CN105085398A - 一种博舒替尼异构体杂质的制备方法 - Google Patents

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杨岭
秦延涛
何勇
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    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3

Abstract

本发明公开了一种博舒替尼异构体杂质的制备方法，具体包括：以4-硝基-2-甲氧基苯酚钠为原料，经烷基化反应、缩合反应、还原反应、缩合反应、关环反应得到博舒替尼杂质。本发明具有合成操作简便，收率高所得杂质产物的纯度较高，可应用于博舒替尼杂质对照品研究和质量控制。

Description

一种博舒替尼异构体杂质的制备方法
技术领域：
本发明是药物化学领域，具体涉及一种博舒替尼异构体杂质的制备方法。
背景技术：
博舒替尼化学名为：4-[(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪)丙氧基]-3-喹啉甲腈，CasNO:380843-75-4,具有下式所示的化学结构。
博舒替尼(Bosutinib，SKI606)由美国惠氏制药公司(WyethPharmaceuticals)研制，是一种强效的蛋白激酶Src/Ab1双重抑制剂。博舒替尼(Bosutinib)于2012年9月4日FDA批准用于慢性、加速或急变期Ph+CML成年患者。商品名：bosulif。大部分CML患者患有被称为费城染色体的基因突变，这导致骨髓产生酪氨酸激酶。这种酶触发骨髓产生过多的畸形不健康的白细胞即粒细胞。粒细胞可以对抗感染。博舒替尼(Bosulif)通过阻断酪氨酸激酶刺激骨髓加速产生畸形不健康的粒细胞的信号而发挥作用。
博舒替尼是一种每天只需给药一次的口服激酶抑制剂类药物，博舒替尼(bosutinib)是SRC和BCRABL双重抑制剂，该药通过抑制Abl与Src信号传导通路而遏制肿瘤细胞的生长。在Ⅰ-Ⅱ期临床研究中，69位伊马替尼耐药的慢性髓细胞白血病(chronicmyelogenousleukemia,CML)或ph+ALL病人用博舒替尼治疗后症状都得到了好转。
发明内容：
为了提高博舒替尼的质量，降低临床用药的风险，本发明提供了一种博舒替尼异构体杂质的制备方法，快速，简便，高效的得到杂质对照品，对采用外标法(即杂质对照品法)来严格控制博舒替尼的质量做出贡献。
本发明提供一种博舒替尼异构体杂质(式Ⅰ化合物)的制备方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
a.4-硝基-2-甲氧基苯酚钠为原料与1,3-氯溴丙烷溶于有机溶剂于60-80℃进行反应得到Ⅲ化合物；其中4-硝基-2-甲氧基苯酚钠与1,3-溴氯丙烷的摩尔为1:1.3-1:1.5；溶剂选自：含有5-10％(体积比)水的丁酮或异丙醇混合溶剂，优选含有5％水的异丙醇溶液。
一种更优选的反应过程为：将4-硝基-2-甲氧基苯酚钠(物质的量为单位)以及1:1.3-1:1.5倍量的1,3-溴氯丙烷(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在70-90℃搅拌反应6-10个小时，最后经分离提纯得到式Ⅲ化合物。反应选用的有机溶剂选自：含有5-10％(体积比)水的丁酮或异丙醇混合溶剂，优选含有5％水的异丙醇溶液。
b.式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪溶于有机溶剂于60-80℃进行反应得到式Ⅳ化合物；其中式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔为1:2-1:5；溶剂选自：DMF、异丙醇；优选异丙醇。
一种更优选的反应过程为：将式Ⅲ化合物(物质的量为单位)以及1:2-1:5倍量的N-甲基哌嗪(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在60-80℃搅拌反应5-8个小时，最后经分离提纯得到式Ⅳ化合物。反应选用的有机溶剂选自：DMF、异丙醇；优选异丙醇。
c.式Ⅳ化合物溶于有机溶剂与钯碳放入高压反应釜室温加氢反应得到式Ⅵ化合物；其中式Ⅳ化合物和钯碳的质量比例1:0.05-1:0.25；溶剂选自：乙醇、异丙醇；优选异丙醇。
一种更优选的反应过程为：将式Ⅳ化合物(物质的量为单位)以及1:0.05-1:0.25倍量的钯碳(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在高压反应釜室温加氢反应5-8个小时，最后经分离提纯得到式Ⅴ化合物。反应选用的有机溶剂选自：乙醇、异丙醇；优选异丙醇。
d.式Ⅴ化合物与2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺及原甲酸三乙酯溶于有机溶剂于60-80℃反应得到式Ⅵ化合物；式Ⅴ化合物与化合物2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺摩尔比为1:1-1:2，式Ⅴ化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1-1:3；溶剂选自：丙醇、异丙醇；优选异丙醇。
一种更优选的反应过程为：将式Ⅴ化合物(物质的量为单位)以及1:1-1:2倍量的化合物2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺(物质的量为单位)，1:1-1:3倍量的原甲酸三乙酯(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在70-90℃搅拌反应24个小时，最后经分离提纯得到式Ⅵ化合物。反应选用的有机溶剂选自：丙醇、异丙醇；优选异丙醇。
e.式Ⅵ化合物与三氯氧磷溶于有机溶剂在回流反应得到博舒替尼异构体杂质；式Ⅵ化合物与三氯氧磷的摩尔比例是1:5-1:10；溶剂选自：乙腈、甲苯；优选乙腈。
一种更优选的反应过程为：将式Ⅵ化合物(物质的量为单位)以及1:5-1:10倍量的三氯氧磷(物质的量为单位)溶于有机溶剂，在回流搅拌反应36-48个小时，最后经分离提纯得到式Ⅰ化合物。反应选用的有机溶剂选自：乙腈、甲苯；优选乙腈。
具体实施方法：
实施例1：
化合物Ⅲ的合成
反应瓶中加入18g(0.094mol)的化合物Ⅱ，加入100mL异丙醇/水(95:5)，加入18g(0.12mol)的1,3-溴氯丙烷和26g(1.88mol)的碳酸钾加热回流6个小时。趁热过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸出异丙醇，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干的得到淡黄色粗品。粗品加乙酸乙酯加热回流，完全溶解，缓慢回到室温，有大量晶体析出，过滤得到淡黄色固体，烘箱干燥的得到20g淡黄色固体Ⅲ，收率87％。
化合物Ⅳ的合成
反应瓶中加入15g(0.06mol)化合物Ⅲ，150mL的异丙醇，15g(0.15mol)的N-甲基哌嗪。加热搅拌回流5个小时。反应结束，减压蒸出异丙醇，温度控制在50℃以下，加入200mL乙酸乙酯，100mL水，用2mol/L盐酸调pH至弱酸性。分取下层水层，加入100mL乙酸乙酯，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至弱碱性。上层有机层用无水硫酸钠干燥。有机层减压蒸干，得到褐黄色油状物中间体化合物Ⅳ粗品16g，收率87％。
化合物Ⅴ的合成
加氢釜中加入15g(48mmol)的化合物Ⅳ和1.5g的钯碳和150mL的异丙醇，氮气、氢气各吹洗三次后，室温加氢至内压0.5MPa,适时补加氢气，反应3个小时。排空氢气，反应液过滤，少许异丙醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，得红色油状物化合物Ⅴ的粗品12g，收率88％。
化合物Ⅵ的合成
反应瓶中加入9.3g(36mmol)的2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺和8g(54mmol)的原甲酸三乙酯，120mL的异丙醇加热至回流，保温0.5小时，缓慢滴加12g(43mmol)的化合物Ⅴ粗品的异丙醇溶液(100mL),滴加完毕，回流24小时。冷却到室温，过滤，滤饼用20mL异丙醇洗涤。滤饼用60℃烘箱干燥，得到黄绿色固体化合物Ⅵ19g，收率90％。
化合物Ⅰ的合成
反应瓶中加入15g(27mmol)化合物Ⅵ和150mL的乙腈加热回流搅拌均匀，缓慢加入27g(178mmol)的三氯氧磷，回流48个小时。稍冷却，减压浓缩蒸出溶剂，冷却，冰浴下加入水，保持温度30℃以下，滴加饱和氢氧化钠溶液调pH值约3，加入二氯甲烷萃取两次，分取水相，保持温度30℃以下用饱和氢氧化钠溶液调pH值约9，加200mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，水洗，分取有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。加入30mL乙醇加热溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，滤液冷却至0℃析晶，甩滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼50±5℃鼓风烘干得博舒替尼异构体杂质10g,收率70％，其结构式经核磁共振氢谱确定。
实施例2：
化合物Ⅲ的合成
反应瓶中加入18g(0.094mol)的化合物Ⅱ，加入100mL异丙醇/水(95:5)，加入16g(0.103mol)的1,3-溴氯丙烷和26g(1.88mol)的碳酸钾加热回流6个小时。趁热过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸出异丙醇，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干的得到淡黄色粗品。粗品加乙酸乙酯加热回流，完全溶解，缓慢回到室温，有大量晶体析出，过滤得到淡黄色固体，烘箱干燥的得到18g淡黄色固体Ⅲ，收率78％。
化合物Ⅳ的合成
反应瓶中加入15g(0.06mol)化合物Ⅲ，150mL的N,N-二甲基甲酰胺，15g(0.15mol)的N-甲基哌嗪。加热搅拌回流5个小时。反应结束，减压蒸出异丙醇，温度控制在50℃以下，加入200mL乙酸乙酯，100mL水，用2mol/L盐酸调pH至弱酸性。分取下层水层，加入100mL乙酸乙酯，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至弱碱性。上层有机层用无水硫酸钠干燥。有机层减压蒸干，得到褐黄色油状物中间体化合物Ⅳ粗品13g，收率76％。
化合物Ⅴ的合成
加氢釜中加入13g(42mmol)的化合物Ⅳ和3.25g的钯碳和150mL的异丙醇，氮气、氢气各吹洗三次后，室温加氢至内压0.5MPa,适时补加氢气，反应3个小时。排空氢气，反应液过滤，少许异丙醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，得红色油状物化合物Ⅴ的粗品10g，收率84％。
化合物Ⅵ的合成
反应瓶中加入9.3g(36mmol)的2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺和8g(54mmol)的原甲酸三乙酯，120mL的异丙醇加热至回流，保温0.5小时，缓慢滴加10g(36mmol)的化合物Ⅴ粗品的异丙醇溶液(100mL),滴加完毕，回流24小时。冷却到室温，过滤，滤饼用20mL异丙醇洗涤。滤饼用60℃烘箱干燥，得到黄绿色固体化合物Ⅵ16g，收率76％。
化合物Ⅰ的合成
反应瓶中加入15g(27mmol)化合物Ⅵ和150mL的乙腈加热回流搅拌均匀，缓慢加入16.6g(108mmol)的三氯氧磷，回流48个小时。稍冷却，减压浓缩蒸出溶剂，冷却，冰浴下加入水，保持温度30℃以下，滴加饱和氢氧化钠溶液调pH值约3，加入二氯甲烷萃取两次，分取水相，保持温度30℃以下用饱和氢氧化钠溶液调pH值约9，加200mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，水洗，分取有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。加入30mL乙醇加热溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，滤液冷却至0℃析晶，甩滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼50±5℃鼓风烘干得博舒替尼异构体杂质8g,收率56％，其结构式经核磁共振氢谱确定。
实施例3：
化合物Ⅲ的合成
反应瓶中加入18g(0.094mol)的化合物Ⅱ，加入100mL异丙醇/水(90:10)，加入18g(0.12mol)的1,3-溴氯丙烷和26g(1.88mol)的碳酸钾加热回流6个小时。趁热过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸出异丙醇，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干的得到淡黄色粗品。粗品加乙酸乙酯加热回流，完全溶解，缓慢回到室温，有大量晶体析出，过滤得到淡黄色固体，烘箱干燥的得到18.5g淡黄色固体Ⅲ，收率80％。
化合物Ⅳ的合成
反应瓶中加入15g(0.06mol)化合物Ⅲ，150mL的异丙醇，30g(0.3mol)的N-甲基哌嗪。加热搅拌回流5个小时。反应结束，减压蒸出异丙醇，温度控制在50℃以下，加入200mL乙酸乙酯，100mL水，用2mol/L盐酸调pH至弱酸性。分取下层水层，加入100mL乙酸乙酯，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至弱碱性。上层有机层用无水硫酸钠干燥。有机层减压蒸干，得到褐黄色油状物中间体化合物Ⅳ粗品15.5g，收率84％。
化合物Ⅴ的合成
加氢釜中加入15g(48mmol)的化合物Ⅳ和1.5g的钯碳和150mL的乙醇，氮气、氢气各吹洗三次后，室温加氢至内压0.5MPa,适时补加氢气，反应3个小时。排空氢气，反应液过滤，少许异丙醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，得红色油状物化合物Ⅴ的粗品10.5g，收率77％。
化合物Ⅵ的合成
反应瓶中加入7.8g(30mmol)的2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺和5.8g(39mmol)的原甲酸三乙酯，120mL的丙醇加热至回流，保温0.5小时，缓慢滴加10g(36mmol)的化合物Ⅴ粗品的异丙醇溶液(100mL),滴加完毕，回流24小时。冷却到室温，过滤，滤饼用20mL异丙醇洗涤。滤饼用60℃烘箱干燥，得到黄绿色固体化合物Ⅵ10g，收率61％。
化合物Ⅰ的合成
反应瓶中加入10g(18mmol)化合物Ⅵ和100mL的甲苯加热回流搅拌均匀，缓慢加入16.6g(108mmol)的三氯氧磷，回流48个小时。稍冷却，减压浓缩蒸出溶剂，冷却，冰浴下加入水，保持温度30℃以下，滴加饱和氢氧化钠溶液调pH值约3，加入二氯甲烷萃取两次，分取水相，保持温度30℃以下用饱和氢氧化钠溶液调pH值约9，加200mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，水洗，分取有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。加入30mL乙醇加热溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，滤液冷却至0℃析晶，甩滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼50±5℃鼓风烘干得博舒替尼异构体杂质6.3g,收率66％，其结构式经核磁共振氢谱确定。
实施例4：
化合物Ⅲ的合成
反应瓶中加入18g(0.094mol)的化合物Ⅱ，加入100mL丁酮/水(95:5)，加入18g(0.12mol)的1,3-溴氯丙烷和26g(1.88mol)的碳酸钾加热回流6个小时。趁热过滤，少量异丙醇洗涤滤饼，滤液减压蒸出异丙醇，加入乙酸乙酯和水，萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，旋干的得到淡黄色粗品。粗品加乙酸乙酯加热回流，完全溶解，缓慢回到室温，有大量晶体析出，过滤得到淡黄色固体，烘箱干燥的得到17g淡黄色固体Ⅲ，收率74％。
化合物Ⅳ的合成
反应瓶中加入15g(0.06mol)化合物Ⅲ，150mL的异丙醇，9g(0.09mol)的N-甲基哌嗪。加热搅拌回流5个小时。反应结束，减压蒸出异丙醇，温度控制在50℃以下，加入200mL乙酸乙酯，100mL水，用2mol/L盐酸调pH至弱酸性。分取下层水层，加入100mL乙酸乙酯，用饱和氢氧化钠溶液调节pH至弱碱性。上层有机层用无水硫酸钠干燥。有机层减压蒸干，得到褐黄色油状物中间体化合物Ⅳ粗品14.5g，收率78％。
化合物Ⅴ的合成
加氢釜中加入14.5g(47mmol)的化合物Ⅳ和0.7g的钯碳和150mL的异丙醇，氮气、氢气各吹洗三次后，室温加氢至内压0.5MPa,适时补加氢气，反应3个小时。排空氢气，反应液过滤，少许异丙醇洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，得红色油状物化合物Ⅴ的粗品11g，收率85％。
化合物Ⅵ的合成
反应瓶中加入8.5g(33mmol)的2-氰基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺和6.4g(43mmol)的原甲酸三乙酯，120mL的异丙醇加热至回流，保温0.5小时，缓慢滴加11g(39mmol)的化合物Ⅴ粗品的异丙醇溶液(100mL),滴加完毕，回流24小时。冷却到室温，过滤，滤饼用20mL异丙醇洗涤。滤饼用60℃烘箱干燥，得到黄绿色固体化合物Ⅵ16.5g，收率91％。
化合物Ⅰ的合成
反应瓶中加入15g(27mmol)化合物Ⅵ和150mL的乙腈加热回流搅拌均匀，缓慢加入27g(178mmol)的三氯氧磷，回流48个小时。稍冷却，减压浓缩蒸出溶剂，冷却，冰浴下加入水，保持温度30℃以下，滴加饱和氢氧化钠溶液调pH值约3，加入二氯甲烷萃取两次，分取水相，保持温度30℃以下用饱和氢氧化钠溶液调pH值约9，加200mL二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷相，水洗，分取有机相，有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。加入30mL乙醇加热溶解，加入活性炭搅拌脱色，过滤，滤液冷却至0℃析晶，甩滤，滤饼用乙醇洗涤，滤饼50±5℃鼓风烘干得博舒替尼异构体杂质10.5g,收率73％，其结构式经核磁共振氢谱确定。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.679(s,1H),7.4929(s,1H),7.404(s,1H),7.039(s,2H),6.545(s,1H),4.033(s,2H),3.966-4.010(t,J＝8.8Hz,3H),3.700(s,3H),2.413-2.525(m,10H),2.287(s,3H),1.985-2.030(m,2H)。13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ154.76,154.37,149.92,149.53,147.81,147.52,136.97,130.61,118.76,116.49,114.82,109.19,106.18,102.12,77.51,77.10,76.67,67.58,56.57,56.31,55.08,54.77,53.16,46.02,26.1。

Claims (6)

1.一种博舒替尼异构体杂质(式Ⅰ化合物)的合成方法，其特征在于，4-硝基-2-甲氧基苯酚钠为原料，经烷基化反应、缩合反应、还原反应、缩合反应、关环反应得到博舒替尼杂质，其合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述方法，其特征在于以4-硝基-2-甲氧基苯酚钠为原料与1,3-氯溴丙烷溶于溶剂中，60-80℃进行反应得到Ⅲ化合物；其中4-硝基-2-甲氧基苯酚钠与1,3-溴氯丙烷的摩尔为1:1.3-1:1.5；溶剂选自：含有5-10％(体积比)水的丁酮或异丙醇混合溶剂，优选含有5％水的异丙醇。
3.根据权利要求1所述方法，其特征在于式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪溶于溶剂，60-80℃进行反应得到式Ⅳ化合物；其中式Ⅲ化合物与N-甲基哌嗪的摩尔为1:2-1:5；溶剂选自：DMF、异丙醇；优选异丙醇。
4.根据权利要求1所述方法，其特征在于式Ⅳ化合物溶于有机溶剂与钯碳放入高压反应釜室温加氢反应得到式Ⅵ化合物；其中式Ⅳ化合物和钯碳的质量比例1:0.05-1:0.25；溶剂选自：乙醇、异丙醇；优选异丙醇。
5.根据权利要求1所述方法，其特征在于式Ⅴ化合物与2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺及原甲酸三乙酯溶于有机溶剂于回流反应得到式Ⅵ化合物；式Ⅴ化合物与化合物2-腈基-N-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)乙酰胺摩尔比为1:1-1:2，式Ⅴ化合物与原甲酸三乙酯的摩尔比为1:1-1:3；溶剂选自：丙醇、异丙醇；优选异丙醇。
6.根据权利要求1所述方法，式Ⅵ化合物与三氯氧磷溶于有机溶剂在回流反应得到博舒替尼异构体杂质；式Ⅵ化合物与三氯氧磷的摩尔比例是1:5-1:10；溶剂选自：乙腈、甲苯；优选乙腈。
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