CN102936614B - 7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种 7- α - 甲氧基 -3- 去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法，包括以下步骤：（ a ）使头孢噻吩酸在有机溶剂中，在 -100~-60 ℃的温度下与甲醇钠和卤代化试剂发生 7- 位甲氧取代反应，所得 7- 位甲氧取代产物经水解得到 7- α - 甲氧基头孢噻吩酸；（ b ）使 7- α - 甲氧基头孢噻吩酸在水溶液中，转成钠盐或铵盐；（ c ）使得上述钠盐或铵盐在水溶液中与去乙酰化固化酶在 10-40 ℃下进行酶解反应，得到 3- 位去乙酰化产物；（ d ）使上述 3- 位去乙酰化产物在水溶液中与 N,N- 二苄基二胺二醋酸盐发生反应，得到 7- α - 甲氧基 -3- 去乙酰基头孢噻吩苄星盐。本发明的该方法反应条件更温和，操作简便，且环境友好，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更特别涉及一种头孢西丁酸的关键中间体7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法
背景技术
头孢西丁酸是合成头孢西丁钠的原料，头孢西丁钠属于第二代广谱头孢抗生素，特点为对革兰阴性菌有较强的抗菌作用，具有高度抗β内酰胺酶性质。早期有许多文献报到头孢西丁酸的合成，其中，最早的方法中使用甲醇锂对7-位甲氧基进行取代，但是甲醇锂价格昂贵，制备较为困难。关于反应生成的7-α-甲氧基头孢噻吩，现有方法大都是以环己胺盐的形成在溶剂中析出，继而在低温条件下，由氢氧化钠水解脱去3-位乙酰基形成目标物。该方法的缺点是要加入环己胺在无水条件下与7-α-甲氧基头孢噻吩形成环己胺复盐，继而分离干燥，再溶解在水解中，形成钠盐，然后在低温条件下水解去乙酰。该方法是用强碱反应，副产物多，收率低。
发明内容
为克服现有技术中的上述问题，本发明提供了一种7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法，该方法反应条件温和，环境友好。
本发明采用的技术方案是：一种7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法，包括以下步骤：（a）使头孢噻吩酸在有机溶剂中，在-100~-60℃的温度下与甲醇钠和卤代化试剂发生7-位甲氧取代反应，得到头孢噻吩酸的7-位甲氧取代产物，所述7-位甲氧取代产物经水解得到7-α-甲氧基头孢噻吩酸；（b）使7-α-甲氧基头孢噻吩酸在水溶液中，转成钠盐或铵盐；（c）使得所述钠盐或铵盐在水溶液中与去乙酰化固化酶在10-40℃下进行酶解反应，得到3-位去乙酰化产物7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸；（d）使3-位去乙酰化产物7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸在水溶液中与N, N-二苄基二胺二醋酸盐发生反应，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐。
优选地，在步骤（a）中，卤代化试剂为次氯酸叔丁酯或N-氯代丁二酰亚胺。
优选地，在步骤（a）中，有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基乙酰胺中的一种或多种，但不局限于此。
更优选地，在步骤（a）中，7-位甲氧取代反应在-95~-80℃的温度下进行。
更优选地，在步骤（b）中，使7-α-甲氧基头孢噻吩酸转成盐所使用的的试剂选自碳酸氢钠或碳酸钠或氨水。即，当使用碳酸氢钠或碳酸钠作为转盐试剂时，7-α-甲氧基头孢噻吩酸在水溶液中转成钠盐；当使用氨水作为转盐试剂时，7-α-甲氧基头孢噻吩酸在水溶液中转成氨盐。
优选地，在步骤（c）中，酶解反应的温度为20~25℃。
优选地，在步骤（c）中，酶解反应在pH值为5~10的水溶液中进行。
更优选地，上述酶解反应在pH值为5.5~7.5的水溶液中进行。
与现有技术相比，本发明具有下列优点：本发明所公开的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法为在低温条件件下，用甲醇钠代替传统方法中所使用的甲醇锂，同时使用卤代试剂作为亲核取代试剂助剂。在该方法中，所形成的7-α-甲氧基头孢噻吩不经形成环己胺盐而是直接以铵盐或钠盐形成转入水中，不经分离，直接进行下一步反应，避免了分离干燥过程，节省了大量结晶溶剂以及脱水干燥步骤。且在该方法中，在常温条件下，由去乙酰固化酶进行去乙酰化反应，反应结束，加入苄星盐得到7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐，利用酶解代替传统方法的强碱低温反应，可以降低强碱引起的副反应，反应条件更温和，减少了污水的量，且所用的酶可以循环使用。因而该方法具有明显的经济效益和环境效益，有利于实现工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
向500ml干燥的三口瓶中加入30g头孢噻吩酸，加入150ml二氯甲烷和20ml DMF，充分搅拌溶解，降温至-90℃~-95℃，滴加17g甲醇钠甲醇溶液，再加入10g次氯酸叔丁酯，保持反应温度不超过-85℃，反应1小时，反应结束；向上述反应结束后的溶液中，滴加20ml 80%醋酸溶液，加100ml水，升温至0℃左右，再加盐酸调节pH至1.9~2.1，静置分层，再用100ml二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用10%氯化钠150ml洗涤有机层，分层；向有机层加入100ml纯化水，控制温度5℃～10℃，滴加浓氨水，调节pH值到7.2~7.5，充分搅拌，分层，再用水洗一次有机层，合并水相；向上述合并后的水相溶液中，加入4g去乙酰固化酶，控制温度20℃～25℃，持续控制pH值在6.8~7.2范围内，进行酶解反应，当pH值稳定在7.4~7.6不变时，酶解反应结束；向上述酶解反应结束后所得的溶液中，加入14g N，N-二苄基乙二胺二醋酸盐，控制反应温度在20℃~25℃，充分搅拌反应，析晶，再降温至0℃~5℃，养晶1.5小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，干燥得到24g的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐。
实施例2
在500ml干燥的三口瓶中加入30g头孢噻吩酸，加入150ml二氯甲烷、20ml四氢呋喃、20ml甲醇，充分搅拌溶解，降温至-90℃~-95℃，滴加17g甲醇钠甲醇溶液，再加入15g N-氯代丁二酰亚胺，保持反应温度不超过-85℃，反应2小时，反应结束；向上述反应结束后的溶液中滴加20ml 80%醋酸溶液，加100ml水，升温至0℃左右，再用10%盐酸溶液调节pH至1.9~2.1，静置分层，用100ml水洗有机相，合并有机层；并向该有机层中加入100ml纯化水，控制温度5℃~10℃，加入碳酸氢钠调节pH值到7.2~7.5，充分搅拌后分层；向分层后得到的水层中加入3g去乙酰固化酶，用10%氨水控制pH在6.6~7.2，控制酶解温度在20℃~25℃，pH值稳定在7.4~7.6时，酶解反应结束；向上述酶解反应结束后所得的溶液中，加入14g N，N-二苄基乙二胺二醋酸盐，控制反应温度在20℃~25℃，充分搅拌反应，析晶，再降温至0℃~5℃，养晶1.5小时，过滤，水洗，乙酸乙酯洗涤，干燥得到23g的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐。
以上对本发明的特定实施例进行了说明，但本发明的保护内容不仅仅限定于以上实施例，在本发明的所属技术领域中，只要掌握通常知识，就可以在其技术要旨范围内进行多种多样的变更。
Claims (3)
1.一种7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（a）使头孢噻吩酸在有机溶剂中，在-95~-85℃的温度下与甲醇钠和卤代化试剂发生7-位甲氧取代反应，得到头孢噻吩酸的7-位甲氧取代产物，所述7-位甲氧取代产物经水解得到7-α-甲氧基头孢噻吩酸，所述卤代化试剂为N-氯代丁二酰亚胺；
（b）使7-α-甲氧基头孢噻吩酸在水溶液中，转成钠盐；
（c）使得所述钠盐在水溶液中与去乙酰化固化酶在20-25℃下，在6.6~7.2的pH值下进行酶解反应， 当pH值稳定在7.4-7.6时酶解反应结束，得到3-位去乙酰化产物7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸；
（d）使3-位去乙酰化产物7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩酸在水溶液中与N, N-二苄基二胺二醋酸盐发生反应，得到7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐。
2.根据权利要求1所述的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法，其特征在于：在步骤（a）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈和二甲基乙酰胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的7-α-甲氧基-3-去乙酰基头孢噻吩苄星盐的合成方法，其特征在于：在步骤（b）中，使7-α-甲氧基头孢噻吩酸转成盐所使用的的试剂为碳酸氢钠。
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