CN102153567B - 一种制备头孢西丁酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及到一种头孢西丁钠关键原料头孢西丁酸的制备方法，属于化学原料药领域。它公开了直接7-a-甲氧基头孢噻吩通过异氰酯同时去乙酰化和直接氨甲酰化，省去先单独去3位乙酰化再氨甲酰化的过程，直接得到头孢西丁酸。通过已知的方法获得头孢西丁钠。该方法简化了生产工艺，收率高，成本低。明显降低生产环节，节约成本。
Description
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一种制备头孢西丁钠关键中间体头孢西丁酸的制备方法。它避免了原有的需要单独进行制备3-羟甲基头孢的过程，简化生产工艺。
技术背景：
头孢西丁(cefoxidin)，化学名：(6R，7S)-3-氨基甲酰基氧甲基-7a-甲氧基-8-氧代-7-〔2-(2-噻吩基)乙酰胺基〕-5-硫杂-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸，属于第二代的高效安全广谱的半合成抗生素。化学结构式如下(1)：
目前国内外生产头孢西丁的生产过程中，均是以头孢噻吩(钠)为起始原料，步骤如下：
1、7a-甲氧化：在甲醇/二氯甲烷溶剂系统中，在超低温(-90℃)下加入甲醇钠或甲醇锂，通过直接(或成盐)方式得到7-甲氧基头孢噻吩(盐)。
2、水解：将7-甲氧基头孢噻吩(盐)在水溶液中在低温(-30-50℃)条件下，加入液碱(氢氧化钠溶液)或常温条件下加入固定化乙酰酯酶(KR20090036515)进行水解反应，脱去3-乙酰基，制得3-羟甲基头孢菌素(3)。
3、氨甲酰化：将羟甲基头孢菌素化(3)在四氢呋喃或其它水溶性有机溶剂中在低温条件下加入异氰酸酯类化合物如氯磺酸异氰酸酯，进行氨甲酰化反应，制得头孢西丁酸(1)。
另外，200710073114.9公布的专利以MAC为原料，避免超低温制备甲氧基头孢(2)。
但无论采用何种方式，制备化合物(3)为必不可少的关键一环，并且(或)需要以掂(苄星盐)的方式进行提纯处理。这无疑增加了生产成本过程和生产成本。
发明内容：
本发明采用相转移催化剂使甲氧基头孢噻吩酸(盐)不经过单独水解制备化合物(3)直接进行氨甲酰化制得头孢西丁酸(1)。
具体反应路线如下：
原有路线：
改进后工艺：
本发明的技术改进方案如上所示，其特点是通过有机碱催化剂和相转移催化剂将脱乙酰水解和氨甲酰化反应一步完成，避免单独水解用强碱氢氧化钠容易使得反应底物开环等一系列副反应，即使用固定化乙酰酯酶但其成本也高，后处理同样需要成盐析出同样增加了生产成本，本发明的巧妙之处在于将相转移催化剂与氨甲酰试剂巧妙结合，使水解和氨甲酰化同步进行，简化生产工艺，避免了副反应的生成，提高了产品质量，同时省去了低温强碱水解或昂贵的酶水解和苄星盐化，大大降低了成产成本。
本发明所所用催化剂以行机碱为催化剂：如三乙胺，三甲胺，二异丙基乙胺，N.N-二甲基胺基吡啶等，其特点是反应迅速，催化能力强，反应完全。
同时，由于有机碱催化剂的强碱性，为避免碱性过强对头孢产品的开环等副反应发生本发明还加入一定量的相转移催化剂：季铵盐类TEBA，TABA、多醚类、含硫聚合物类、其他还有鏻盐、N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷或氧硫化合物等，调节反应液酸碱度和极性，抑制副产物发生。以氯化十六烷基三丁基鏻为优选催化剂。
与由化合物(2)制备(3)一样，氨甲酰试剂为常用的异氰酸酯类化合物，其结构通式为RNCO，常用为氯磺酸异氰酸酯。
所用溶剂亦与制备(3)的通用溶剂一样，为非质子溶剂，如丙酮，四氢呋喃，二氯甲烷，乙酸乙酯等。
由于氨甲酰反应是放热反应，故必须在低温度需控制温条件下进行，反应在低温下进行，最好在-60-15℃下进行。
所制得的头孢西丁酸转化为药用的头孢西丁钠盐已有多种常规的制备方法，常用的酸-钠交换法，在通过水溶性有机溶剂逼晶方式制得。
附图说明：
图1是头孢西丁酸改进前原工艺的合成路线图。
图2是头孢西丁酸改进后新工艺的合成路线图。
实施例1：甲氧基头孢(2)的制备
100g头孢噻吩钠加入有500ml二氯甲烷和100ml甲醇的混合溶剂中，加入15g甲磺酸搅拌溶解。待上述反应液完全溶解后将此反应液冷却到-90℃，加入溶有30gN-氯代丁二酰亚胺的二氯甲烷50ml，保温-90℃，缓慢滴加预冷到-10--15℃的20％甲醇钠450ml保持反应液温度稳定在-85--90℃，滴完后用15ml甲醇洗涤滴管。反应1小时后加入N-氯代丁二酰亚胺15g，继续反应2小时，加入中止剂21g，继续反应10分钟后于-75-78℃加入80％的醋酸150g，分别用10％的氯化钠溶液500ml洗涤3次，水相用200ml二氯甲烷提取后合并有机层。
实施例2：对照(原有工艺)
将实施1所得的二氯甲烷层加入10％的碳酸钠溶液，调至PH9-10，分出有机层，少量纯化水洗涤，合并水层，加入甲醇100ml，冷却至-40℃，加入30％的氢氧化钠110ml，于-30-35℃反应1小时，加入100ml80％的醋酸调至PH为4-5，析出固体，继续搅拌30分钟，过滤，干燥至含水量少于5‰，得3-羟甲基头孢68g(化合物(3))含量99.2％(归一法)。
实施例3.对照(原有工艺)
将化合物(3)60g加入200ml四氢呋喃中，搅拌溶解，冷却至-60℃，加入氯磺酸异氰酯50g，于-40-45℃反应1小时，加入10％的氯化钠溶液，水解1小时，保温至23-25℃滴加烯盐酸至ph＝1.3-1.5，析出固体性颗粒，养晶30分钟，冷却至5℃，30分钟后过滤，DM洗涤。干燥至水分少于3‰，得头孢西丁酸54g.含量：99.3％(归一法)。
实施例4.改进工艺
按实施例(1)制得的甲氧基头孢(2)的二氯甲烷层加入10g活性炭，20g无水硫酸镁脱色干燥30分钟，过滤少量二氯甲烷洗涤，冷却至-60℃，加入氯磺酸异氰酸酯50g，氯化十六烷基三丁基鏻10g，N，N二异丙基乙胺50g，于-40-45℃反应1小时，加入10％的氯化钠溶液，水解1小时，保温至23-25℃滴加烯盐酸至ph＝1.3-1.5，析出固体性颗粒，养晶30分钟，冷却至5℃，30分钟后过滤，DM洗涤。干燥至水分少于3‰，得头孢西丁酸68g.含量：99.1％(归一法).
实施例5.改进工艺
按实施例(1)制得的甲氧基头孢(2)的二氯甲烷层加入10g活性炭，20g无水硫酸镁脱色干燥30分钟，过滤少量二氯甲烷洗涤，冷却至-60℃，加入氯磺酸异氰酸酯50g，氯化四苯鏻10g，N，N二甲胺基吡啶35g，于-40-45℃反应1小时，加入10％的氯化钠溶液，水解1小时，保温至23-25℃滴加烯盐酸至ph＝1.3-1.5，析出固体性颗粒，养晶30分钟，冷却至5℃，30分钟后过滤，DM洗涤。干燥至水分少于3‰，得头孢西丁酸67g.含量：99.2％(归一法)。
实施例6.头孢西丁钠
将实施例5制得的头孢西丁酸30g溶于450ml甲醇，加活性碳1.5g室温脱色30分钟，20ml甲醇洗涤，加入预先溶有12g异辛酸钠的850ml乙醇中，析出头孢西丁钠粉末结晶，过滤，200ml乙醇洗涤，干燥，得头孢西丁钠成品29.5g，含量99.5％(对应西丁酸94％)。
Claims (5)
1.一种头孢西丁酸的制备方法，其特点是包括如下几个步骤：
7-a-甲氧基头孢噻吩酸（2），
直接用有机碱和相转移催化剂与异氰酸酯进行水解反应和氨甲酰化反应一步合成头孢西丁酸（1）
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用催化剂以有机碱为催化剂。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述有机碱为三乙胺、三甲胺、二异丙基乙胺、或N,N-二甲基胺基吡啶。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用相转移催化剂为季铵盐、季铵盐类TEBA、TABA、多醚类、含硫聚合物类、鏻盐、N-烷基膦酰胺、次甲基桥磷或氧硫化合物。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所用相转移催化剂为氯化十六烷基三丁基鏻。
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