CN103804221B - 一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及其中间体 - Google Patents
一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及其中间体 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于4‑（4‑氨基苯基）‑3‑吗啉酮的制备技术领域，尤其涉及一种新的4‑（4‑氨基苯基）‑3‑吗啉酮的制备方法及该制备方法的中间体。所述方法包括酰胺中间体的环合、进一步的硝化、及还原。本发明使用的原料苯胺为一种廉价的化学品，酰化原料易于合成，成本低廉，采用在酰化之后硝化较文献的硝化后直接酰化，具有无需取代基保护，选择性高，步骤少，收率高等优点，本发明提供路线无需用到高压，高温，深冷等苛刻的反应条件，无需使用贵重的钯碳催化剂，适合工业化生产的要求。
Description
技术领域
本发明属于4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备技术领域，尤其涉及一种新的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法及该制备方法的中间体。
背景技术
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的化学结构式如下
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是合成新型抗凝剂利伐沙班的关键中间体
文献报道4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的合成路线较多，其中能够工业化或具有工业应用价值的主要有以下几条路线
1)Werner等于2004年在Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters上发表的文章
Chlorothiophenecarboxamides as P1surrogates of inhibitors of bloodcoagulation factor Xa中介绍的
N-(2-氯乙氧基)乙酰基对硝基苯胺在碳酸钾作用下成环生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，然后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。此方法整体上采用的是分子内成环，反应步骤较少，只有两步反应，反应过程较简单条件较温和，终产率较高。
2)托马斯等于2004年在题名为制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法的中国专利
CN200480026537.X中公开的方法
该路线2-苯胺基乙醇与氯乙酰氯经一步反应成环，生成4-苯基-3-吗啉酮，然后经硝化反应生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后经钯碳还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。该方法反应所需原料易得，反应所需条件较温和，但反应中氯乙酰氯用量太大，三废污染严重。
3)D.多尔施等于2004年在题名为N-芳基吗啉酮的制备方法的中国专CN200480022581.3中公开的
CN200480022581.3报道了该方法，5-氯-2，3-二氢-1，4-二氢杂环己二烯与4-硝基苯胺在温度为80℃反应，得2-(2-氯乙氧基)-N-(4-硝基苯基)乙酰胺，然后在碳酸钾存在条件下环和生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮。此路线反应步骤有两步，产率较高，但是所涉及的原料同样价格较高。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种新的制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法及其制备中间体。改制备方法的原料价廉易得，操作简单，步骤少，适合工业化生产的要求。
本发明提供了一种可用于制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的酰胺中间体，其具有下述通式(Ⅲ)的结构：
其中，X1选自Cl、I、Br、OSO2CH3、OSO2Ph、OSO2PhCH3中的一种。
一种可用于合成所述酰胺中间体的酰化原料，其具有下述通式(Ⅱ)的结构：
其中，X1选自Cl、I、Br、OSO2CH3、OSO2Ph、OSO2PhCH3中的任意一种，X2选自Cl、Br中的任意一种。
由苯胺与所述酰化原料经缩合反应可以得到所述酰胺中间体，其合成路线如下：
以上的合成步骤A通过缩合反应实现。苯胺与碱及有机溶剂按照一定比例加入反应釜，在0～5℃条件下滴加式(Ⅱ)的酰化原料，苯胺与所述酰化原料的摩尔比为1：1～2，反应2～4h，待反应完成后，水洗、干燥、回收溶剂得到式(Ⅲ)酰胺中间体。该步骤使用的反应溶剂为有机溶剂，选自甲苯、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种或多种的混合。缩合剂可选择有机碱或无机碱，有机碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、三丁胺中的一种或多种的混合，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或多种的混合。
本发明还提供了一种以本发明所提供的式(Ⅲ)的酰胺中间体制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法，包括下列步骤：
1)将式(Ⅲ)所示的酰胺中间体进行环合，得到4-苯基-3-吗啉酮；
2)将步骤1)环合得到的4-苯基-3-吗啉酮进行硝化，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；
3)将步骤2)得到的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮进行还原，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
其合成路线如下：
其中，步骤B为本发明所提供的式(Ⅲ)的酰胺中间体的环合反应，可以通过分子内的缩合反应实现。
将式(Ⅲ)的酰胺中间体与碱及有机溶剂加入反应釜中，加热反应6～12h，回收溶剂，加水，过滤，干燥得中间体4-(4-苯基)-3-吗啉酮V。所述的溶剂选自乙腈、丁酮、异丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或一种以上的混合溶剂，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种或多种的混合，其中式(Ⅳ)化合物与碱的摩尔比为1：1～3。
步骤C可通过硝化反应实现。反应溶剂选自浓硫酸，醋酸，醋酸酐中的一种或多种的混合；硝化试剂选自浓硝酸。
将4-苯基-3-吗啉酮与溶剂按一定比例混合加入反应釜后，冷却至0～5℃，滴加浓硝酸，滴毕搅拌2～5h倒入冰水中，过滤，水洗，干燥，重结晶得到为4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，该步骤的反应溶剂选自浓硫酸、醋酸、醋酸酐中的一种或多种的混合，浓硝酸作为硝化试剂，所述重结晶步骤中的重结晶溶剂可选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、丙酮、丁酮、水中的一种或多种的混合溶剂。
步骤D为4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在催化剂三氯化铁存在下，以质量百分含量为35％～100％的水合肼的水溶液为还原剂还原得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，溶剂为脂肪醇。
此合成路线的综合产率在27％～58％之间，本发明使用的原料苯胺为一种廉价的化学品，酰化原料易于合成，成本低廉，采用在酰化之后硝化较现有技术的硝化后直接酰化，具有无需取代基保护，选择性高，步骤少，收率高等优点，本发明提供路线无需用到高压，高温，深冷等苛刻的反应条件，无需使用贵重的钯碳催化剂，适合工业化生产的要求。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
2-(2-氯乙氧基)-N-苯基-乙酰胺的制备
将93g(1mol)苯胺，1000ml二氯甲烷，三乙胺112g(1.1mol)加入到反应釜中，冰浴冷却至0℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯157g(1mol)，滴毕，25℃度搅拌4h，加水200ml，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收至干得褐色油状物205g，收率96％。
4-苯基-3-吗啉酮的制备
将2-(2-氯乙氧基)-N-苯基乙酰胺106g(0.5mol)、DMF800ml、碳酸钾138g(1mol)加入到反应釜中，加热100℃反应8h，冷却，加水4000ml，过滤，水洗，干燥得黄白色固体69g，收率78％。
4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-苯基-3-吗啉酮177g(1mol),乙酸酐1200ml加入到反应釜中，冷却至0℃，滴加硝酸145g(1.5mol),滴毕，室温反应5h，回收部分溶剂后，加入3000ml水搅拌，过滤，水洗，丁酮重结晶，干燥得到淡黄色固体190g，收率85％。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮111g(0.5mol)、甲醇1000ml、六水三氯化铁5g、活性炭30g加入到反应釜中，加热回流0.5h后，冷却，滴加80％水合肼47g(1.5mol)，滴毕，回流5h，过滤，回收部分甲醇后，冷却结晶，过滤干燥得到白色固体87g，收率91％。
实施例2
2-(2-((苯磺酰基)氧基)乙氧基)-N-苯基-乙酰胺的制备
93g(1mol)苯胺，1000ml二氯甲烷，三乙胺101g(1mol)加入到反应釜中，冰浴冷却至0℃，滴加2-(2-((苯磺酰基)氧基)乙氧基)乙酰氯278g(1mol)，滴毕，0-5℃搅拌4h，加水200ml，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收至干得褐色油状物291g，收率87％。
4-苯基-3-吗啉酮的制备
将2-(2-((苯磺酰基)氧基)乙氧基)-N-苯基-乙酰胺167.5g(0.5mol)、DMF800ml、碳酸钾138g(1mol)加入到反应釜中，加热100℃反应8h，冷却，加水4000ml，过滤，水洗，干燥得黄白色固体71g，收率81％。
4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-苯基-3-吗啉酮177g(1mol),乙酸酐1200ml加入到反应釜中，冷却至0℃，滴加硝酸145g(1.5mol)，滴毕，室温反应5h，回收部分溶剂后，加入3000ml水搅拌，过滤，水洗，丁酮重结晶干燥得到淡黄色固体190g，收率85％。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮111g(0.5mol)、甲醇1000ml、六水三氯化铁5g、活性炭30g加入到反应釜中，加热回流0.5h后，冷却，滴加80％水水合肼47g(1.5mol)，滴毕，回流5h，过滤，回收部分甲醇后，冷却结晶，过滤干燥得到白色固体87g，收率90％。
实施例3
2-(2-((甲磺酰基)氧基)乙氧基)-N-苯基-乙酰胺的制备
93g(1mol)苯胺，1000ml甲基叔丁基醚，三乙胺101g(1mol)加入到反应釜中，冰浴冷却至0℃，滴加2-(2-((甲磺酰基)氧基)乙氧基)乙酰氯216g(1mol)，滴毕，0～5℃搅拌4h，加水200ml，分液，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收至干得褐色油状物207g，收率76％。
4-苯基-3-吗啉酮的制备
将2-(2-((甲磺酰基)氧基)乙氧基)-N-苯基-乙酰胺136.5g(0.5mol)、DMF800ml、碳酸钾138g(1mol)加入到反应釜中，加热100℃反应8h，冷却，加水4000ml，过滤，水洗，干燥得黄白色固体75g，收率85％。
4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-苯基-3-吗啉酮177g(1mol)，乙酸酐1200ml加入到反应釜中，冷却至0℃，滴加硝酸145g(1.5mol)，滴毕，室温反应5h，回收部分溶剂后，加入3000ml水搅拌，过滤，水洗，干燥，丁酮重结晶得到淡黄色固体190g，收率85％。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮111g(0.5mol)、甲醇1000ml、六水三氯化铁5g、活性炭30g加入到反应釜中，加热回流0.5h后，冷却，滴加80％水合肼47g(1.5mol)，滴毕，回流5h，过滤，回收部分甲醇后，冷却结晶，过滤干燥得到白色固体87g，收率90％。
对比例
N-乙酰苯胺的制备
将乙酸钠210g(2.56mol)，乙酸800ml加入到反应釜中，室温下滴加苯胺800ml(8.78mol)，滴加乙酸酐850ml(9mol)，室温搅拌30分钟，加水1000ml，过滤，水洗，干燥得白色固体1007g，收率85％
对硝基苯胺的制备
将乙酰基苯胺135g(1mol)，冰醋酸500ml，浓硫酸100ml加入到反应釜中，冷却至0℃，滴加硝酸105ml，保持温度0～5℃，滴毕，室温搅拌2h，将反应液倒入冰水中，加碱调节PH至7，过滤，水洗，将固体转移到另外的反应釜中，加入40％的硫酸600ml,加热回流30分钟，冷却至0℃，用碱调节PH至8，过滤，干燥，得黄色固体140g，收率78％。
2-(2-氯乙氧基)-N-苯基-乙酰胺的制备
将对硝基苯胺59g(0.428mol),四氢呋喃350ml，碳酸钾46g(0.333mol)加入到反应瓶中，冷却至0-℃，滴加2-(2-氯乙氧基)乙酰氯88g(0.561mol),滴毕升温至55℃反应4h，回收部分溶剂，加水搅拌，过滤，干燥得黄色固体92g，收率83.6％。
4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮的制备
将2-(2-氯乙氧基)-N-苯基-乙酰胺92g(0.355mol)，乙腈300ml，碳酸钾74g(0.536mol)加入到反应瓶中，加热回流6h，反应毕，回收部分溶剂，加水过滤，干燥，得淡黄色固体76.6g，收率97％。
4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备
将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮76.60g(0.345mo l)，350mL DMF，加入催化剂量钯碳10g，室温常压氢化,3h后反应完全。过滤，母液蒸干，得到灰色固体，150mL无水乙醇重结晶，得白色固体55.10g，收率为83.17％。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，包括下列步骤：
1)将式Ⅲ所示的酰胺中间体进行环合，得到4-苯基-3-吗啉酮，
其中，X1选自Cl、I、Br、OSO2CH3、OSO2Ph、OSO2PhCH3中的任意一种；
2)将步骤1)环合得到的4-苯基-3-吗啉酮进行硝化，得到4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮；
3)将步骤2)得到的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮进行还原，得到4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮。
2.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，所述步骤1)中的环合反应的反应条件为：反应溶剂选自乙腈、丁酮、异丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合；分子内缩合剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢化钠中的一种或多种的混合；反应时间为6～12h；所述酰胺中间体与所述分子内缩合剂的摩尔比为1：1～3。
3.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，所述步骤2)中的硝化反应的反应条件为：反应溶剂选自浓硫酸、醋酸、醋酸酐中的一种或多种的混合；硝化试剂选自浓硝酸；反应温度为0～5℃；反应时间为2～5h。
4.根据权利要求1所述的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法，所述步骤3)中的还原反应的反应条件为：反应溶剂选自脂肪醇；催化剂选自三氯化铁；还原剂选自质量百分含量为35％～100％的水合肼的水溶液。
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