CN104231033A - 一种度他雄胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供一种度他雄胺的制备方法，包括如下步骤：A）工业级的化合物Ⅲ经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；B）所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ；C）所述化合物Ⅱ与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；D）所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的度他雄胺。本发明减少了副反应的发生，能制备得到高纯度的度他雄胺，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种度他雄胺的制备方法。
背景技术
度他雄胺是第2代5a还原酶抑制药，是目前唯一同时抑制I型和Ⅱ型5a还原酶的药物。度他雄胺由葛兰素史克公司研究开发，于2001年11月被美国FDA批准用于治疗良性前列腺增生，2003年1月首次在美国上市。
中国专利CN1473165B等公开了将3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸用二氯亚砜酰氯化后再与相应的苯胺进行缩合反应制备度他雄胺的方法。该方法的起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸已有商业化生产，来源广泛，且该方法的各步反应条件温和，适合产业化生产，是目前制备度他雄胺的主流路线。然而，工业级的3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸纯度虽然可以高达99.0％以上，但其中含有≥0.5％的二氢杂质(4-氮杂-5α-雄烷-3-酮-17β-羧酸)，而该二氢杂质按现有技术难以得到有效控制，该二氢杂质经后续反应会生成二氢度他雄胺杂质，导致无法获得高纯度的度他雄胺原料药。
美国专利申请US20120029196公开了采用甲酸对起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸进行打浆，过滤后采用甲醇进行洗涤的精制方法。该精制方法可以将起始物料中的二氢杂质的含量由0.63％降低至0.1％以下，但是由于甲酸在常温条件下极易与3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸上的1位烯键进行加成，从而发生副反应，同时采用甲醇洗涤后由于甲醇的残留导致起始物料经二氯亚砜酰氯化后会与甲醇反应产生度他雄胺甲酯化杂质(3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸甲酯)。因此，采用甲酸精制后使用甲醇洗涤，在甲酸能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸中的二氢杂质(4-氮杂-5α-雄烷-3-酮-17β-羧酸)的同时，甲醇的残留会导致副反应的发生，且副反应产生的杂质在后续反应中难以除去，从而不利于度他雄胺原料药中有关物质的控制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供度他雄胺的制备方法。
本发明的目的是提供一种度他雄胺的制备方法，将工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸中的二氢杂质和醇类残留试剂，同时避免了甲醇洗涤带来的度他雄胺甲酯化杂质的生成，能制备得到高纯度的度他雄胺，从而满足度他雄胺原料药的有关要求。
本发明的目的将通过下面详细描述和说明来进一步阐释。
本发明提供一种度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：
A)、工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸
经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；
B)、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-甲酰氯；
C)、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；
D)、所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的度他雄胺。
本发明的度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：
A)、在反应容器中，加入工业级的化合物Ⅲ和无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的化合物Ⅲ精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15－25℃，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0.3-0.8h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆0.3-0.8h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C)、在反应容器瓶中，加入步骤B)制备的化合物Ⅱ和甲苯，依次加入吡啶、2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D)、在反应容器中，加入步骤C)得到的度他雄胺粗品，加入有机溶剂，升温至回流后，加入活性炭脱色0.3-0.8h，过滤，冷却至55-60℃，缓慢加入反溶剂冷却搅拌析晶，冷至10-20℃，析晶2-4h，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺。
进一步的，本发明的度他雄胺的制备方法，包括以下步骤：
A)、在反应容器中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.0-2.0L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B)、在反应容器中，加入步骤A)得到的250g化合物Ⅲ精制品和2.0-3.0L二氯甲烷，搅拌，控温15－25℃，滴加100-150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2.0L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C)、在反应容器中，加入步骤B)制备的370g化合物Ⅱ和2.5-3.5L甲苯，依次加入100-150mL吡啶、220-260mL2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应瓶中，加入3.5-4.0L 2mol/L盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.5-4.0L水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D)、在反应瓶中，加入步骤C)得到的50g度他雄胺粗品，加入0.5L有机溶剂，升温至回流后，加入2.0-3.0g活性炭脱色0.5h，过滤，冷却至55-60℃，缓慢加入反溶剂冷却搅拌析晶，冷至10-20℃，析晶2-4h，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺。
在本发明的度他雄胺的制备方法中，在所述步骤D)中，当有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇或异丙醇时，反溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚和正庚烷中的一种或多种；当有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮或乙腈时，反溶剂为水。
在所述步骤B)中，化合物Ⅲ精制品与二氯亚砜在二氯甲烷中发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即(5α,17β)-N-[2,5-双(三氟甲基)苯基]-3-氧-4-氮杂雄甾-1-烯-1酰氯。
其合成路线为：
本发明人对工业级的化合物Ⅲ及其精制方法进行研究，发现采用甲酸对工业级的化合物Ⅲ打浆后，使用丙酮洗涤，能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸中的二氢杂质和醇类残留试剂，同时避免了甲醇洗涤带来的二氢度他雄胺杂质和度他雄胺甲酯化杂质的生成，提高了反应产物的收率，能制备得到高纯度的度他雄胺，从而满足原料药的有关要求。如果采用现有技术的甲酸打浆后甲醇洗涤，残留的甲醇难以通过常温干燥得到有效控制，若进行升温干燥则会加速3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸上的1位烯键加成反应，不利于目标产物度他雄胺的质量控制。化合物Ⅱ与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应后采用盐酸溶液洗涤，通过酸碱中和形成季铵盐溶于水而除去未反应完全的2,5-双三氟甲基苯胺，有效控制了苯胺类潜在遗传毒性杂质的含量。
本发明人对度他雄胺的精制方法进行了大量研究：将度他雄胺加热溶于有机溶剂中，加入活性炭脱色，过滤后，冷却至55-60℃，缓慢加入反溶剂析晶，即可获得高纯度的度他雄胺。
作为本发明的进一步改进，为能有效除去酰氯化反应和缩合反应过程中生成的副反应杂质的同时保证度他雄胺精制步骤的收率，所述步骤D)中，有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇或异丙醇时，反溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚和正庚烷中的一种或几种；所述有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮或乙腈时，所述反溶剂为水。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：将工业级的化合物Ⅲ经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，能有效除去起始物料3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸中的二氢杂质和醇类残留试剂，同时避免了甲醇洗涤带来的度他雄胺甲酯化杂质的生成，减少了副反应的发生。
通过度他雄胺加热溶于有机溶剂，加入活性炭脱色，过滤后，冷却至55-60℃，加入反溶剂析晶的非常规析晶方式，既可有效除去酰氯化反应和缩合反应过程中生成的副反应杂质，又能保证度他雄胺的收率；所制备获得的度他雄胺原料药纯度≥99.5％，单个杂质≤0.1％，产品外观性状好，环境效益好。本发明提供的制备方法简单、快速，反应条件温和，有效避免了度他雄胺副产物的生成，降低了生产成本，环境效益好。
附图说明
图1是实施例二中化合物Ⅲ精制品的有关物质的HPLC图。
图2是实施例十一中，乙腈和水以52﹕48的体积比组成流动相时度他雄胺精制品的有关物质的HPLC图。
图3是实施例十一中，乙腈和水以80﹕20的体积比组成流动相时度他雄胺精制品的有关物质的HPLC图。
具体实施方式
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例一 化合物Ⅲ精制和洗涤溶剂的考察
发明人采用不同的溶剂对工业级的化合物Ⅲ进行精制和洗涤，结果如表1所示。从表1可知，采用甲酸对化合物Ⅲ室温打浆后丙酮洗涤，可有效除去起始物料中的醇类残留试剂，使醇类试剂的残留≤0.1％，同时也避免与化合物Ⅲ中1位上的烯键发生加成反应产生新的杂质，可有效控制度他雄胺的产品质量。
表1 不同精制和洗涤溶剂对度他雄胺的影响
| 序 | 化合物Ⅲ的 | 过滤后的洗涤 | 二氢度他雄胺 | 烯键加成杂质的 | 酯化杂质的含 |
| 号 | 精制溶剂 | 溶剂/次数 | 杂质的含量 | 含量 | 量 |
| 1 | 甲酸 | 无 | 0.14％ | 0.32％ | 0.15％ |
| 2 | 甲酸 | 甲醇/1次 | 0.15％ | 0.22％ | 0.33％ |
| 3 | 甲酸 | 甲醇/2次 | 0.12％ | 0.16％ | 0.44％ |
| 4 | 甲酸 | 乙醇/1次 | 0.15％ | 0.19％ | 0.32％ |
| 5 | 甲酸 | 乙醇/2次 | 0.13％ | 0.15％ | 0.42％ |
| 6 | 甲酸 | 丙酮/1次 | 0.14％ | 0.06％ | 0 |
| 7 | 甲酸 | 丙酮/2次 | 0.05％ | 0.02％ | 0 |
备注：相关杂质的检出采用EP系统适用性对照品进行定位后在原料药度他雄胺中进行。
实施例二 工业级的化合物Ⅲ的精制
3L反应瓶中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.5L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆5h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，共洗涤2次，固体于30-35℃鼓风干燥24h，得化合物Ⅲ精制品375.0g，收率75.0％，纯度99.99％，其有关物质HPLC谱图如图1所示。
实施例三 工业级的化合物Ⅲ的精制
3L反应瓶中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.2L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，共洗涤2次，固体于30-35℃鼓风干燥20h，得化合物Ⅲ精制品373.6g。
实施例四 工业级的化合物Ⅲ的精制
3L反应瓶中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和2.0L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，共洗涤3次，固体于30-35℃鼓风干燥18h，得化合物Ⅲ精制品374.1g。
实施例五 化合物Ⅱ的制备
3L反应瓶中，加入250g实施例二制得的化合物Ⅲ精制品和2.5L二氯甲烷，搅拌，控温15～25℃，滴加125mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35～40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ370.5g。
实施例六 化合物Ⅱ的制备
3L反应瓶中，加入250g实施例四制得的化合物Ⅲ精制品和2.0L二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加100mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35～40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ371.4g。
实施例七 化合物Ⅱ的制备
3L反应瓶中，加入250g实施例三制得的化合物Ⅲ精制品和3.0L二氯甲烷，搅拌，控温15-25℃，滴加150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ372.8g。
实施例八 度他雄胺粗品的制备
5L反应瓶中，加入370g实施例五制备的化合物Ⅱ和3L甲苯，依次加入125ml吡啶、245ml 2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至90℃反应3h。反应毕，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入3.75L 2mol/L的盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.75L水搅拌10min，分液，有机相在温度50～60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥5h得度他雄胺粗品280.3g。
实施例九 度他雄胺粗品的制备
5L反应瓶中，加入370g实施例六制备的化合物Ⅱ和2.5L甲苯，依次加入100ml吡啶、220ml 2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃反应3h。反应毕，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入3.5L 2mol/L的盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.5L水搅拌9min，分液，有机相在温度50～60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥4.5h得度他雄胺粗品281.5g。
实施例十 度他雄胺粗品的制备
5L反应瓶中，加入370g实施例七制备的化合物Ⅱ和3L甲苯，依次加入150ml吡啶、260ml2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至95℃反应3h。反应毕，冷却至15～25℃，过滤，滤液转移至10L反应瓶中，加入4.0L 2mol/L的盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.85L水搅拌12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80％的溶剂，过滤，50℃真空干燥5h得度他雄胺粗品283.2g。
实施例十一 度他雄胺粗品的精制
1L反应瓶中，加入50g实施例八制备的度他雄胺粗品，0.5L乙酸乙酯，升温至回流后，加入2.5g活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷至55～60℃，加入0.5L石油醚冷却搅拌析晶，降温至20～25℃析晶2h，过滤，50℃真空干燥5h得度他雄胺47.6g，收率95.2％。乙腈和水以52﹕48的体积比组成流动相时：度他雄胺精制品的纯度为99.72％，最大单个杂质的含量为0.07％，其有关物质的HPLC图如图2所示；乙腈和水以80﹕20的体积比组成流动相时：度他雄胺精制品的纯度为99.93％，最大单个杂质的含量为0.05％，其有关物质的HPLC图如图3所示。
实施例十二 度他雄胺粗品的精制
1L反应瓶中，加入50g实施例八制备的度他雄胺粗品，0.3L乙腈，升温至回流后，加入2.5g活性炭脱色0.5h，过滤，滤液冷至55～60℃，加入纯化水冷却搅拌析晶，降温至20～25℃析晶2h，过滤，50℃真空干燥5h得度他雄胺45.2g，收率90.4％。乙腈和水以52﹕48的体积比组成流动相时：度他雄胺精制品的纯度为99.68％，最大单个杂质的含量为0.05％；乙腈和水以80﹕20的体积比组成流动相时：度他雄胺精制品的纯度为99.91％，最大单个杂质的含量为0.04％。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种度他雄胺的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
A）、工业级的化合物Ⅲ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-羧酸，经甲酸打浆精制后使用丙酮洗涤，得到化合物Ⅲ精制品；
B）、所述化合物Ⅲ精制品发生酰氯化反应生成化合物Ⅱ，即3-酮-4-氮杂-5α-雄烷-1-烯-17β-甲酰氯；
C）、所述化合物Ⅱ在吡啶作为缚酸剂的条件下与2,5-双三氟甲基苯胺发生缩合反应，反应溶剂为甲苯，冷却，过滤收集滤液，加入盐酸溶液洗涤，分离有机相并减压蒸出溶剂，得到度他雄胺粗品；
D）、所述度他雄胺粗品经有机溶剂溶解后，脱色，加入反溶剂析晶，得到高纯度的度他雄胺。
2.如权利要求1所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：
A）、在反应容器中，加入工业级的化合物Ⅲ和无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B）、在反应容器中，加入步骤A）得到的化合物Ⅲ精制品和二氯甲烷，搅拌，控温15－25℃，滴加氯化亚砜，滴完后搅拌0.3-0.8h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入甲苯打浆0.3-0.8h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C）、在反应容器中，加入步骤B）制备的化合物Ⅱ和甲苯，依次加入吡啶、2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80%的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D）、在反应容器中，加入步骤C）得到的度他雄胺粗品，加入有机溶剂，升温至回流后，加入活性炭脱色0.3-0.8h，过滤，加入反溶剂冷却搅拌析晶，冷至10-20℃，析晶2-4h，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺。
3.如权利要求1、2所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：
A）、在反应容器中，加入500g工业级的化合物Ⅲ和1.0-2.0L无水甲酸，30-35℃搅拌打浆4-6h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，每次0.5L，洗涤2-3次，固体于30-35℃鼓风干燥18-30h，得化合物Ⅲ精制品；
B）、在反应容器中，加入步骤A）得到的250g化合物Ⅲ精制品和2.0-3.0L二氯甲烷，搅拌，控温15－25℃，滴加100-150mL氯化亚砜，滴完后搅拌0.5h，然后在温度35-40℃、P＜-0.08Mpa的条件下减压蒸出溶剂，加入2.0L甲苯打浆0.5h，过滤，得到化合物Ⅱ；
C）、在反应容器中，加入步骤B）制备的370g化合物Ⅱ和2.5-3.5L甲苯，依次加入100-150mL吡啶、220-260mL2,5-双三氟甲基苯胺，搅拌，加热至80℃-95℃反应2-4h，反应毕，冷却至15-25℃，过滤，滤液转移至反应容器中，加入3.5-4.0L 2mol/L盐酸溶液搅拌，静置分液；分离出有机相加入3.5-4.0L水搅拌8-12min，分液，有机相在温度50-60℃，P＜-0.08MPa条件下蒸出80%的溶剂，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺粗品；
D）、在反应容器中，加入步骤C）得到的50g度他雄胺粗品，加入0.5L有机溶剂，升温至回流后，加入2.0-3.0g活性炭脱色0.5h，过滤，冷却至55-60℃，缓慢加入反溶剂冷却搅拌析晶，冷至10-20℃，析晶2-4h，过滤，50℃真空干燥4-6h得度他雄胺。
4.如权利要求1-3之一所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，当有机溶剂选自乙酸乙酯、乙醇或异丙醇时，反溶剂选自正戊烷、正己烷、环己烷、石油醚和正庚烷中的一种或多种。
5.如权利要求1-3之一所述度他雄胺的制备方法，其特征在于：所述步骤D中，当有机溶剂选自四氢呋喃、丙酮或乙腈时，反溶剂为水。
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