CN106397188B - 一种l-菊苣酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种L‑菊苣酸的制备方法，在0~20℃温度条件下，将原料咖啡酸甲酯及L‑酒石酸溶于有机溶剂中，而后升温至50~70℃，加入催化剂，搅拌反应，保温反应1~2h后，继续升温至回流，TLC监测反应进程，当反应完全后，降温至0~5℃，调节反应体系pH至6.5~7，而后对反应液萃取、干燥、结晶、抽滤干燥得L‑菊苣酸纯品，其中，所述的催化剂为三乙胺。整个生产工艺操作简单，对环境友好，清洁安全，其所制得的L‑菊苣酸纯度可达99.4%以上，且收率高，适于工业化生产。

Description

一种L-菊苣酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种L-菊苣酸的制备方法。
背景技术
L-菊苣酸，即（2R，3R）-（-）-菊苣酸，是一种咖啡酸衍生物，主要来源于天然的紫锥菊提取物中。紫锥菊是原产于美洲和欧洲的紫锥菊属的一类野菊花，有广泛活性，并已经开发成药的有紫锥菊、狭叶紫锥菊和淡白紫锥菊三种。目前均已在我国引种成功，在湖南、四川、广西等地已经大面积人工种植。紫锥菊提取物有消炎活性、抗病毒、抗真菌、抗细菌和抗肿瘤、杀虫作用，免疫活性也很好。所以，紫锥菊提取物目前在美国保健食品植物提取添加物中为最畅销的产品之一。紫锥菊提取物中含有的活性成分主要有多糖和糖蛋白、烷基酰胺类化合物和咖啡酸衍生物，其中L-菊苣酸就是活性最好的咖啡酸衍生物，已经作为紫锥菊提取物质量控制的重要检测成分。
菊苣酸，作为紫锥菊中的主要活性成分，文献报道也有抗病毒、抗炎、提高免疫力、抗氧化和清楚自由基功能。所以，单体菊苣酸的开发也是非常有市场价值的。但是，菊苣酸在三种紫锥菊的含量均低于0.1%，直接从紫锥菊中提取制备菊苣酸的成本过高，不利于菊苣酸的市场和应用推广。从紫锥菊提取菊苣酸，很难得到高纯度和含量的精品。而且，基本上都要用到大孔树脂纯化，工艺复杂，成本高（郭建伟，紫锥菊中菊苣酸和单咖啡酰酒石酸纯化工艺及菊苣酸性质研究，湖南师范大学，硕士学位论文；吴启林，紫锥菊中菊苣酸的提取纯化工艺研究，北京化工大学，硕士学位论文；曾栋，陈波，罗旭彪等. 大孔吸附树脂对紫锥菊提取物中菊苣酸分离纯化的研究，天然产物研究与开发，2004，16（2）：160-164）。
所以，开发一种高效、低成本的合成工艺制备L-菊苣酸是非常有市场价值的。目前，L-菊苣酸的合成只有国外有研究的文献，国内外均还没有企业开发出大生产工艺。HeZhao和A.M. Lamidey都报道以咖啡酸为原料，合成中间体酚羟基以乙酰基或者内酯环保护的咖啡酸酰氯，再加催化剂N，N-二环己基亚胺和4-二甲氨基吡啶与L-酒石酸反应，再水解保护基，得到L-菊苣酸（He Zhao, Terrence R. Burke Jr. Facile Syntheses of (2R,3R)-(-)- and (2S,3S)-(+)-Chicoric Acids. Synthetic Communications, 1998,28(4):737-740；Anne-Marie Lamidey, Lionel Fernon, Laurent Pouyseu, CharlotteDelattre, Stehane Quideau. A Convenient Synthesis of the Echinacea-DerivedImmunostimulator andHIV-1 Integrase Inhibitor (-)-(2R,3R)-Chicoric Acid.Helvetika Chimica Acta2002 (85): 2328-2334）。该路线较长，而且用到了酰氯、二氯亚砜等污染试剂不环保，所以工业化价值不高。
而专利号201210406542.X（一种(-)-菊苣酸的合成方法）提到了一种采用二乙酰基咖啡酸在二氯亚砜或草酰氯的作用下反应生成(-)-菊苣酸的合成方法，采用该方法制备(-)-菊苣酸过程中，需要进行脱保护步骤，同时，还使用了酰氯和二氯亚砜等危险试剂，污染比较大，对操作人员身体健康危害大。而申请号2013102989733（一种天然活性产物L-菊苣酸的合成工艺）中也提供了L-菊苣酸的制备方法，该方法中所采用的酯交换催化剂为甲醇钠或乙醇钠，采用上述催化剂，反应产率低，而申请号2013102989733中也提到了菊苣酸的制备方法，其反应产率有所提高，但是仍不能达到90%。
发明内容
本发明的目的是提供一种L-菊苣酸的制备方法，其整个制备过程环保，且所制成的产品纯度高、收率好，反应收率可达99.4%。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种L-菊苣酸的制备方法，在0~20℃温度条件下，将原料咖啡酸甲酯及L-酒石酸溶于有机溶剂中，而后升温至50~70℃，加入催化剂，搅拌反应，保温反应1~2h后，继续升温至回流，TLC监测反应进程，当反应完全后，降温至0~5℃，调节反应体系pH至6.5~7，而后对反应液萃取、干燥、结晶、抽滤干燥得L-菊苣酸纯品，其中，所述的催化剂为三乙胺。
优选地，所述反应过程中的有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述反应过程中，所述催化剂、咖啡酸甲酯、L-酒石酸的投料摩尔比为0.8~2:1.5~3:1。
优选地，TLC检测反应完全后，降温至5℃，调节反应体系pH至7，而后加水进行萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜。
优选地，在结晶完成后，采用减压抽滤的方法进行干燥得到L-菊苣酸纯品。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明的L-菊苣酸的制备方法，其工艺过程简单、所使用的原料对环境友好，操作方便，适于工业化生产，且所制得的产品的收率可达99.4%。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明的技术方案作进一步的阐述。应理解，这些实施例用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。实施例所用原料均为工业品。
实施例1
本例提供了一种L-菊苣酸的制备方法，具体实施如下：
在300L不锈钢反应釜中加入150L四氢呋喃溶液，在20℃下，将咖啡酸甲酯39kg及L-酒石酸15kg投入反应釜中，而后升温至50℃，加入催化剂三乙胺10kg，搅拌反应，保温反应1~2h后，继续升温至回流，TLC监测反应进程，当反应完全后，夹套通冷盐水将反应温度降至5℃，调节反应体系pH至6.5，而后对反应液加水萃取两次，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，然后将有机相经精滤器转入300 L带浓缩不锈钢结晶罐，控温40℃以内浓缩至干，再加入无水乙醇150 L加热溶解。然后减压浓缩蒸出约100 L乙醇，再边搅拌边降温至10℃结晶。晶体析出完全后，抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3 h，得到合格的L-菊苣酸47.2kg，其产率为99.6%，高效液相检测，面积归一法纯度99.2%，外标法含量99.5%。
实施例2
本例提供了一种L-菊苣酸的制备方法，具体实施如下：
在300L不锈钢反应釜中加入150L四氢呋喃溶液，在0℃下，将咖啡酸甲酯29.5kg及L-酒石酸15kg投入反应釜中，而后升温至70℃，加入催化剂三乙胺20kg，搅拌反应，保温反应1~2h后，继续升温至回流，TLC监测反应进程，当反应完全后，夹套通冷盐水将反应温度降至5℃，调节反应体系pH至7，而后对反应液加水萃取两次，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，然后将有机相经精滤器转入300 L带浓缩不锈钢结晶罐，控温40 ℃以内浓缩至干，再加入无水乙醇150 L加热溶解。然后减压浓缩蒸出约100 L乙醇，再边搅拌边降温至10 ℃结晶。晶体析出完全后，抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3 h，得到合格的L-菊苣酸35.9kg，其产率为99.6%，高效液相检测，面积归一法纯度99.3%，外标法含量99.5%。
实施例3
本例提供了一种L-菊苣酸的制备方法，具体实施如下：
在300L不锈钢反应釜中加入150L四氢呋喃溶液，在15℃下，将咖啡酸甲酯48.5kg及L-酒石酸15kg投入反应釜中，而后升温至60℃，加入催化剂三乙胺15kg，搅拌反应，保温反应1~2h后，继续升温至回流，TLC监测反应进程，当反应完全后，夹套通冷盐水将反应温度降至0℃，调节反应体系pH至7，而后对反应液加水萃取两次，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥过夜，然后将有机相经精滤器转入300 L带浓缩不锈钢结晶罐，控温40 ℃以内浓缩至干，再加入无水乙醇150 L加热溶解。然后减压浓缩蒸出约100 L乙醇，再边搅拌边降温至10℃结晶。晶体析出完全后，抽虑，双锥干燥控温50℃以内干燥3 h，得到合格的L-菊苣酸47.1kg，其产率为99.4%，高效液相检测，面积归一法纯度99.1%，外标法含量99.4%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种L-菊苣酸的制备方法，其特征在于，在0~20℃温度条件下，将原料咖啡酸甲酯及L-酒石酸溶于有机溶剂中，而后升温至50~70℃，加入催化剂，搅拌反应，保温反应1~2h后，继续升温至回流，TLC监测反应进程，当反应完全后，5℃，调节反应体系pH至7，而后加水进行萃取，收集有机相，采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥过夜，结晶、抽滤干燥得L-菊苣酸纯品，其中，所述的催化剂为三乙胺。
2.根据权利要求1所述的L-菊苣酸的制备方法，其特征在于，所述反应过程中的有机溶剂为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的L-菊苣酸的制备方法，其特征在于，所述反应过程中，所述催化剂、咖啡酸甲酯、L-酒石酸的投料摩尔比为0.8~2:1.5~3:1。
4.根据权利要求1所述的L-菊苣酸的制备方法，其特征在于，在结晶完成后，采用减压抽滤的方法进行干燥得到L-菊苣酸纯品。
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