CN101531643B - 一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法 - Google Patents
一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101531643B CN101531643B CN2009100570663A CN200910057066A CN101531643B CN 101531643 B CN101531643 B CN 101531643B CN 2009100570663 A CN2009100570663 A CN 2009100570663A CN 200910057066 A CN200910057066 A CN 200910057066A CN 101531643 B CN101531643 B CN 101531643B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- piperazine
- preparation
- pyrrolidine
- pyrrolidine carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- RCUDFXMNPQNBDU-VOTSOKGWSA-N COc(cc(/C=C/C(N1CCN(CC(N2CCCC2)=O)CC1)=O)cc1OC)c1OC Chemical compound COc(cc(/C=C/C(N1CCN(CC(N2CCCC2)=O)CC1)=O)cc1OC)c1OC RCUDFXMNPQNBDU-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 2
Abstract
本发明为一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:合成方法步骤依次包括步骤1:氯乙酰基四氢吡咯的制备;步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备;步骤3:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备;步骤4:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备;步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备;步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备。本发明提供了一种经济实用,操作简单,节省能源,废弃物少的绿色的马来酸桂哌齐特合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法。
背景技术
马来酸桂哌齐特(Cinepazide,1)化学名为1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐,是一种钙通道阻滞剂,能够阻止Ca+跨膜进入血管平滑肌细胞而引起平滑肌松弛,使血管扩张,缓解血管痉挛,血管阻力下降,脑及心脏血流量增加;增强腺苷和环磷腺苷的作用;提高红细胞的柔韧性和变形通过毛细血管的能力,改善微循环;降低血液粘度,对缺血的器官有保护作用等。其化学式如(1)所示:
美国专利(US3634411,专利名:肉桂酰哌嗪;发明人:C.夫朗)以3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在苯中反应,碳酸氢钠作为缚酸剂,缩合得到桂哌齐特,产率65%。再与马来酸成盐得到马来酸桂哌齐特(I,Scheme 1)。苯做溶剂,对人体毒害较大,在制药业属于限用溶剂。
反应路线1
中国专利(CN1631877A,专利名:马来酸桂哌齐特的合成;发明人:高建华)以KOH为脱酸剂,二氯甲烷为溶剂进行该反应,得到78%的产率。
徐娟等的论文《血管扩张药桂哌齐特的合成研究》(中国新药杂志,2003,12(8),625-626.)不用脱酸剂,直接用3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯(II)和1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)在室温反应,制备得到产物桂哌齐特(IV),产率达69.4%,高于专利US3634411的65%。中国专利(CN1876646A,专利名:改进的马来酸桂哌齐特的合成方法;发明人:王雪松)也使用此方法,产率达76.5%。
Gandini(CA60:9313h)等和Goldberg等(CA 51:7436i)报道了上述路线所用原料1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)的合成(反应路线图2)。
反应路线2
Gandini等(CA 60:9313h)使用乙醚作为反应的溶剂,其沸点低,易挥发发生爆炸,操作较危险。Goldberg等(CA 51:7436i)需经过乙酸乙酯、石油醚处理,及碱化等,操作较繁琐。两者纯化产物(III)时,均经过减压蒸馏的方法,哌嗪常温为固体,减压蒸馏过程中易堵塞管路,发生危险;减压蒸馏对设备要求高,大大增加了生产的难度;并且两者使用过量的价格较高的吡咯烷参加反应,虽部分回收,但也造成成本增加。
专利文献CN1631877A中,虽然将第一步吡咯烷与氯乙酰氯的反应溶剂改为不易燃的二氯甲烷,但仍然使用了两倍以上的吡咯烷反应,虽可回收部分,但增加了反应处理的难度,且造成成本增加;在合成中间体1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)时,使用过量的哌嗪,虽使用水蒸气蒸馏,避免了直接减压蒸馏带来的管道堵塞等问题,但水蒸汽蒸馏效率低,装置复杂,处理繁琐。
专利文献CA1876646A中,制备中间体1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]哌嗪(III)时,为了避免生成一分子哌嗪与两分子(2-氯乙酰基)-吡咯烷缩合的产物,也使用了大过量的哌嗪(五倍摩尔量),后处理虽改为反复加水,减压蒸馏,以除去多余的哌嗪。但这种反复减压蒸馏的操作更繁琐,浪费时间和能源,且生产规模受到限制。最终产率超过理论产率,明显有残余哌嗪和无机盐无法去除干净,势必影响下一步的产率和产品纯度。
发明内容
本发明另辟蹊径,对原有马来酸桂哌齐特合成路线中不合理的步骤进行了改进,提供了一种经济实用,操作简单,节省能源,废弃物少的绿色的马来酸桂哌齐特合成路线。
本发明公开一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:合成方法步骤依次包括步骤1:氯乙酰基四氢吡咯的制备;步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备;步骤3:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备;步骤4:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备;步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备;步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备。
具体的讲,所述马来酸桂哌齐特的改进的制备方法如下:
步骤1:氯乙酰基吡咯烷的制备
将吡咯烷溶于二氯甲烷中,冷却下滴加溶有一倍摩尔量的氯乙酰氯和一倍摩尔量的三乙胺的二氯甲烷溶液,滴加完毕后室温搅拌2小时,过滤收集滤液,用水及稀盐酸洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到产物;
步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
将氯乙酰基四氢吡咯和单叔丁氧羰基保护的哌嗪溶于溶剂中,加入碳酸钾和四正丁基碘化铵,加热回流反应2小时。冷却直室温,过滤,浓缩滤液得白色粗产物。所述溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇、氯仿、乙腈、二氯甲烷中的任意一种,优选丙酮。
步骤3:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备
将步骤2的粗产物溶于甲醇中,通入氯化氢气体,反应结束后浓缩得白色固体粗产物。
步骤4:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
将3,4,5-三甲氧基肉桂酸溶于二氯甲烷中,室温搅拌下滴加氯化亚砜,室温搅拌过夜。减压蒸去溶剂和过量的二氯亚砜,所得固体用石油醚冲洗,得到黄绿色固体产物。
步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
将步骤3的1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐,加入碱,再溶于溶剂中,室温滴加溶有步骤4的3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的溶液,室温搅拌2小时,反应结束后过滤,合并有机相,滤液洗涤、干燥、浓缩得到固体粗产物,得到的固体用乙酸乙酯与少量甲醇重结晶。所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种,优选二氯甲烷;所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺中的任意一种,优选三乙胺。
步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
将步骤5的1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪溶于热的无水乙醇中,然后加入马来酸,搅拌析出固体,过滤,得固体用无水乙醇重结晶得产物。
本发明的有益效果是:避免了苯、乙醚等有毒有害溶剂的使用;避免使用过量的哌嗪和吡咯烷,可以减少废弃物的排放并提高产品纯度;避免使用水蒸气蒸馏和减压蒸馏,简化了工艺条件。
具体实施方式
马来酸桂哌齐特的合成,合成方法步骤依次包括步骤1:氯乙酰基四氢吡咯的制备;步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备;步骤3:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备;步骤4:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备;步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备;步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备。
实施例1:
步骤1:氯乙酰基吡咯烷的制备
在500ml三口瓶中加入吡咯烷40g,二氯甲烷200ml,降温至-5℃,开始滴加溶有63.5g氯乙酰氯和56.7g三乙胺的二氯甲烷溶液共250ml。温度保持0℃左右2~3h滴完。室温搅拌2h,TLC检测反应完全停止搅拌,过滤、洗涤滤饼收集滤液,滤液先用水洗涤2次,再用稀HCl洗涤2次,干燥、浓缩有机相得到氯乙酰基吡咯烷为黄色针状晶体59.5g,收率:71.7%。
步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
在2L三口瓶中加入氯乙酰基吡咯烷59.5g、丙酮820ml、单叔丁氧羰基哌嗪78.4g、碳酸钾66.85g、四正丁基碘化铵7g,加热至回流,反应2h,TLC监测反应完全。停止加热,过滤,浓缩滤液得产物为白色固体,98g,收率81.7%。
步骤3:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备
将98g 1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪溶于300ml甲醇中,通入氯化氢气体,直至反应完全。浓缩反应液得白色固体85g,收率>100%
步骤4:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
在1L三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基肉桂酸150g、二氯甲烷800ml室温搅拌滴加300g氯化亚砜,继续搅拌过夜。减压蒸去二氯甲烷和过量的SOCl2,残留固体用石油醚冲洗,最后得到黄绿色固体146g,收率90%。
步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
在3L三口瓶中加入C 82.3g、三乙胺212g、二氯甲烷1500ml室温滴加300ml含E 94.3g的二氯甲烷溶液,室温搅拌2h,TLC监测反应完全,过滤反应液,滤液用饱和碳酸钠洗涤三次,合并有机相干燥浓缩。得到的固体用乙酸乙酯与少量甲醇重结晶。得F 75g收率:51%。
步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
在1L单口瓶中加入1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪75g、乙醇750ml室温搅拌至全部溶解,然后加入马来酸23g,搅拌片刻澄清液又变浑浊。过滤,所得固体用无水乙醇重结晶得产物78g,收率81.4%。
实施例2:
合成方法步骤2中溶剂选为乙醇,步骤5中溶剂选为氯仿,碱选为氢氧化钠,其余同实施例1,收率与实施例1近似。
实施例3:
合成方法步骤2中溶剂选为氯仿,步骤5中溶剂选为N,N-二甲基甲酰胺,碱选为碳酸氢钠,其余同实施例1,收率与实施例1近似。
实施例4:
合成方法步骤2中溶剂选为二氧甲烷,步骤5中溶剂选为乙腈,碱选为氢氧化钾,其余同实施例1,收率与实施例1近似。
Claims (6)
1.一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:合成方法步骤依次包括步骤1:氯乙酰基吡咯烷的制备
在500ml三口瓶中加入吡咯烷40g,二氯甲烷200ml,降温至-5℃,开始滴加溶有63.5g氯乙酰氯和56.7g三乙胺的二氯甲烷溶液共250ml,温度保持0℃左右2~3h滴完,室温搅拌2h,TLC检测反应完全停止搅拌,过滤、洗涤滤饼收集滤液,滤液先用水洗涤2次,再用稀HCl洗涤2次,干燥、浓缩有机相得到氯乙酰基吡咯烷为黄色针状晶体59.5g,收率:71.7%;
步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备
在2L三口瓶中加入氯乙酰基吡咯烷59.5g、丙酮820ml、单叔丁氧羰基哌嗪78.4g、碳酸钾66.85g、四正丁基碘化铵7g,加热至回流,反应2h,TLC监测反应完全,停止加热,过滤,浓缩滤液得产物为白色固体,98g,收率81.7%;
步骤3:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐的制备
将98g 1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪溶于300ml甲醇中,通入氯化氢气体,直至反应完全,浓缩反应液得白色固体85g,收率>100%;
步骤4:3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的制备
在1L三口瓶中加入3,4,5-三甲氧基肉桂酸150g、二氯甲烷800ml室温搅拌滴加300g氯化亚砜,继续搅拌过夜,减压蒸去二氯甲烷和过量的SOCl2,残留固体用石油醚冲洗,最后得到黄绿色固体146g,收率90%;
步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备
在3L三口瓶中加入C 82.3g、三乙胺212g、二氯甲烷1500ml室温滴加300ml含E 94.3g的二氯甲烷溶液,室温搅拌2h,TLC监测反应完全,过滤反应液,滤液用饱和碳酸钠洗涤三次,合并有机相干燥浓缩,得到的固体用乙酸乙酯与少量甲醇重结晶,得F 75g,收率:51%;
步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备
在1L单口瓶中加入1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪75g、乙醇750ml室温搅拌至全部溶解,然后加入马来酸23g,搅拌片刻澄清液又变浑浊,过滤,所得固体用无水乙醇重结晶得产物78g,收率81.4%。
2.根据权利要求1所述的一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:所述的步骤1:氯乙酰基四氢吡咯的制备,其特征为:将吡咯烷溶于二氯甲烷中,冷却下滴加溶有一倍摩尔量的氯乙酰氯和一倍摩尔量的三乙胺的二氯甲烷溶液,滴加完毕后室温搅拌2小时,过滤收集滤液,用水及稀盐酸洗涤,无水硫酸钠干燥,浓缩得到产物。
3.根据权利要求1所述的一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:所述的步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备方法为:将氯乙酰基四氢吡咯和单叔丁氧羰基保护的哌嗪溶于溶剂中,加入碳酸钾和四正丁基碘化铵,加热回流反应2小时,冷却至室温,过滤,浓缩滤液得白色粗产物
4.根据权利要求1所述的一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:所述的步骤5:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪的制备方法为:将步骤3的1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-哌嗪盐酸盐,加入碱三乙胺,再溶于溶剂二氯甲烷中,室温滴加溶有步骤4的3,4,5-三甲氧基肉桂酰氯的溶液,室温搅拌2小时,反应结束后过滤,滤液洗涤、干燥、浓缩得到固体粗产物,少量乙酸乙酯与甲醇重结晶得产物。
5.根据权利要求1所述的一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:所述的步骤6:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪顺丁烯二酸盐的制备方法为:将1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-哌嗪溶于无水乙醇中,然后加入马 来酸,搅拌析出固体,过滤,得固体用无水乙醇重结晶得产物。
6.根据权利要求3所述的一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法,其特征在于:所述步骤2:1-[(1-四氢吡咯羰基)甲基]-4-叔丁氧羰基哌嗪的制备方法中所用溶剂为丙酮。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009100570663A CN101531643B (zh) | 2009-04-13 | 2009-04-13 | 一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2009100570663A CN101531643B (zh) | 2009-04-13 | 2009-04-13 | 一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101531643A CN101531643A (zh) | 2009-09-16 |
CN101531643B true CN101531643B (zh) | 2012-11-14 |
Family
ID=41102521
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2009100570663A Expired - Fee Related CN101531643B (zh) | 2009-04-13 | 2009-04-13 | 一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101531643B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101973965A (zh) * | 2010-09-20 | 2011-02-16 | 北京琥珀光华医药科技开发有限公司 | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 |
CN102887874B (zh) * | 2012-11-14 | 2015-06-03 | 成都天翼医药科技有限公司 | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 |
CN103351320A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-10-16 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种制备(s)-1-(2-氯乙酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺的方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3634411A (en) * | 1968-04-03 | 1972-01-11 | Delalande Sa | Derivatives of 1-(3 4 5-trimethoxy cinnamoyl)-piperazine and process for their preparation |
CN1631877A (zh) * | 2004-11-22 | 2005-06-29 | 北京四环制药有限公司 | 马来酸桂哌齐特合成方法 |
CN1876646A (zh) * | 2006-07-21 | 2006-12-13 | 王雪松 | 马来酸桂哌齐特改进的制备方法 |
CN101362738A (zh) * | 2008-09-22 | 2009-02-11 | 赵军旭 | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 |
-
2009
- 2009-04-13 CN CN2009100570663A patent/CN101531643B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3634411A (en) * | 1968-04-03 | 1972-01-11 | Delalande Sa | Derivatives of 1-(3 4 5-trimethoxy cinnamoyl)-piperazine and process for their preparation |
CN1631877A (zh) * | 2004-11-22 | 2005-06-29 | 北京四环制药有限公司 | 马来酸桂哌齐特合成方法 |
CN1876646A (zh) * | 2006-07-21 | 2006-12-13 | 王雪松 | 马来酸桂哌齐特改进的制备方法 |
CN101362738A (zh) * | 2008-09-22 | 2009-02-11 | 赵军旭 | 一种马来酸桂哌齐特的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101531643A (zh) | 2009-09-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106966947B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
CN104496854B (zh) | 3‑环己基‑1,1‑二甲基脲类化合物及其制备方法和应用 | |
CN104945299B (zh) | 一种维格列汀的高效合成方法 | |
CN105622609B (zh) | 一种利格列汀的制备方法 | |
CN101538228B (zh) | 抗流感和禽流感病毒药物化合物帕拉米韦的合成方法 | |
CN104072549B (zh) | 天麻素的生产工艺 | |
CN105906627B (zh) | 一种利格列汀的合成方法 | |
CN101531643B (zh) | 一种改进的马来酸桂哌齐特的合成方法 | |
CN108623456A (zh) | 丁苯酞及其药物中间体的制备方法 | |
KR100464180B1 (ko) | 11-아미노-3-클로로-6,11-디하이드로-5,5-디옥소-6-메틸-디벤조[c,f][1,2]티아제핀의 제조 방법 및 티아네프틴의합성을 위한 이의 용도 | |
CN108503564A (zh) | 一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法 | |
CN108822080A (zh) | 琥珀酸曲格列汀的制备方法 | |
CN100572378C (zh) | 马来酸桂哌齐特改进的制备方法 | |
CN101948374B (zh) | 一种合成α-溴代酮并联产溴代烃的方法 | |
CN104231033B (zh) | 一种度他雄胺的制备方法 | |
CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
CN106608863A (zh) | 一种盐酸兰地洛尔的制备方法 | |
PL125663B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of n-(trimethoxybenzyl)-piperazine | |
CN109053484B (zh) | 间苯二甲酰胺桥连手性分子钳及其制备和应用 | |
CN108239077A (zh) | 一种泊沙康唑及其中间体的制备新方法 | |
CN101492430B (zh) | 一种高纯度盐酸西替利嗪的制备方法 | |
CN106117104B (zh) | 一种维格列汀的制备方法 | |
CN104817482B (zh) | 2‑取代吡咯烷类化合物、制备方法及其在制备维格列汀中的应用 | |
CN101880249B (zh) | 一种合成叔丁基亚磺酰胺的工艺方法 | |
CN105061258B (zh) | 一种从 7‑act 结晶母液中回收氟硼酸盐和溶剂的方法及系统 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20121114 Termination date: 20160413 |