CN105273030A - 一种高纯度的二氟泼尼酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及利用丙酮和乙腈的混合溶剂A重结晶二氟泼尼酯的方法，所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:9-4:6。利用该方法可以很容易得到含量99.7％以上，最大单杂含量小于0.1％的高纯度的二氟泼尼酯。
Description
技术领域：
本发明涉及一种高纯度的二氟泼尼酯的制备方法。
背景技术：
二氟泼尼酯(Difluprednate，CAS：23674-86-4)其化学结构式如下所示：
二氟泼尼酯是皮质类固醇泼尼松龙的二氟化衍生物，具有较强的抗炎镇痛作用。它原本是Pfizer公司开发的凝胶剂和霜剂，2006年由Sirion公司从日本千寿制药株式会社得到眼用乳剂的授权。目前美国上市的二氟泼尼酯眼用制剂为SirionTherapeutics公司生产的，商品名为Durezol的0.05％二氟泼尼酯眼用乳剂，用于治疗术后炎症和疼痛。二氟泼尼酯眼用乳剂的Ⅲ期临床试验获得了肯定性结果，在此项试验中该药可快速解决眼科手术后的眼部炎症，既有效又安全。该药的独特结构使药物成分能快速进入类固醇角质层，可更快解决前房细胞的炎症与前房水闪光问题。该制剂的市场前景十分广阔。但是，目前关于二氟泼尼酯合成和精制方法报道的文献不多。
南非专利ZA6803686和1973年美国专利US3780177以及一些同族专利，主要报道了二氟泼尼酯的两种制备方法。第一种方法以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶媒重结晶。第二种方法是以醋酸阿奈可他(3，20-二酮-4，9(11)-二烯-孕甾-17，21-二羟基)为原料，经过原酸酯酯化、水解、双乙酸酯化、6位氟代、水与溴代试剂对双键加成、环氧化、HF进攻环氧开环和A环1，2位脱氢，最终得到二氟泼尼酯粗品，最后采用二氯甲烷为洗脱剂，用柱色谱分离提纯。该提纯方法不适合工业化生产。
英国专利GB1461663报道了利用6α，9α-二氟-泼尼松龙-21-磷酸酯为起始物制备二氟泼尼酯的方法，所得粗品用柱色谱分离，然后用乙醇重结晶。
中国专利CN201210220284报道了，利用氢化可的松-21-醋酸酯为起始物，经过8步反应得到二氟泼尼酯粗品，然后采用柱层析分离提纯，该提纯方法也不适合工业化生产。
我们利用美国专利US3780177报道的第一种方法，以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶媒重结晶，制备了一定量的二氟泼尼酯，发现所得产品中含有一定量的某种未知杂质(相对保留时间约为1.27)。我们采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶剂多次重结晶或采用其他多种单一溶剂或混合溶剂多次精制，该杂质的含量仍维持在0.2％左右很难去除。按照国际常用标准ICH三方协调指导原则，最大日剂量小或等于2g的原料药杂质鉴定限度为0.1％，对于含量0.1％以上的杂质需要鉴定结构。因此，高纯度二氟泼尼酯原料药的制备非常重要。
发明内容
本发明目的在于提供一种简单、收率高、产品纯度好的二氟泼尼酯的提纯方法。利用本发明提供的方法可以很容易得到含量99.7％以上，最大单杂含量小于0.1％的高纯度的二氟泼尼酯。
本发明涉及一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是利用丙酮和乙腈的混合溶剂A重结晶得到，所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:9-4:6。
所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:4-1:3。
所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是二氟泼尼酯与所述混合溶剂A的投料比为1:2-1:4g/ml。
所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是将二氟泼尼酯加热溶解在所述混合溶剂A中，然后以每小时15～17℃的速度，降温至有晶体析出，保温搅拌20～40分钟，然后以每小时4～8℃的速度，降至10～20℃，过滤得到。
附图说明：
图1：发明实施例1中起始物二氟泼尼酯的HPLC谱图
图2：发明实施例1-1中产物二氟泼尼酯精品的HPLC谱图
具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
以下实施例中二氟泼尼酯含量的测定方法：色谱柱：C18；流动相：乙腈：水(1:1)；UV检测，检测波长240nm。
以下实施例中二氟泼尼酯原料，根据美国专利US3780177报道的第一种方法，以6-alpha-氟-异氟泼尼龙为原料，通过原酸酯化、水解与乙酰化反应三步得到二氟泼尼酯粗品，然后采用二氯甲烷/乙醚/石油醚混合溶媒重结晶,得到。
发明实施例1考察溶剂配比
以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99.6％，最大单杂含量0.21％，批号201201。下表列出了各未知杂质的相对保留时间和含量(表1)。
表1
| 相对保留时间 | 含量％ | |
| 二氟泼尼酯 | 1.0 | 99.6 |
| 未知杂质1 | 0.17 | 0.02 |
| 未知杂质2 | 0.23 | 0.002 |
| 未知杂质3 | 0.46 | 0.018 |
| 未知杂质4(最大单杂) | 1.27 | 0.21 |
| 未知杂质5 | 1.57 | 0.08 |
| 未知杂质6 | 1.72 | 0.06 |
发明实施例1-1
将300g二氟泼尼酯40℃下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由100ml丙酮，900ml乙腈组成，搅拌溶清。每1h降温16℃，降温至有晶体析出，保温搅拌20分钟，然后以每小时4℃的速度，继续降温至10℃，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯。
发明实施例1-2～1-4混合溶剂A的比例见下表，其他条件和操作步骤参考发明实施例1-1。
发明实施例2考察降温速度
以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99.7％，最大单杂含量0.17％，批号201202。下表列出了各未知杂质的相对保留时间和含量(表2)。
表2
| 相对保留时间 | 含量％ | |
| 二氟泼尼酯 | 1.0 | 99.7 |
| 未知杂质1 | 0.17 | 0.02 |
| 未知杂质2 | 0.90 | 0.02 |
| 未知杂质3(最大单杂) | 1.27 | 0.17 |
| 未知杂质4 | 1.39 | 0.03 |
| 未知杂质5 | 1.57 | 0.06 |
| 未知杂质6 | 1.83 | 0.04 |
发明实施例2-1
将500g二氟泼尼酯50℃下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由200ml丙酮，800ml乙腈组成，搅拌溶清。每1h降温15℃，降温至有晶体析出，保温搅拌30分钟，然后以每小时6℃的速度，继续降温至15℃，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯390g，收率78％，含量99.7％，最大单杂(相对保留时间1.27)含量0.05％。
发明实施例2-2
将500g二氟泼尼酯50℃下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由200ml丙酮，800ml乙腈组成，搅拌溶清。每1h降温20℃，降温至有晶体析出，保温搅拌30分钟，然后以每小时11℃的速度，继续降温至15℃，过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯392.5g，收率78.5％，含量99.7％，最大单杂(相对保留时间1.27)含量0.08％。
发明实施例3考察投料比
以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99.5％，最大单杂含量0.18％，批号201203。下表列出了各未知杂质的相对保留时间和含量(表3)。
表3
| 相对保留时间 | 含量％ | |
| 二氟泼尼酯 | 1.0 | 99.5 |
| 未知杂质1 | 0.13 | 0.03 |
| 未知杂质2 | 0.41 | 0.01 |
| 未知杂质3 | 0.83 | 0.06 |
| 未知杂质4 | 0.85 | 0.05 |
| 未知杂质5 | 0.90 | 0.01 |
| 未知杂质6(最大单杂) | 1.28 | 0.18 |
| 未知杂质7 | 1.39 | 0.02 |
| 未知杂质8 | 1.58 | 0.08 |
| 未知杂质9 | 1.83 | 0.05 |
发明实施例3-1
将1000g二氟泼尼酯50℃下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由250ml丙酮，750ml乙腈组成，搅拌溶清。每1h降温17℃，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小时8℃的速度，继续降温至20℃，,过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯820g，收率82％，含量99.6％，最大单杂(相对保留时间1.27)含量0.08％。
发明实施例3-2
将300g二氟泼尼酯50℃下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由250ml丙酮，750ml乙腈组成，搅拌溶清。每1h降温17℃，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小时8℃的速度，继续降温至20℃,过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯210g，收率70％，含量99.7％，最大单杂(相对保留时间1.27)含量0.05％。发明实施例3-3
将250g二氟泼尼酯50℃下溶于混合溶剂A中，混合溶剂A由250ml丙酮，750ml乙腈组成，搅拌溶清。每1h降温17℃，降温至有晶体析出，保温搅拌40分钟，然后以每小时8℃的速度，继续降温至20℃,过滤，干燥得到高纯度二氟泼尼酯170g，收率68％，含量99.7％，最大单杂(相对保留时间1.27)含量0.04％。
对照实施例
以下实施例中起始物二氟泼尼酯的含量为99.6％，最大单杂含量0.21％，批号201201，与发明实施例1为同一批号。
对照实施例1-1～1-30所用溶剂见下表，二氟泼尼酯的投料量为300g，溶剂加热至回流，其他条件和操作步骤参考发明实施例1-1，结果发现最大单杂(相对保留时间1.27)的含量没有明显降低，仍然维持在0.2％左右。
Claims (4)
1.一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是利用丙酮和乙腈的混合溶剂A重结晶得到，所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:9-4:6。
2.如权利要求1所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是所述混合溶剂A中丙酮和乙腈的体积比为1:4-1:3。
3.如权利要求1和2所述的一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是二氟泼尼酯与所述混合溶剂A的投料比为1:2-1:4g/ml。
4.一种二氟泼尼酯的精制方法，其特征是将二氟泼尼酯加热溶解在如权利要求1和2所述的混合溶剂A中，然后以每小时15～17℃的速度，降温至有晶体析出，保温搅拌20～40分钟，然后以每小时4～8℃的速度，降至10～20℃，过滤得到。
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|---|---|---|---|---|
| CN108659085A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-10-16 | 广州仁恒医药科技股份有限公司 | 一种由粗品制备高纯度二氟泼尼酯的方法 |
| CN114702539A (zh) * | 2022-04-01 | 2022-07-05 | 河南利华制药有限公司 | 一种二氟泼尼酯的精制方法 |
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