CN101792416B - 一种博舒替尼的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

一种博舒替尼的制备工艺，简化反应步骤，优化反应条件，提高产率，为工业化生产铺平道路。其制备以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，反应过程中所需的原料都已工业化生产，比较便宜，可以节约成本；路线较短，收率较高；环合条件温和，只需在室温中进行，适合于工业化生产。

Description

一种博舒替尼的制备工艺
一、技术领域
本发明属于化工制药领域，尤其涉及4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈(博舒替尼，bosutinib)的制备工艺。
二、背景技术
由美国惠氏制药公司(Wyeth Pharmaceuticals)研制的bosutinib(代号：SKI-606)是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。
在已完成的II期临床试验中，一项有69例CML或急性淋巴细胞性白血病(ALL)患者，其中包括对伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)和尼罗替尼(nilotinib)等已经产生耐药的患者参加的临床试验中，病人每天口服bosutinib400、500或600mg，结果，对于病情处于慢性期的病人，用药后的完全血液学缓解(CHR)比例达到92％，主要遗传学缓解(MCR)比例为42％，完全遗传学缓解(CCR)比例为32％；对于病情处于加速期的病人，用药后的MCR比例为60％，CCR比例为17％。
该药现处于III期临床试验，初步研究标明对ph染色体阳性的白血病有效。其他方面的疗效如乳腺癌等在进一步研究之中。
目前Bosutinib的制备工艺主要有以下二种：
方法一(US 2005/0043537 A1)合成路线如图1所示，该路线以2-甲氧基-5-硝基苯酚为原料，经烃基化、硝基还原，与原甲酸乙酯作用后再和2-腈基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺反应生成2-腈基-N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-3-{4-甲氧基-3[3-(4-甲基哌嗪基丙基)]-苯胺基}丙酰胺，最后关环得到产物。此路线原料较贵，且反应时间较长，最后两步反应分别耗时26、40小时，不适合工业生产。
方法二(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2000，10：2477-2480；Journal of Medicinal Chemistry，2001，44：3969-3977)合成路线如图2所示：该路线以3-甲氧基-4-羟基苯甲酸甲酯为原料，经羟基保护、硝化、硝基还原后和N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛反应得亚胺，然后通过关环、氨解、哌嗪化后得产物。此路线羟基保护后脱异丙基，增加了反应路线，且关环时的温度为-78℃，较为苛刻，并且收率较低。
三、发明内容
发明目的：本发明是针对上述不足之处，提供一种4-[(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈的制备工艺，简化反应步骤，优化反应条件，提高产率，为工业化生产铺平道路。
技术方案：博舒替尼的制备工艺，制备步骤为：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇反应成酯，得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷反应，经烷基化后得到4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1∶1～1∶5间，反应温度为50～110℃；4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯经硝化后得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯与发烟硝酸的摩尔比在1∶1～1∶3之间，反应温度40～80℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，所使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳，其中4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶1～1∶4之间，反应温度40～70℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇反应得到4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇的摩尔比为1∶1～1∶10间，反应温度为0～50℃；4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯经关环反应后生成7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；反应温度为0～50℃；7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈经氯代反应得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，使用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、或五氯化磷，其中7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与氯化试剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为50～110℃；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺反应得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为1∶1～1∶4之间；7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与N-甲基哌嗪反应得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)喹啉-3-甲腈，7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与碘化钠的摩尔比为1∶1～1∶5之间，反应温度为60～100℃。
有益效果：本发明的优点在于，反应过程中所需的原料都已工业化生产，比较便宜，可以节约成本；路线较短，收率较高；环合条件温和，只需在室温中进行，适合于工业化生产。
四、附图说明
图1是US 2005/0043537 A1所介绍的合成路线；
图2是Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2000，10：2477-2480；Journalof Medicinal Chemistry，2001，44：3969-3977的合成路线；
图3为本发明的合成路线示意图。
五、具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
博舒替尼的制备工艺，制备步骤为：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇反应成酯，得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷反应，经烷基化后得到4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1∶1，反应温度为50℃；4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯经硝化后得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯与发烟硝酸的摩尔比为1∶1，反应温度40℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，所使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳，其中4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1∶1，反应温度40℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇反应得到4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇的摩尔比为1∶1，反应温度为0℃；4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯经关环反应后生成7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；反应温度为0℃；7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈经氯代反应得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，使用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、或五氯化磷，其中7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与氯化试剂的摩尔比为1∶1，反应温度为50℃；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺反应得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为1∶1；7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与N-甲基哌嗪反应得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)喹啉-3-甲腈，7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与碘化钠的摩尔比为1∶1，反应温度为60℃。
实施例2
博舒替尼的制备工艺，制备步骤为：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇反应成酯，得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷反应，经烷基化后得到4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1∶3，反应温度为80℃；4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯经硝化后得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯与发烟硝酸的摩尔比为1∶2，反应温度60℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，所使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳，其中4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1∶3，反应温度60℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇反应得到4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇的摩尔比为1∶5，反应温度为25℃；4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯经关环反应后生成7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；反应温度为25℃；7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈经氯代反应得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，使用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、或五氯化磷，其中7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与氯化试剂的摩尔比为1∶5，反应温度为80℃；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺反应得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为1∶3；7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与N-甲基哌嗪反应得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)喹啉-3-甲腈，7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与碘化钠的摩尔比为1∶3，反应温度为80℃。
实施例3
博舒替尼的制备工艺，制备步骤为：以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇反应成酯，得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷反应，经烷基化后得到4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1∶5，反应温度为110℃；4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯经硝化后得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯与发烟硝酸的摩尔比为1∶3，反应温度80℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，所使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳，其中4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶4，反应温度70℃；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇反应得到4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇的摩尔比为1∶10，反应温度为50℃；4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯经关环反应后生成7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；反应温度为50℃；7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈经氯代反应得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，使用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、或五氯化磷，其中7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与氯化试剂的摩尔比为1∶10，反应温度为110℃；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺反应得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为1∶4；7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与N-甲基哌嗪反应得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)喹啉-3-甲腈，7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与碘化钠的摩尔比为1∶5，反应温度为100℃。
实施例4
4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2)的制备
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1，44.3g，0.26mol)的溶于500mL甲醇中，室温下缓慢滴加氯化亚砜(30g，0.5mol)，滴加结束后加热回流反应2小时。反应液旋干甲醇，加50mL冰水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7-8，冷冻，析出固体后过滤收集析出的固体，真空干燥得褐色固体49g，收率98％。1H NMR(CDCl3)δ：3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，6.09(s，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，1H)；MS(ES)m/z 183.1(M+1)。
4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的制备
将4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(2，48g，0.26mol)溶于125mL二甲基甲酰胺中，加入1-溴-3-氯丙烷(50g，0.32mol)，无水碳酸钾(50g，0.36mol)，于70℃反应1小时。反应液冷却至室温，搅拌下加入冰水中，过滤收集析出的固体，真空干燥得灰白色固体61.28g，收率90％。1H NMR(CDCl3)δ：2.29-2.33(m，2H)，3.77(t，J＝5Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，4.22(t，2H)，6.89(d，J＝6Hz，1H)，7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.67(dd，J＝2Hz，1H)；MS(ES)m/z 259.1(M+1)。
4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4)的制备
将4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(3，51.6g，0.2mol)溶于150mL醋酸中，在室温下滴加发烟硝酸(15.12g，0.24mol)，滴加结束后60℃反应3-4小时。将50mL冰水加入反应液中，倒去上层液体，反复两次后用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性。此时产物为油状，加搅拌子搅拌，直至出现固体，过滤，烘干得黄色固体54g，收率89％。1H NMR(CDCl3)δ：2.28-2.42(m，2H)，3.77(t，2H)，3.91(s，3H)，3.96(s，3H)，4.24(t，J＝5Hz，2H)，7.08(s，4H)，7.49(s，1H)；MS(ES)m/z 304.1(M+1)。
4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(5)的制备
取铁粉(5.6g，0.1mol)，氯化铵(8.4g，0.157mol)加入到100mL的甲醇/水溶液中(7∶3，v/v)，回流反应10min。将4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(4，9.09g，0.03mol)溶于100mL甲醇中(40～70℃)，缓慢加入到反应液中，回流反应4小时。滤去铁粉，旋干甲醇，过滤，烘干得白色固体7.5g，收率91.5％。1H NMR(CDCl3)δ：2.26-2.34(m，2H)，3.73(t，2H)，3.80(s，3H)，3.85(s，3H)，4.15(t，J＝5Hz，2H)，5.58(s，2H)，6.18(s，1H)，7.31(s，1H)；MS(ES)m/z 274.1(M+1)。
4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(6)的制备
2mL(13.34mmol)氰基乙醛缩二乙醇，4mL三氟乙酸，1mL水，抽真空，N2保护下于20℃以下反应6小时，将4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯(5，2g，7.32mmol)溶于8mL的乙酸乙酯中，并加入到反应容器中，反应温度为0～50℃，10min后将析出的固体滤出，乙酸乙酯多次洗，烘干得淡黄色固体1.6g，收率67.4％。1H NMR(CDCl3)δ：2.31-2.39(m，2H)，3.79(t，2H)，3.85(s，3H)，3.90(s，3H)，4.26(t，J＝5Hz，2H)，4.68(d，J＝6.8Hz 2H)，6.58(s，1H)，7.42(s，1H)，7.53(t，1H)，10.55(d，J＝6.5Hz，1H)；MS(ES)m/z 324.9(M+1)。
7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7)的制备
将4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(6，1.5g，4.63mmol)溶于20mL乙醇中，加入固体氢氧化钠调节pH为12～13，室温反应6小时。减压蒸去溶剂，加水调剂pH到中性，过滤，得浅黄色固体1.16g，收率85.8％。1H NMR(CDCl3)δ：2.25-2.27(m，2H)，3.81(t，J＝5Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.20(t，2H)，7.09(s，1H)，7.48(s，1H)，8.59(t，1H)，12.53(d，s，1H)；MS(ES)m/z 293.0(M+1)。
4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(8)的制备
取7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(7，1g，3.42mmol))溶于10mL的甲苯中，加三氯氧磷(4.72g，30.10mmol)，回流反应2小时，反应温度为50～110℃，反应结束后蒸去甲苯，加稀释的碳酸氢钠溶液调节pH为7，过滤，得固体0.98g，收率92.4％。1H NMR(CDCl3)δ：2.36-2.44(m，2H)，3.81(t，J＝5Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.37(t，2H)，7.42(s，1H)，7.46(s，1H)，8.78(s，1H)，12.53(d，s，1H)；MS(ES)m/z 311，313(M+1)。
7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(9)的制备
将2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(0.54g，2.80mmol)，盐酸吡啶(0.276g，2.44mmol)，4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(8，0.80g，2.56mmol)溶于10mL的2-乙氧基乙醇中，回流反应2.5小时。反应混合液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中萃取分层，有机层用水清洗，过滤，旋转浓缩直至固体出现，过滤得灰白色固体0.52g，收率46％。1H NMR(DMSO-d6)δ：2.22-2.33(m，2H)，3.83(t 2H)，3.86(s，3H)，3.95(s，3H)，4.29(t，J＝6Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.37(s，1H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，8.42(s，1H)，9.64(s，1H)；MS(ES)m/z 465.8，467.8(M+1)。
4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)喹啉-3-甲腈(10)的制备
7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈(9，328mg，0.7mmol)，碘化钠(0.11g，0.7mmol)溶于4mL N-甲基哌嗪，80℃加热反应20小时。反应混合液浓缩，在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液中萃取分层，有机层用盐水清洗，硫酸钠除水，过滤，旋干溶剂。所得固体用甲醇/二氯甲烷溶液(3∶7，v/v)作为流动相上柱冲洗收集产物，旋干溶剂，乙醚中重结晶后过滤得淡粉红色固体0.28g，收率75％。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.89-2.05(m，2H)，2.15(s，3H)，2.29-2.52(m，10H)，3.86(s，3H)，3.94(s，3H)，4.19(t，2H)，7.31(br s，2H)，7.73(s，1H)，7.82(s，1H)，8.40(s，1H)，9.60(s，1H)；MS(ES)m/z 530.2，532.2(M+1)。
本发明以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，经酯化、烃基化、硝化、还原、关环、氨解、哌嗪化后制得bosutinib。避免了昂贵的原料、较长的反应时间和苛刻的反应温度。

Claims (8)

1.博舒替尼的制备工艺，其特征在于制备步骤为：
a.以4-羟基-3-甲氧基苯甲酸为原料，与甲醇反应成酯，得到4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯；
b.4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷反应，经烷基化后得到4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯；4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1∶1～1∶5间，反应温度为50～110℃；
c.4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯经硝化后得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯，4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯与发烟硝酸的摩尔比在1∶1～1∶3之间，反应温度40～80℃；
d.4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯经还原得到4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯，所使用的还原剂为铁粉、锌粉或钯碳，其中4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比在1∶1～1∶4之间，反应温度40～70℃；
e.4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇反应得到4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯；4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇的摩尔比为1∶1～1∶10间，反应温度为0～50℃；
f.4-(3-氯丙氧基)-2-(2-腈乙烯基氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯经关环反应后生成7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；反应温度为0～50℃；
g.7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈经氯代反应得到4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈，使用的氯化试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、或五氯化磷，其中7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与氯化试剂的摩尔比为1∶1～1∶10，反应温度为50～110℃；
h.4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺反应得到7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈；4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为1∶1～1∶4间；
i.7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与N-甲基哌嗪在NaI存在下反应得到4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基-7-(3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙氧基)喹啉-3-甲腈，7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与碘化钠的摩尔比为1∶1～1∶5之间，反应温度为60～100℃。 
2.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯与1-溴-3-氯丙烷的摩尔比为1∶1，反应温度为70℃。
3.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于4-(3-氯丙氧基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯与发烟硝酸的摩尔比为1∶1，反应温度60℃。
4.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯与还原剂的摩尔比为1∶1，反应温度40℃。
5.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于4-(3-氯丙氧基)-5-甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯与氰基乙醛缩二乙醇的摩尔比为1∶1，反应温度为25℃。
6.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于7-(3-氯丙氧基)-4-羟基-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与氯化试剂的摩尔比为1∶1，反应温度为50℃。
7.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于4-氯-7-(3-氯丙氧基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与2，4-二氯-5-甲氧基苯胺的摩尔比为1∶1。
8.根据权利要求1所述博舒替尼的制备工艺，其特征在于7-(3-氯丙氧基)-4-(2，4-二氯-5-甲氧基苯胺基)-6-甲氧基喹啉-3-甲腈与碘化钠的摩尔比为1∶1，反应温度为60℃。 
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