CN105523957A - 一锅法制备拉科酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一锅法制备拉科酰胺的方法。它是以二氯甲烷为溶剂，D-丝氨酸和乙酰化试剂进行反应，反应完毕后用有机碱调节pH至12～13；然后控制温度-5～0℃，加入三氟甲磺酸甲酯进行反应；降温至-30～-25℃，加入脱水剂和苄胺进行反应，反应完毕后减压浓缩干料液得到拉科酰胺粗品，再重结晶得到拉科酰胺纯品。该制备方法简单易操作，且制备的拉科酰胺纯度达到99.90％以上，手性纯度达到99.90％。

Description

一锅法制备拉科酰胺的方法
技术领域
本发明涉及一锅法制备拉科酰胺的方法，属于医药技术领域。
背景技术
拉科酰胺(Lacosamide)，中文化学名：(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，分子式C13H18N2O3，分子量250.29，结构式如下：
拉科酰胺(Lacosamide)是比利时UCB医药有限公司开发的第三代治疗癫痫和神经性疼痛的药物。拉科酰胺是近三年来首个治疗癫痫部分发作的抗癫痫新药，对未控制的癫痫部分发作患者提供了治疗新手段。
拉科酰胺是一种新型的N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，属于新型功能性氨基酸抗惊厥药物，具有抗惊厥和镇痛的双重作用。该药已于2008年9月和2008年10月分别获得欧盟医药管理局(EMEA)和美国食品药物管理局(FDA)的批准上市，商品名Vimpat，适用于17岁及以上伴或不伴有继发性全身性发作的部分性发作癫痫患者的辅助治疗。本品尚未在中国上市。
临床上，拉科酰胺主要用于糖尿病性神经痛和成年癫痫患者部分癫痫发作的辅助治疗。拉科酰胺的作用机制不同于已上市的其他抗癫痫药，它是选择性增强电压门控钠通道的慢失活，致使超兴奋神经元膜稳定，由此最终控制癫痫病发作。临床研究显示，拉科酰胺与第一代和第二代抗癫痫药物联用可提高对癫痫的控制。拉科酰胺对现有药物无法控制症状的患者有较好的疗效，是一种具有良好耐受性且药物相互作用低的新型广谱抗癫痫药物。关于拉科酰胺的合成方法有许多的文献介绍。
美国专利US6048899中报道了两条制备路线：
路线一：D-丝氨酸氨基经过保护然后与苄胺缩合，经过碘甲烷甲基化，Pd-c还原，最后乙酰化得到拉科酰胺。
注：Cbz-为苄氧羰基。
该路线甲基化使用了碘甲烷、氧化银，价格昂贵；脱氨基保护是使用了Pd-c还原，生产成本高，不利于工业化生产。
路线二：D-丝氨酸氨基保护，碘甲烷甲基化后与苄胺缩合，Pd-c还原，最后乙酰化得到拉科酰胺。
注：Cbz-为苄氧羰基。
该路线同路线一比较改变了甲基化以及缩合反应的顺序，步骤延长，同样使用了甲基化碘甲烷、氧化银，价格昂贵；脱氨基保护是使用了Pd-c还原，生产成本高，不利于工业化生产。
专利US20080027137对以上路线中的氨基保护以及甲基化试剂进行了改进，路线如下：
注：Boc-为二叔丁氧羰基。
该方法氨基保护使用了二叔丁氧羰基代替苄氧羰基，避免了Pd-c的使用，操作简单，成本降低；甲基化试剂使用了硫酸二甲酯代替碘甲烷、氧化银，成本降低；但是该方法中使用的硫酸二甲酯属于剧毒物质，且反应产生大量酸性废水。
专利CN103113256A公开的拉科酰胺的合成方法为：以D-丝氨酸为原料先经乙酰化、苄胺缩合，最后甲基化得到产品。该反应步骤减少，但是反应中使用了剧毒的甲基化试剂硫酸二甲酯，环境污染严重。
专利CN102209707A公开的拉科酰胺的合成方法为：以2-溴-3-甲氧基丙酸为原料，经氯甲酸乙酯活化后与苄胺缩合，再与氨水发生取代反应，再对氨基乙酰化，然后经模拟移动床色谱(SMB)进行异构体的分离，得到的R构型的对映体即为拉科酰胺，S构型的对映体经消旋处理后得到外消旋的，再经分离后得到R构型的拉科酰胺(手性纯度达到99％)，如此循环，理论上可以完全转化为R构型的拉科酰胺。该路线没有使用到甲基化试剂，同时也省去了氨基的保护这一操作，循环拆分的方法也较为新颖，提高了生产收率。但工艺较繁琐，原料价格较贵，成本高。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一锅法制备拉科酰胺的方法。该制备方法简单易操作，且制备的拉科酰胺纯度达到99.90％以上，手性纯度达到99.90％。
本发明的技术方案是：一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，
(1)以二氯甲烷为溶剂，D-丝氨酸和乙酰化试剂在20～25℃下反应1.5～3小时；反应完毕后用有机碱调节pH至12～13，得到含有(R)-2-乙酰胺基-3-羟基丙酸的二氯甲烷溶液；所述D-丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1：0.95～1.05；
(2)控制温度-5～0℃，向步骤(1)的二氯甲烷溶液中加入三氟甲磺酸甲酯，然后室温下反应2～4小时，得到含有(R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基丙酸的二氯甲烷溶液；所述三氟甲磺酸甲酯和D-丝氨酸的摩尔比为0.98～1.02：1；
(3)降温至-30～-25℃，向步骤(2)的二氯甲烷溶液中加入脱水剂和苄胺反应1.5～3小时，反应完毕后减压浓缩干料液得到拉科酰胺粗品；所述苄胺和D-丝氨酸的摩尔比为0.95～1.00：1；
(4)将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0-10℃结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯品。
合成路线如下：
上述步骤(1)中的有机碱可以是三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、甲醇钠等，优先选择甲醇钠。
上述步骤(1)中的乙酰化试剂可以是乙酰氯、乙酸酐，优先选择乙酸酐。
上述步骤(3)中的脱水剂可以是1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)和4-N,N-二甲基吡啶(DMAP)体系、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)体系，优先选择1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)和1-羟基苯并三氮唑(HOBt)体系，二者的摩尔比为1：0.98～1.02，二者与D-丝氨酸的摩尔比均为0.95～1.00：1。
上述步骤(4)中的机溶剂可以是二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环，正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯、石油醚-乙酸乙酯等，优先选择乙酸乙酯。
本发明提供的制备方法的优点在于：
(1)氨基酸的氨基保护优先酰化，避免了氨基保护剂的使用，简化了反应步骤，减少了新的氨基保护剂的使用并减少新杂质的产生，降低了生产成本；
(2)甲基化试剂使用了三氟甲磺酸甲酯，催化效率较硫酸二甲酯、碘甲烷等甲基化试剂效率提高三倍，有效降低时间成本；
(3)本发明的一锅法制备法，反应过程中使用同一种溶剂，步骤简单易操作，且制备的拉科酰胺纯度达到99.90％以上，手性纯度达到99.9％。
具体实施方式
实施例1
(1)向200ml二氯甲烷中加入D-丝氨酸50g，控制反应温度在20～25℃，缓慢滴加乙酸酐48.6g，反应2小时后，用甲醇钠溶液调节pH至12～13；
(2)控温-5～0℃滴加三氟甲磺酸甲酯78.1g，滴毕后，升温至室温反应3小时；
(3)降温至-30～-25℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)91.1g，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)64.75g，缓慢滴加苄胺51g，然后反应2小时；控温32～38℃减压浓缩干二氯甲烷得到拉科酰胺粗品；
(4)将上述固体溶于100ml乙酸乙酯中，滴加100ml正庚烷，滴毕搅拌降温至0～10℃析晶，抽滤，30ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60℃鼓风烘干得产品83.2g。纯度99.92％，手性纯度达到99.88％，收率70.1％。
实施例2
(1)向350ml二氯甲烷中依次加入D-丝氨酸100g，控制反应温度20～25℃，缓慢滴加乙酸酐97.3g，反应2.5小时后，用三乙胺溶液调节pH至12～13；
(2)控温-5～0℃滴加三氟甲磺酸甲酯156g，滴毕后，升温至室温反应3.5小时；
(3)降温至-30℃～-25℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)182g，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)129g，缓慢滴加苄胺100g反应2.5小时，控温33～38℃减压浓缩干二氯甲烷得到拉科酰胺粗品；
(4)将上述固体溶于300ml乙酸乙酯中，搅拌降温至0-10℃析晶，抽滤，50ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60℃鼓风烘干得产品167.3g。纯度99.95％，手性纯度达到99.90％，收率70.5％。
实施例3
(1)向200ml二氯甲烷中加入D-丝氨酸50g，控制反应温度在20～25℃，缓慢滴加乙酸酐48.7g，反应2.5小时后，用N,N-二异丙基乙基胺溶液调节pH至12～13；
(2)控温-5～0℃滴加三氟甲磺酸甲酯78.2g，滴毕后，升温至室温反应2.5小时；
(3)降温至-30～-25℃，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCL)90.5g，1-羟基苯并三氮唑(HOBt)64.0g，缓慢滴加苄胺50g，然后反应2.5小时；控温32～38℃减压浓缩干二氯甲烷得到拉科酰胺粗品；
(4)将上述固体溶于100ml乙酸乙酯中，滴加100ml正己烷，滴毕搅拌降温至0～10℃析晶，抽滤，30ml乙酸乙酯淋洗滤饼。50-60℃鼓风烘干得产品83.0g。纯度99.93％，手性纯度达到99.85％，收率69.9％。

Claims (9)

1.一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，
(1)以二氯甲烷为溶剂，D-丝氨酸和乙酰化试剂在20～25℃下反应1.5～3小时；反应完毕后用有机碱调节pH至12～13，得到含有(R)-2-乙酰胺基-3-羟基丙酸的二氯甲烷溶液；所述D-丝氨酸和乙酰化试剂的摩尔比为1：0.95～1.05；
(2)控制温度-5～0℃，向步骤(1)的二氯甲烷溶液中加入三氟甲磺酸甲酯，然后室温下反应2～4小时，得到含有(R)-2-乙酰胺基-3-甲氧基丙酸的二氯甲烷溶液；所述三氟甲磺酸甲酯和D-丝氨酸的摩尔比为0.98～1.02：1；
(3)降温至-30～-25℃，向步骤(2)的二氯甲烷溶液中加入脱水剂和苄胺反应1.5～3小时，反应完毕后减压浓缩干料液得到拉科酰胺粗品；所述苄胺和D-丝氨酸的摩尔比为0.95～1.00：1；
(4)将拉科酰胺粗品溶于有机溶剂中，降温至0-10℃结晶，抽滤、干燥得到拉科酰胺纯品。
2.如权利要求1所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(1)中的乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐。
3.如权利要求2所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(1)中的乙酰化试剂为乙酸酐。
4.如权利要求1所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(1)中的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺或甲醇钠。
5.如权利要求4所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(1)中的有机碱为甲醇钠。
6.如权利要求1所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(3)中的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和4-N,N-二甲基吡啶体系，或者1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑体系。
7.如权利要求6所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(3)中的脱水剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑体系，二者的摩尔比为1：0.98～1.02，二者与D-丝氨酸的摩尔比均为0.95～1.00：1。
8.如权利要求7所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(4)中的机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、甲基叔丁基醚、甲基环己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、正己烷-乙酸乙酯、正庚烷-乙酸乙酯或者石油醚-乙酸乙酯。
9.如权利要求8所述的一锅法制备拉科酰胺的方法，其特征是，所述步骤(4)中的机溶剂为乙酸乙酯。
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