CN103254268A

CN103254268A - 一种制备度他雄胺的工艺

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Publication number: CN103254268A
Application number: CN2013101806294A
Authority: CN
Inventors: 宋伟国; 张晓攀; 宋成刚; 李书涛; 魏代宝; 陈长亮
Original assignee: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; WEIFANG HEKANG BIOTECHNOLOGY CO Ltd; SHOUGUANG FUKANG CHEMICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL CO Ltd; WEIFANG HEKANG BIOTECHNOLOGY CO Ltd; SHOUGUANG FUKANG CHEMICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2013-05-16
Filing date: 2013-05-16
Publication date: 2013-08-21

Abstract

本发明公开了一种制备度他雄胺的新工艺，属于药物化学合成领域。包括以下步骤：式(1)化合物经过1，2位脱氢，得到式(2)化合物；式(2)化合物制成酰氯后，与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式(3)度他雄胺；本发明操作简单、反应条件温和、生产安全可靠、反应收率高、成本低、适合工业化生产。

Description

一种制备度他雄胺的工艺

技术领域

本发明属于药物领域，涉及一种化学药物的制备工艺，特别是涉及一种制备度他雄胺的工艺。

背景技术

良性前列腺增生(Benign Prostate Hyperplasia，BPH)是一种常见的、多发性的中老年男性疾病之一。据国内有关资料统计，50岁男性的发病率超过50％，到80岁时发病率可达90％。良性前列腺增生的主要症状有排尿困难、尿频、排尿起始迟缓、尿线无力、尿间断或滴沥等，更有甚者可发生急性尿潴留、充盈性尿失禁等。目前，临床上用于治疗良性前列腺增生的药物主要有非那雄胺和度他雄胺。

度他雄胺(Dutasteride，CAS：164656-23-9)，化学名称为：(5α，17β)-N-(2，5-双(三氟甲基)苯基)-3-酮-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸胺，结构式为：

度他雄胺，2003年6月在美国上市，由葛兰素史克(GSK)公司研发，是一种新型的治疗前列腺增生的5α还原酶抑制剂。与非那雄胺的主要区别为，度他雄胺具有抑制I型和II型5α还原酶的双重作用，其抑制I型5α还原酶的作用是非那雄胺的60倍，对II型5α还原酶的抑制作用也很强。与非那雄胺治疗结果相比，度他雄胺对睾酮转化的抑制作用呈现出快速、彻底、个体差异小的特点。

度他雄胺的合成方法报道较多，最早的制备方法是WO95/07927中报道的两条合成工艺，其中第一条合成路线示意如下：以孕烯酮酸(4)为起始原料，经20位酰胺化，4，5位氧化开环，4，5位氮杂环化，5，6位双键还原以及1，2位脱氢制得目标化合物度他雄胺(3)。

第二条合成路线示意如下：以孕烯酮酸(4)为起始原料，首先通过4，5位氧化开环，4，5位氮杂环化，5，6位双键还原以及1，2位脱氢制得氮杂物(2)，最后氮杂物(2)经20位酰胺化，制得目标化合物度他雄胺(3)。

美国专利US2005/0059692公开了一种新的制备工艺，主要是以化合物(2)酰胺化后得到化合物(11)，化合物(11)再与1，4-双(三氟甲基)-2碘苯反应制得度他雄胺(3)。

现有工艺存在路线较长、操作复杂、收率低等缺点。同时酰胺化过程中均采用了氯化亚砜作为氯代试剂，虽然氯化亚砜作为氯代试剂的反应较为经典，但氯化亚砜对设备的腐蚀较为严重，工业尾气中含有大量窒息性的二氧化硫，属于国家环保严格控制的气体之一，三废处理困难。而且，氯化亚砜的运输和使用受到严格控制，对反应设备密封性要求较高。另一方面，酰胺化过程中还采用了环境不友好的吡啶作为反应溶剂或者作为缚酸剂，吡啶具有强刺激性，能麻醉中枢神经系统，给操作人员带来一定危害。同时，吡啶不容易除尽，容易造成产品质量不合格。

鉴于度他雄胺具有良好的用药前景，这就需要对现有的工艺路线进行优化，以便开发出一种具有操作简单，生产安全可靠，成本低，三废少，符合绿色化学合成要求的工艺路线。

发明内容

本发明针对现有技术中存在的不足，提供一种工艺简单、生产安全可靠、收率高、成本低、三废少、符合绿色化学合成要求、适合工业化生产的度他雄胺制备新工艺。

本发明具体技术方案如下：

以商业化的4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸(1)为起始原料，经1，2位脱氢、氯化、缩合反应得到度他雄胺。可分为以下两个步骤进行：

步骤一：式(1)化合物在DDQ/BSTFA作用下经1，2位脱氢，得到式(2)化合物；

步骤二：式(2)化合物制成酰氯后，与2，5-二(三氟甲基)苯胺经过酰胺化反应，得到式(3)度他雄胺。

其中，步骤一中化合物(1)的1，2位脱氢反应，是在有机溶剂中加入二氯二氰基苯醌(DDQ)和N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)完成。有机溶剂选自甲苯或1，4-二氧六环，优选甲苯。

步骤二中化合物(2)与氯化试剂在有机溶剂中，在有机胺催化剂作用下进行反应，反应完成后，与2，5-二(三氟甲基)苯胺在缚酸剂作用下进行酰胺化反应。

步骤二中氯化试剂为光气或固体三光气，优选的氯化试剂为固体三光气。

步骤二中有机胺催化剂选自三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶；优选N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶。

步骤二中有机溶剂为苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或1，4-二氧六环；其中优选甲苯。

步骤二中缚酸剂为固体氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钠。

优选的，本发明制备工艺如下：

步骤一：将式(1)化合物溶于10-20倍量甲苯中，加入0.5-1.5重量倍二氯二氰基苯醌，室温下滴加1-4倍量N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应6-18小时，之后升温至120-130℃反应12-18小时，冷却至室温，旋除甲苯，加入10-30倍量二氯甲烷和5-10倍量1％亚硫酸氢钠水溶液，充分搅拌，过滤，分出有机相，依次用2M盐酸洗涤2-4次，饱和氯化钠洗涤1-2次，活性炭脱色0.5-1小时，抽滤，旋除溶剂，乙腈重结晶，得到化合物(2)。

步骤二：将式(2)化合物溶于10-20倍甲苯中，加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，于冰浴条件下分批加入0.3-1.0倍量固体三光气，保持温度低于60℃条件下反应2-3小时，加入1.5-3倍量固体碳酸钠，之后加入0.8-1.5倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，升高温度至80-115℃，反应6-18小时，冷却至室温，抽滤，滤液依次用水洗2次、2M盐酸洗涤2-4次、饱和碳酸钠洗涤1-2次、饱和食盐水洗涤1-2次，活性炭脱色0.5-1小时，抽滤，旋干溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再重结晶后得度他雄胺(3)。

本发明公开了一种制备度他雄胺的新工艺，相对于国内外的其他制备路线具有以下优点：一是以目前已经商业化的4-氮杂-5α-雄甾-3-酮-17β-羧酸为起始原料，经1，2位脱氢、氯化、缩合反应制得度他雄胺，路线短，工艺简单；二是以三光气为氯化试剂，三光气是一种白色结晶状固体，具有室温下稳定、毒性低、可以准确计量，且便于使用、运输和储存等，对设备腐蚀性较小，生产安全可靠；三是以碳酸钠为缚酸剂，环境污染小，后处理简单、产品质量好。

具体实施方式

通过以下实施例对本发明做进一步描述，但本发明的保护范围不限于此。

实施例1式(2)化合物的合成

将10克式(1)化合物溶于100ml甲苯中，加入10克二氯二氰基苯醌，室温下滴加20mlN，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，滴毕室温反应12小时，之后升温至125℃反应18小时，冷却至室温，旋除甲苯，加入145ml二氯甲烷和100ml 1％亚硫酸氢钠水溶液，充分搅拌，过滤，分出有机相，依次用2M盐酸洗涤2次，饱和氯化钠洗涤2次，活性炭脱色1小时，抽滤，旋除溶剂，乙腈重结晶，得到化合物(2)5.2克。

ESI-MS m/z：316.2[M-H]^-；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ0.63(s，3H)，0.85(s，3H)，0.97-1.00(m，2H)，1.10-1.15(m，1H)，1.16-1.29(m，3H)，1.31-1.44(m，2H)，1.57-1.66(m，3H)，1.67-1.74(m，1H)，1.76-1.77(m，1H)，1.91-1.98(m，2H)，2.27-2.30(m，2H)，3.17(d，J＝5.4Hz，2H)，4.11-4.13(m，1H)，5.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝9.6Hz，1H)，7.43(s，1H)，11.95(s，1H)。

实施例2、式(3)化合物度他雄胺的合成

将5.0克式(2)化合物溶于50ml甲苯中，加入1ml N，N-二甲基甲酰胺，冰浴条件下分批加入1.5克固体三光气，55℃条件下反应2小时。冷却至室温，加入3.33克固体碳酸钠，之后加入4.0克2，5-二(三氟甲基)苯胺，升高温度至115℃，反应12小时，冷却至室温，抽滤，滤液依次用水洗2次、2M盐酸洗涤2次、饱和碳酸钠洗涤2次、饱和食盐水洗涤2次，活性炭脱色1小时，抽滤，旋干溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再重结晶后得度他雄胺(3)7.2克。收率86.8％，熔点：246-248；ESI-MS m/z：529.3[M+H]⁺；¹H-NMR(DMSO-d₆)δ0.66(s，3H)，0.87(s，3H)，0.98-1.03(m，2H)，1.17-1.20(m，1H)，1.24-1.27(m，2H)，1.34-1.36(m，1H)，1.40-1.46(m，3H)，1.62-1.67(m，3H)，1.77-1.83(m，2H)，1.97-1.99(m，1H)，2.09-2.11(m，1H)，2.55-2.58(m，1H)，3.19-3.21(m，1H)，5.61-5.63(m，1H)，6.85(d，J＝9.6Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.99(s，J＝8.4Hz，1H)，9.35(s，1H)。

Claims

1.一种制备度他雄胺的新工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤一中化合物(1)的1，2位脱氢反应，在有机溶剂中加入二氯二氰基苯醌(DDQ)和N，O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)完成。

3.如权利要求2所述的制备工艺，其特征在于所述有机溶剂选自甲苯或1，4-二氧六环，优选甲苯。

4.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于步骤二中化合物(2)与氯化试剂在有机溶剂中，在有机胺催化剂作用下进行反应，反应完成后，与2，5-二(三氟甲基)苯胺在缚酸剂作用下进行酰胺化反应。

5.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于所述氯化试剂为光气或固体三光气，优选的氯化试剂为固体三光气。

6.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于所述的有机胺催化剂选自三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶；优选N，N-二甲基甲酰胺或4-二甲氨基吡啶。

7.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，有机溶剂为苯、甲苯、正己烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷或1，4-二氧六环；其中优选甲苯。

8.如权利要求4所述的制备工艺，其特征在于，缚酸剂为固体氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选碳酸钠。

9.如权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤二：将式(2)化合物溶于10-20倍甲苯中，加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺，于0-15℃条件下分批加入0.3-1.0倍量固体三光气，保持温度低于60℃条件下反应2-3小时，加入1.5-3倍量固体碳酸钠，之后加入0.8-1.5倍量2，5-二(三氟甲基)苯胺，升高温度至80-115℃，反应6-18小时，冷却至室温，抽滤，滤液依次用水洗2次、2M盐酸洗涤2-4次、饱和碳酸钠洗涤1-2次、饱和食盐水洗涤1-2次，活性炭脱色0.5-1小时，抽滤，旋干溶剂，乙酸乙酯重结晶，乙腈再重结晶后得度他雄胺(3)。