CN102190628B

CN102190628B - 一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法

Info

Publication number: CN102190628B
Application number: CN 201010118357
Authority: CN
Inventors: 潘仙华; 欧文华; 张群辉; 何明炬
Original assignee: Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisoar Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-03-03
Filing date: 2010-03-03
Publication date: 2013-05-22
Anticipated expiration: 2030-03-03
Also published as: CN102190628A

Abstract

本发明公开了一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法，包括下列步骤：1)向可选择地溶于溶剂中的α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯通入氨气，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶；然后将得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶用三氯氧膦将其羟基氯代，氯代产物用NBS将嘧啶环的乙基的α位溴化，得到的溴化产物与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。本发明方法的整个过程反应试剂便宜易得，反应条件温和易控制，特别适合于工业化生产。

Description

一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，更具体地说，涉及一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶中间体及伏立康唑的制备方法。

背景技术

伏立康唑是氟康唑衍生物，属三唑类抗真菌剂，是一种新型的抗真菌药，具有抗菌谱广，抗菌效力强的特点，该药是由美国辉瑞公司研发，并于2002年在美国首先上市。临床上主要用于治疗急性或慢性深部真菌感染。

伏立康唑用作人类和动物的化学治疗剂，其能有效地治疗多种细菌引起的感染，也可用于材料的防腐。它的分子式如式(I)所示，其合成必须要用到的重要中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶如式(II)所示。

关于中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的合成方法，现有文献中最常见的有如下两种。一种是，辉瑞公司的公布号为WO9706160的PCT专利中公开的方法：以5-氟脲嘧啶为原料，首先用三氯氧磷将其氯代，氯代产物用格氏试剂在其6-位上一个乙基，然后氧化成嘧啶环，再用氢氧化钠，然后在钯炭作用下脱氯得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。该专利所公开的方法其反应条件虽然不是很苛刻，但起始原料价格不便宜，而且第二步氧化后反应不容易处理，反应过程中还使用到了钯炭，这不仅使成本增加而且在实际操作中具有一定的难度，不利于工业化生产。该专利公开的合成方法的反应步骤如下：

另一种是，辉瑞公司的公布号为EP0440372的欧洲专利中公开的方法：以α-氟代丙酰乙酸乙酯为起始原料，用甲醇钠作碱，与醋酸甲脒直接环合得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。在该方法中，其中的环合反应要用到比较昂贵的醋酸甲脒，导致此方法成本较高，并且操作具有一定的危险性，产率较低，不利于进行工业化生产。上述专利公开的合成方法的反应步骤如下：

发明内容

因此，本发明的目的在于解决现有技术中合成伏立康唑中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的方法成本高、产率低、不利于工业化生产的问题。

为了解决上述问题，本发明提供了一种原料易得、路线简单、反应条件温和的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的制备方法，包括下列步骤：

1)将α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯溶于溶剂中，然后通入氨气进行反应，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。

上述制备方法中，反应溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物，优选为甲醇。

步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或它们的混合物，优选为甲醇钠。

其中，所述碱与α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯的摩尔比为2～4∶1，反应时间为10～24小时。

本发明还提供了一种制备5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的方法，包括下列步骤：

1)在甲醇溶剂中，以α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯为原料，通入氨气，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在甲醇钠的作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。

作为优选的实施方案，所述方法步骤1)中的反应控制在50℃以下。

作为优选的实施方案，所述方法中步骤2)包括：将步骤1)所得的烯胺化产物先与甲酰胺混合后，然后滴加到含有碱的有机溶剂中；并进一步优选，所述含碱的有机溶剂的温度控制在50-55℃；并进一步优选，所述含碱的有机溶剂为含有甲醇钠的甲醇溶液。

本发明还提供了一种制备伏立康唑的方法，包括步骤：

2)将步骤1)得到的烯胺化产物与甲酰胺在碱作用下进行环合，得到5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶；以及

3)将得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶与三氯氧磷反应得到5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶；

4)将5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶与NBS反应得到α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶；

5)将α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。

其中，上述制备伏立康唑的方法中，反应溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物，优选为甲醇。

所述碱与α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯的摩尔比为 2～4∶1，反应时间为10～24小时。

作为优选的实施方案，本发明伏立康唑的制备方法包括：按文献以丙酰乙酸甲(乙)酯为原料，先用磺酰氯将其氯化，氯化产物用三乙胺的氢氟酸盐氟代，得到α-氟代丙酰乙酸甲(乙)酯；也可以按文献以氟乙酸甲(乙)酯为原料在强碱作用下与丙酰氯反应得到α-氟代丙酰乙酸甲(乙)酯。

将制得的α-氟代丙酰乙酸甲(乙)酯溶于甲醇中，与氨气反应，反应产物在甲醇钠的作用下直接与甲酰胺进行环合，得到环合产物5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。

5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶在三氯氧磷的作用下，其4位羟基被氯代，得到氯代产物5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶，5-氟-6-乙基-4-氯嘧啶与NBS反应得到重要中间体6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶，6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶与1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮反应得到消旋的伏立康唑。

本发明公开的制备伏立康唑的中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶，以及进一步制备伏立康唑的方法，与现有技术中制备上述中间体及利用该中间体制备伏立康唑的方法相比，具有以下有益效果：

本发明以价格便宜或容易得到的α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯为原料，经烯胺化后，与价格便宜的甲酰胺直接进行环合得到了高收率的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶。按本发明环合所得5-氟-6-乙基 -4-羟基嘧啶蒸干后很容易得到结晶的固体，方便纯化和中间控制。此中间体是用于合成伏立康唑的重要中间体。整个过程反应试剂便宜易得，反应条件温和易控制，特别适合于工业化生产，从而为制备伏立康唑及其重要中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶提供了更有价值的合成路线。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行详细地描述。

实施例1

将137g(1.02mol)的SO₂Cl₂缓慢滴加到130g丙酰乙酸甲酯的氯仿溶液中(125ml)，3小时滴毕。滴加时略微放热(32℃左右，室温20℃)，室温搅拌过夜。然后用200ml水洗涤有机层，饱和碳酸氢钠水溶液中和至中性，分液，有机层用无水硫酸镁干燥，过滤。常压回收溶剂。减压蒸馏收集66℃-70℃馏分(4mmHg)，得α-氯代丙酰乙酸甲酯158g，GC测得质量百分含量为86％，产率为83％。

实施例2

在氮气保护的条件下向三口瓶中依次加入132g(0.8mol)α-氯代丙酰乙酸甲酯，160ml乙腈，258g(1.6mol)Et₃N·3HF盐，然后向体系滴加三乙胺80g(0.8mol)。升温至90℃回流反应21h，减压浓缩，然后加入70ml水溶解生成的三乙胺盐(也可以先过滤掉三乙胺盐酸盐)。用二氯甲烷萃取(100ml×3)，合并有机相，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。减压回收二氯甲烷，减压蒸馏收集54℃-58℃馏分(4mmHg)，得α-氟代丙酰乙酸甲酯83.4g，GC测得质量百分含量为85％，产率为60％。

实施例3

在氮气保护的条件下，向三口瓶中加入无水乙醚400ml、乙醇钠22.44g(0.34mol)，室温下缓慢滴加α-氟代乙酸乙酯，滴加完毕后，反应 3h。取22.44g(0.34mol)丙酰氯溶于50ml无水乙醚中，冰浴下缓慢滴加到上述反应液中，加热回流反应4h，将反应液倒入冰水中，分液，有机相干燥，过滤，除去溶剂，减压蒸馏得到α-氟代丙酰乙酸乙酯35.1g，产品为无水液体，产率为65％。

实施例4

(下面以α-氟代丙酰乙酸甲酯为原料，α-氟代丙酰乙酸乙酯相类似)

将氨气通入到38.3g(0.1mol)α-氟代丙酰乙酸甲酯的20ml甲醇溶液中，反应放热控制温度＜50℃，直到不再吸收氨气，减压除去低沸点物质得到淡黄色液体。氮气保护的条件将其和32g(0.7mol)甲酰胺混合后缓慢滴加到已升温至50℃的甲醇钠/甲醇溶液中(含甲醇钠0.5mol)，在50℃反应10h，然后用浓盐酸调至PH＝6，减压蒸去甲醇。剩余的固液混合物用80ml水溶解，乙酸乙酯100ml×3萃取，合并有机相，干燥。蒸掉溶剂，加入15ml丙酮结晶得粗品。重结晶后得到淡黄色或白色的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶13.8g，产率43％。熔点：112-114℃

实施例5

将实施例4得到的α-氟代丙酰乙酸乙酯40g，二氯甲烷120ml及三乙胺28.4g组成的混合物中慢慢加入47.2g POCl₃，保持此过程中温度低于40℃。混合物加热下回流5小时。冷却到25℃。小心地用3N盐酸溶液176ml终止反应，此操作过程中保持温度低于20℃。溶液分层，水层用二氯甲烷50ml提取，合并有机相，有机相用水50ml洗涤。减压浓缩，得到油状产品34.3g。

实施例6

将实施例5得到的5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶(38.5g)，AIBN(1.92g)，NBS(49g)和二氯甲烷(198ml)加入到反应器中，氮气保护下加热回流12小时，反应混合物冷却至25℃，加入水(239ml)，分液，水相用二氯甲烷(120ml)再萃取一次，合并有机相，分别用亚硫酸钠溶液和水溶液洗涤，有机相减压浓缩，加入240ml甲苯，结果混合物减压浓缩后再减压蒸馏得到油状物41.3g，产率为72％。

实施例7

(1)在室温以N₂置换装置空气后，N₂保护下将3g(11.8mmol)碘的THF溶液8ml滴加到锌粉3.6g(55.0mmol)和0.15g铅(0.72mmol)的THF溶液20ml中；

(2)滴加完毕后，冰浴冷却至0～5℃，滴液漏斗中加入6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶3g(12.5mmol)，1-(2，4-二氟苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)乙酮3.35g(15.0mmol)及0.28克碘，加入20mlTHF使完全溶解后开始滴加，保持反应温度在0～5℃；

(3)滴加完毕后，保持5℃搅拌过夜；

(4)停止反应，过滤，滤液以饱和碳酸钠调节PH至9.5左右，过滤，滤液浓缩除去THF得油水混合物；

(5)加入乙酸乙酯溶解，分层，水相以乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，以EDTA二钠(2％)及饱和NaCl溶液洗涤，干燥，浓缩至约4ml，加入6M盐酸异丙醇溶液约8ml，此浆状物在0～2℃下搅拌，有白色固体物质析出，过滤，得到产物粗品。用乙酸乙酯洗涤，于50℃下减压干燥得产品1.73g。

实施例8

(2R，3S/2S，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-2-丁醇的制备

在烧杯中加入缩合物42g，二氯甲烷200ml，纯化水100ml，搅拌下滴加40％氢氧化钠溶液调节PH至11。静置，分层，水层用二氯甲烷萃取2次，每次100ml。合并二氯甲烷层，用2％EDTA二钠溶液洗涤2次，每次150ml；再用纯化水洗涤2次，每次100ml。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏回收二氯甲烷得无色或淡黄色油状物，加无水乙醇250ml溶解。在上面所得乙醇溶液中投入无水醋酸钠7g、钯碳1.5g，然后在常温下通入氢气至反应完全。抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，滤液减压蒸干，加200ml二氯甲烷和100ml水，搅拌至溶解清。滴加40％氢氧化钠溶液，调节PH至11，静置分层。有机层用水洗涤2次，蒸干二氯甲烷得白色固体。将该固体用200ml异丙醇重结晶，55℃真空干燥得消旋伏立康唑26g。

实施例9

在四口瓶中投入消旋伏立康唑15g，丙酮360ml，开搅拌，待溶清后，加入左旋樟脑磺酸9.9g，甲醇120ml。加热至回流固体溶解清后，自然降温至室温结晶搅拌过夜。抽滤，干燥得伏立康唑樟脑磺酸盐14.0g。纯度99.5％。

在烧杯中加入伏立康唑樟脑磺酸盐9g，加40ml二氯甲烷和30ml纯化水，搅拌溶解。往溶液中滴加20％氢氧化钠溶液，调节PH值至11，静置分层。有机层用纯化水洗涤2次，然后用无水硫酸钠脱水，过滤，减压蒸去二氯甲烷。加入异丙醇40ml加热溶解，减压蒸馏至有大量晶体析出，冷却至5℃以下，抽滤，少量异丙醇淋洗。于45℃真空干燥过夜得伏立康唑5g。纯度99.6％。熔点130-132℃。

尽管上述实施例已经对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的制备方法，包括下列步骤：

1)向可选择地溶于溶剂中的α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯通入氨气进行反应，得到丙酰基上的羰基烯胺化的产物；

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中所述溶剂为甲醇、乙醇或它们的混合物。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)中所述碱为甲醇钠、乙醇钠或它们的混合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述碱与α-氟代丙酰乙酸甲酯或α-氟代丙酰乙酸乙酯的摩尔比为2～4：1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，反应时间为10～24小时。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法的步骤1）中的反应控制在50℃以下。

7.根据权利要求4的所述方法，其特征在于，所述方法中步骤2）包括：将步骤1）所得的烯胺化产物先与甲酰胺混合后，然后滴加到含有碱的有机溶剂中。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含碱的有机溶剂的温度控制在50-55℃。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述含碱的有机溶剂为含有甲醇钠的甲醇溶液。

10.一种伏立康唑的制备方法，包括权利要求1-9任一项所述的制备中间体5-氟-6-乙基-4-羟基嘧啶的步骤，以及下列步骤：

5)将α位溴化的6-(1-溴乙基)-4-氯-5-氟嘧啶与1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮反应得到伏立康唑消旋体。