后以二氯甲烷为溶剂反复萃取，合并有机相，将有机相浓缩至糖浆状后，加入四氢呋喃，静置析晶。 
将析晶制得的晶体置于氢氧化钠的重量百分含量为3％的氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌3小时，脱除苯甲酰基。 
反应结束后，40～45℃下蒸除甲醇，并以乙酸乙酯为萃取剂进行 萃取，萃取后浓缩至糖浆状，加入二氯甲烷析晶，得到1，6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷63g，HPLC检测纯度为93％。 

Claims (9)

1.1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的提纯方法，其特征在于，包括下述步骤：
（1）以吡啶及二氯甲烷为溶剂，向粗1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷中滴加苯甲酰氯，进行苯甲酰化反应；
（2）萃取苯甲酰化反应产物，并加入有机溶剂析晶；
（3）将晶体置于氢氧化钠的重量百分含量为1%～5%的氢氧化钠甲醇溶液中，室温下搅拌脱去苯甲酰基；
（4）反应结束后，蒸除甲醇，萃取有机相、有机溶剂中析晶，得到高纯度1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷。
2.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述苯甲酰氯与粗1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为（0.5～1.5）:1。
3.根据权利要求2所述的提纯方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述苯甲酰氯与粗1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为0.6:1。
4.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述吡啶与粗1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为（0.6～1）：1。
5.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述二氯甲烷与粗1,6-酐-2-叠氮-2-去氧-4-O-对甲氧苄基-β-D-吡喃葡萄糖苷的重量比为3～5:1。
6.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述苯甲酰化反应的温度为-5～10℃、反应时间为8～16小时。
7.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述萃取的萃取剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的提纯方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或几种。
9.根据权利要求8所述的提纯方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯：甲基叔丁基醚的重量比为（1～4）：1的混合液。
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