CN101362738B - 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 - Google Patents

一种马来酸桂哌齐特的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种马来酸桂哌齐特的制备方法，制备过程包括：由3，4，5-三甲氧基肉桂酸与氯化剂反应制备相应的酰氯化物，与哌嗪单无机酸酸盐反应制备1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；氯乙酰氯和四氢吡咯反应制备氯乙酰吡咯啶；1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪和氯乙酰吡咯啶反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪，可以直接在乙醇或丙酮溶液中，与马来酸成盐，经结晶后，可制备熔点高、晶型稳定的马来酸桂哌齐特。

Description

一种马来酸桂哌齐特的制备方法
技术领域
本发明涉及1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐(马来酸桂哌齐特)的分子式为C26H35N3O2，结构式(I)，通用名为马来酸桂哌齐特，英文名为Cinepazide Maleate。
Figure G200810161810XD00011
马来酸桂哌齐特具有使腺苷、cAMP增效和阻滞钙离子通道的双重作用，临床上主要用于治疗下列疾病：1、脑血管疾病，如脑动脉硬化、一过性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞、脑出血后遗症和脑外伤后遗症；2、心血管疾病，如冠心病、心绞痛、可与其他药物合用治疗心肌梗塞；3、外周血管疾病，如下肢动脉粥样硬化病、血栓闭塞性脉管炎、动脉炎、雷诺氏病等。
在US：3634411、中国新药杂志(2003，12(8)：625-626)、CN：1246310C、CN：1631877A、CN：1876646A公开的马来酸桂哌齐特制备方法，均采路线2所示的合成路线。
首先氯乙酰吡咯啶与无水哌嗪反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)；其次，再与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)反应制备桂哌齐特(IV)，结晶后，与马来酸成盐，制备马来酸桂哌齐特(I)。路线2如下：
Figure G200810161810XD00021
在氯乙酰吡咯啶与哌嗪反应制备1-[(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(III)的过程中，需要过量无水哌嗪与氯乙酰吡咯啶反应，过量的哌嗪需要回收处理。在制备桂哌齐特(IV)过程中，需要在无水条件下进行反应。
为了克服现有生产方法的不足，寻找易于操作、适合工业化生产的制备马来酸桂哌齐特的路线，我们对马来酸桂哌齐特的合成过程进行研究，建立了一种新的制备方法。
本发明涉及马来酸桂哌齐特的新的合成方法，与所公开的制备路线不同；制备路线见路线3。新的合成方法与已知的合成方法区别在于：由3，4，5-三甲氧基肉桂酸制备3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯(II)，可以和哌嗪单无机酸盐(V)反应，制备1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(VI)；哌嗪的单无机酸盐可以由哌嗪或六水哌嗪在含有醇类的有机溶剂中和等当量的无机酸反应方便地制得。1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪(VI)与氯乙酰基吡咯啶反应制备桂哌齐特(IV)，不需无水溶剂，不需要精制得到固体，可以直接溶于适当溶剂中，与马来酸成盐，制备马来酸桂哌齐特。路线3如下；
Figure G200810161810XD00031
与所公开的制备的制备方法相比，新的制备方法使用的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯不用加入石油醚等溶剂析出固体，减少操作步骤。在制备1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪过程中，可以使用六水哌嗪，原料成本低。在制备马莱酸桂哌齐特晶体过程中，不需要分离提纯出桂哌齐特，反应产物直接与马来酸成盐，结晶后，制备稳定的马来酸桂哌齐特晶体，减少了操作步骤。本发明的制备方法操作过程简单，原料易得，生产成本低，产品纯度高，晶型好，适合规模化生产。
发明内容
本发明提供一种马来酸桂哌齐特新的制备方法。该方法包括如下过程：a.3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯和哌嗪反应制备3，4，5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪；b.3，4，5-三甲氧基肉桂酰基哌嗪和氯乙酰吡咯啶反应制备桂哌齐特，反应产物无需提纯或精制，c.反应产物直接在有机溶剂中与马来酸成盐，d.结晶后，得到晶型稳定的马来酸桂哌齐特。
本发明提供的马来酸桂哌齐特新的制备方法特征为：
1、在3，4，5-三甲氧基肉桂酸与氯化剂反应制备相应的酰氯化物过程中，不须分离，反应液经浓缩除去过量的氯化亚砜和溶剂，用卤代烃溶解，可直接与2～5倍摩尔数的哌嗪单无机酸盐的醇或醇～水溶液反应，优选2倍摩尔数的哌嗪单无机酸盐，制备1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰)哌嗪。反应温度为-10℃至回流温度。
2、所需的哌嗪单无机酸盐可以由哌嗪或六水哌嗪和等当量的无机酸在醇或醇和其他有机溶剂的混合物中反应，方便地制得。所使用的无机酸可以是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。哌嗪的单无机酸盐可以经过滤、干燥后，与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯卤代烃醇溶液反应；也可以不须分离，直接与3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯卤代烃醇溶液反应。
3、在束酸剂存在下，等摩尔的四氢吡咯和氯乙酰氯在惰性溶剂卤代烃或酯类溶剂中反应，加料顺序对反应没有影响。束酸剂为有机碱，如三乙胺、吡啶等，或无机碱，如碳酸钠、碳酸钾等。反应温度为0℃至回流温度，优选室温反应。反应液经水洗，干燥，浓缩回收溶剂，室温放置固化，制备氯乙酰吡咯啶，无需精制。
4、在束酸剂存在下，1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪与1～5倍摩尔数的氯乙酰吡咯啶反应制备桂哌齐特，优选1～1.2倍。反应可以在醇类、酯类、卤代烃或混合溶剂中，于回流温度下进行；或在极性非质子溶剂如DMF、DMSO等中，在室温下进行。如在醇类、酯类、卤代烃或混合溶剂反应，反应结束后，经水洗、浓缩，得到桂哌齐特粗品；如在极性非质子溶剂如DMF、DMSO中反应，反应结束后，加入适量水，用卤代烃或乙酸乙酯萃取后，经水洗、浓缩，得到桂哌齐特粗品。
5、将桂哌齐特粗品溶于适量的乙醇、醇水溶液或丙酮中，加入等摩尔的马来酸，结晶，制备熔点高(173～175℃)、晶型稳定的马来酸桂哌齐特。
本发明的制备方法具有以下优点：
简易，方便，成本低，收率高，产品纯度高，晶型好，质量稳定，适合大规模生产。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述，并不意味着对本发明的任何限制。
实施例1：
(一)、1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
1.3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将9.52g(0.04mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于25mL二氯甲烷中，加入0.02mL DMF，加入7.8g(0.066mol)氯化亚砜，加热回流反应，用TLC监测反应过程，反应结束后，浓缩至近干。剩余物加入20mL二氯甲烷溶解，备用。
2.1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将15.52g(0.08mol)六水哌嗪、16.2g40％的氢溴酸溶液(0.08mol)依次加入到60mL乙醇中，搅拌0.5h；降温至0℃以下，在2h内滴加上述酰氯溶液，室温继续搅拌反应2h；加热回流反应2h。趁热过滤；滤液减压浓缩近干。降至室温，加入90mL10％盐酸，搅拌0.5h，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次；水相用20％的氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色晶体7.19g，熔点：127-130℃，收率58.69％。
(二)、氯乙酰吡咯啶的制备
22.6g(0.2moL)氯乙酰氯加入到70mL二氯甲烷中，降温至-10℃；搅拌下，滴加14.21g(0.2moL)四氢吡咯、22.22g(0.22moL)三乙胺的20mL二氯甲烷溶液，控温-5℃以下，加毕后室温继续搅拌反应1h。分别用30mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品25.51g，收率86.45％。
(三)桂哌齐特马来酸盐的制备：
1、桂哌齐特的制备
将3.06g(0.01mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪、1.47g(0.01mol)氯乙酰吡咯啶和2.2g(0.02mol)碳酸钠依次加入到20mL乙酸乙酯中，加热回流反应3h，浓缩近干。加入40mL二氯甲烷溶解，分别用30mL水洗涤三次，干燥；浓缩，剩余物用45mL乙醇溶解。
2、桂哌齐特马来酸盐的制备
向上述的桂派齐特乙醇溶液中，慢慢加入1.10g(0.01mol)马来酸的5mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1h后，静止放置6h；过滤，50℃真空干燥，得到4.71g白色固体。收率为88.3％。取4g产品，用乙醇重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品3.68g。熔点为172～175℃，回收率为92％。
实施例2：
(一)、1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
1.3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将9.52g(0.04mol)3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于20mL1，2-二氯乙烷中，加入0.01mL DMF，加入7.8g(0.066mol)氯化亚砜，加热回流反应，用TLC监测反应过程，反应结束后，浓缩至近干。剩余物加入20mL二氯甲烷溶解，备用。
2.硫酸哌嗪盐的制备
将19.4g(0.01mol)六水哌嗪加入到40mL乙醇中，搅拌下滴加5g98％的硫酸，室温继续搅拌2h，降温至0℃以下，加入20mL乙醚，充分搅拌后，放置4h，过滤，减压干燥，得到硫酸哌嗪盐11.24g，收率82.3％
3.1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将10.8g(0.08mol)硫酸哌嗪加入到50mL乙醇中，搅拌0.5h；降温至0℃以下，在2h内滴加上述酰氯溶液，室温继续搅拌反应2h；加热回流反应2h。趁热过滤；滤液减压浓缩近干。降至室温，加入100mL10％盐酸，搅拌0.5h，分别用70mL乙酸乙酯萃取两次；水相用20％氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色晶体8.3g，熔点：125-130℃，收率67.9％。
(二)、氯乙酰吡咯啶的制备
将14.21g四氢吡咯(0.2moL)、19.75g(0.25moL)吡啶加入到50mL二氯甲烷中，在0℃-5℃范围内，滴加22.6g(0.2moL)氯乙酰氯的30mL二氯甲烷溶液，室温搅拌反应2h，加热回流反应1h；分别用30mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品26.34g，收率89.25％。
(三)桂哌齐特马来酸盐的制备：
1、桂哌齐特的制备
将6.1g(0.02mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪、3.0g(0.02mol)氯乙酰吡咯啶和3.2g(0.03mol)碳酸钠依次加入到25mLDMF中，室温搅拌反应3h，在20℃下，加入60mL去离子水，用60mL、40mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，浓缩近干。剩余物用80mL乙醇溶解。
2、桂哌齐特马来酸盐的制备
向上述的桂派齐特乙醇溶液中，慢慢加入2.20g(0.02mol)马来酸的10mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1h后，静止放置6h；过滤，50℃真空干燥，得到8.0g白色固体。收率为75％。取6g产品，用丙酮重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品5.48g。回收率为91.3％。熔点为172～175℃。
实施例3：
(一)、1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
1.3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶液按实施例1中的方法制备。
2.1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将8.6g(0.1mol)无水哌嗪、12g30％的盐酸溶液(0.1mol)依次加入到50mL乙醇中，搅拌0.5h；降温至0℃以下，在2h内滴加上述酰氯溶液，室温继续搅拌反应2h；加热回流反应3h。趁热过滤；滤液减压浓缩近干。降至室温，加入100mL10％盐酸，搅拌0.5h，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次；水相用20％的氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色晶体7.8g，熔点：126-130℃，收率63.7％。
(二)、氯乙酰吡咯啶的制备
在-10℃-0℃范围内，将22.6g(0.2moL)氯乙酰氯40mL二氯甲烷溶液滴加于14.21g(0.2moL)四氢吡咯、21.2g(0.2moL)碳酸钠的40mL二氯甲烷混合溶液中，加毕后室温继续搅拌反应2h。分别用35mL去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品24.7g，收率83.69％。
(三)桂哌齐特马来酸盐的制备：
1、桂哌齐特的制备
将3.06g(0.01mol)1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪、1.47g(0.01mol)氯乙酰吡咯啶和2.2g(0.02mol)碳酸钠依次加入到30mL二氯甲烷中，加热回流反应6h。分别用40mL水洗涤三次，干燥；浓缩，剩余物用45mL乙醇溶解。
2、桂哌齐特马来酸盐的制备
向上述的桂派齐特乙醇溶液中，慢慢加入1.10g(0.01mol)马来酸的5mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1h后，静止放置6h；过滤，50℃真空干燥，得到4.32g白色固体。收率为81.0％。取4g产品，用95％乙醇重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品3.76g。熔点均为172～175℃，回收率为94％。

Claims (4)

1.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于：步骤如下：
步骤a为：
(1)将3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于卤代烃中，加入等摩尔或过量的氯化亚砜，加热回流反应，反应结束后，浓缩回收溶剂和过量的氯化亚砜，剩余物用适量的卤代烃溶解，备用；
(2)将哌嗪或六水哌嗪加入到碳原子数为1～4的低级醇中，加入等当量的如下的无机酸：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸，充分搅拌后，在0℃以下，加入步骤(1)所制的3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯溶液，室温下反应，继而在回流温度下反应；趁热过滤，回收哌嗪盐，滤液浓缩，剩余物用适量的盐酸溶解，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取；水相用氢氧化钠、碳酸钠溶液调pH＝10以上，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取；有机相经干燥后，浓缩，用乙酸乙酯或其他溶剂结晶，制得1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪；
步骤b为：
在-10℃～0℃的范围内，将氯乙酰氯的卤代烃或酯类溶剂，滴加于含有束酸剂的等摩尔四氢吡咯的卤代烃或酯类的混合物中，室温搅拌反应；束酸剂选自三乙胺、吡啶，碳酸钠或碳酸钾；反应结束后，用水洗涤至中性，干燥有机相，过滤浓缩，室温放置，得到固体氯乙酰吡咯啶；
步骤c为：
将1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪加入到卤代烃、酯类或极性非质子溶剂中，加入束酸剂碳酸钠或碳酸钾；搅拌下，加入等摩尔或稍过量的氯乙酰吡咯啶，在室温或回流温度下反应至反应结束；加入适量水；如果使用卤代烃或酯类溶剂，可直接分层，干燥；如果使用极性非质子溶剂，用卤代烃或酯类溶剂萃取水相，分层，干燥；将有机相浓缩，剩余物加入乙醇、乙醇水溶液或丙酮，加热溶解；
步骤d为：
向上述溶液中加入等摩尔的马来酸，搅拌，室温下析出固体，过滤，用相应的反应溶剂洗涤，用乙醇、乙醇水溶液或丙酮结晶，制备稳定的马来酸桂哌齐特晶体。
2.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，步骤如下： 
步骤a，1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
(1).3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将9.52g3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于25mL二氯甲烷中，加入0.02mL DMF，加入7.8g氯化亚砜，加热回流反应，用TLC监测反应过程，反应结束后，浓缩至近干；剩余物加入20mL二氯甲烷溶解，备用；
(2).1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将15.52g六水哌嗪、16.2g 40％的氢溴酸溶液依次加入到60mL乙醇中，搅拌0.5h；降温至0℃以下，在2小时内滴加上述酰氯溶液，室温继续搅拌反应2小时；加热回流反应2小时；趁热过滤；滤液减压浓缩至近干；降至室温，加入90mL10％盐酸，搅拌0.5小时，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次；水相用20％的氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色晶体7.19g，熔点：127-130℃，收率58.69％；
步骤b，氯乙酰吡咯啶的制备
22.6g氯乙酰氯加入到70mL二氯甲烷中，降温至-10℃；搅拌下，滴加14.21g四氢吡咯、22.22g三乙胺的20mL二氯甲烷溶液，控温-5℃以下，加毕后室温继续搅拌反应1h；分别用30mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品25.51g，收率86.45％；
步骤c，桂哌齐特的制备
将3.06g1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪、1.47g氯乙酰吡咯啶和2.2g碳酸钠依次加入到20mL乙酸乙酯中，加热回流反应3小时，浓缩近干；加入40mL二氯甲烷溶解，分别用30mL水洗涤三次，干燥；浓缩，剩余物用45mL乙醇溶解；
步骤d，桂哌齐特马来酸盐的制备
向上述的桂派齐特乙醇溶液中，慢慢加入1.10g马来酸的5mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1小时后，静止放置6小时；过滤，50℃真空干燥，得到4.71g白色固体；收率为88.3％；取4g产品，用乙醇重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品3.68g；熔点为172～175℃，回收率为92％。
3.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤a，1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备 
(1).3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将9.52g3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于20mL 1，2-二氯乙烷中，加入0.01mLDMF，加入7.8g氯化亚砜，加热回流反应，用TLC监测反应过程，反应结束后，浓缩至近干；剩余物加入20mL二氯甲烷溶解，备用；
(2).硫酸哌嗪盐的制备
将19.4g六水哌嗪加入到40mL乙醇中，搅拌下滴加5g 98％的硫酸，室温继续搅拌2小时，降温至0℃以下，加入20mL乙醚，充分搅拌后，放置4小时，过滤，减压干燥，得到硫酸哌嗪盐11.24g，收率82.3％
(3).1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将10.8g硫酸哌嗪盐加入到50mL乙醇中，搅拌0.5h；降温至0℃以下，在2小时内滴加上述酰氯溶液，室温继续搅拌反应2小时；加热回流反应2小时；趁热过滤；滤液减压浓缩近干；降至室温，加入100mL 10％盐酸，搅拌0.5小时，分别用70mL乙酸乙酯萃取两次；水相用20％氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色晶体8.3g，熔点：125-130℃，收率67.9％；
步骤b，氯乙酰吡咯啶的制备
将14.21g四氢吡咯、19.75g吡啶加入到50mL二氯甲烷中，在0℃-5℃范围内，滴加22.6g氯乙酰氯的30mL二氯甲烷溶液，室温搅拌反应2小时，加热回流反应1h；分别用30mL水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品26.34g，收率89.25％；
步骤c，桂哌齐特的制备
将6.1g1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪、3.0g氯乙酰吡咯啶和3.2g碳酸钠依次加入到25mLDMF中，室温搅拌反应3小时，在20℃下，加入60mL去离子水，用60mL、40mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，浓缩近干；剩余物用80mL乙醇溶解；
步骤d，桂哌齐特马来酸盐的制备
向上述的桂派齐特乙醇溶液中，慢慢加入2.20g马来酸的10mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1小时后，静止放置6小时；过滤，50℃真空干燥，得到8.0g白色固体；收率为75％；取6g产品，用丙酮重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品5.48g；回收率为91.3％；熔点为172～175℃。 
4.一种马来酸桂哌齐特的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤a，1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
(1).3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将9.52g3，4，5-三甲氧基肉桂酸悬浮于25mL二氯甲烷中，加入0.02mL DMF，加入7.8g氯化亚砜，加热回流反应，用TLC监测反应过程，反应结束后，浓缩至近干；剩余物加入20mL二氯甲烷溶解，备用；
(2).1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的制备
将8.6g无水哌嗪、12g 30％的盐酸溶液依次加入到50mL乙醇中，搅拌0.5小时；降温至0℃以下，在2小时内滴加上述酰氯溶液，室温继续搅拌反应2小时；加热回流反应3小时；趁热过滤；滤液减压浓缩近干；降至室温，加入100mL10％盐酸，搅拌0.5小时，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次；水相用20％的氢氧化钠溶液调至pH＝10-11，分别用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并乙酸乙酯，用无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙酸乙酯结晶，得到白色晶体7.8g，熔点：126-130℃，收率63.7％；
步骤b，氯乙酰吡咯啶的制备
在-10℃-0℃范围内，将22.6g氯乙酰氯40mL二氯甲烷溶液滴加于14.21g四氢吡咯、21.2g碳酸钠的40mL二氯甲烷混合溶液中，加毕后室温继续搅拌反应2小时；分别用35mL去离子水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至近干，室温放置，得到产品24.7g，收率83.69％；
步骤c，桂哌齐特的制备
将3.06g1-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪、1.47g氯乙酰吡咯啶和2.2g碳酸钠依次加入到30mL二氯甲烷中，加热回流反应6小时；分别用40mL水洗涤三次，干燥；浓缩，剩余物用45mL乙醇溶解；
步骤d，桂哌齐特马来酸盐的制备
向上述的桂派齐特乙醇溶液中，慢慢加入1.10g马来酸的5mL无水乙醇溶液，搅拌，出现白色沉淀，继续搅拌1小时后，静止放置6小时；过滤，50℃真空干燥，得到4.32g白色固体；收率为81.0％；取4g产品，用95％乙醇重结晶，得到桂哌齐特马来酸盐精品3.76g；熔点均为172～175℃，回收率为94％。 
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