CN101456869B - 萘夫西林钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种萘夫西林钠的合成方法，是在有机碱催化剂存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中滴加氯化亚砜，回流反应制备酰氯液；将6-APA溶解在三乙胺的有机溶剂中，滴加入酰氯液中进行缩合反应，反应结束后，酸化使溶液分相，弃去水相，保留有机相，再碱化使溶液分相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。本发明的萘夫西林钠粗品合成方法割除了酰氯化反应后减压蒸除过量氯化亚砜时对酰氯的破坏，提高了酰氯化反应的收率和质量，同时最大限度地降低了对环境的污染；提供了缩合反应的最佳温度和时间，提高了产品的纯度和产率，成本大幅度降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种半合成抗生素萘夫西林钠的合成方法，尤其是涉及一种萘夫西林钠粗品的合成方法，本发明的萘夫西林钠粗品以水溶液的形式存在。
背景技术
萘夫西林钠又名乙氧萘青霉素，新青霉素III，化学名称(2S，5R)-3，3-二甲基-6-(2-乙氧基-1-萘基)-7-氧化-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物，分子式C21H21O5N2SNa·H2O，分子量454.49，商品名Unipen，由美国Wyeth公司首先研发，适用于青霉素耐药的葡萄球菌感染及其它青霉素敏感的细菌感染，如：败血症、心内膜炎、脓胸、肝脓肿、肺炎、骨髓炎等。萘夫西林钠耐酸耐青霉素酶，既可口服又可注射，疗效确切，使用方便。
迄今为止，有关萘夫西林钠及其中间体萘夫西林酸的合成方法报道较少。
E.G.BRAIN(J.Chem.Soc.1963：491)报道不加其它溶剂，直接以过量的氯化亚砜与2-乙氧基-1-萘甲酸反应后减压蒸除过量的氯化亚砜，再将反应得到的2-乙氧基-1-萘酰氯与6-氨基青霉烷酸(6-APA)在25℃以上缩合2小时，提取得到萘夫西林钠水溶液，低温减压蒸干得黄色萘夫西林钠粗品，精制得成品。该工艺方法得到的萘夫西林钠含量和收率都较低，其原因一是减压蒸馏时有部分2-乙氧基-1-萘酰氯和萘夫西林钠被分解破坏；二是缩合反应温度范围较宽、时间较长，产生副反应较多所致。
SIDNEY S.WALKENSTEIN(J.Pharm.Sci.1963，52(8)：763)报道的萘夫西林酸合成方法是将2-乙氧基-1-萘甲酸、氯化亚砜和二甲基甲酰胺在二氯甲烷中进行酰氯化反应，三者的摩尔比为1∶1.41∶0.07，反应结束后再与6-APA在10℃以下的低温条件下进行缩合反应1.5小时，制得萘夫西林酸，收率为41％。该合成方法收率低的主要原因一是氯化亚砜用量大，反应系统副反应多；二是缩合反应温度较低、时间短，导致反应不完全。
合成出的萘夫西林钠粗品需要通过先转化为萘夫西林酸，再碱化成萘夫西林钠的精制过程才能生产出最终的萘夫西林钠产品。因此，提供一种生产过程简单、产率高、质量稳定的萘夫西林钠粗品的合成方法，是萘夫西林钠合成的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种生产过程简单，质量稳定的萘夫西林钠粗品的合成方法。
本发明研究发现，控制反应温度、时间及投料配比，是保证目标化合物产率和稳定性的关键技术所在。
本发明的萘夫西林钠粗品合成方法包括以下步骤：
1)有机碱催化剂存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中滴加氯化亚砜，升温至回流温度进行回流反应，制备出酰氯液a；
2)将6-氨基青霉烷酸(6-APA)加入一种有机溶剂中，搅拌下加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b；
3)将步骤1)制备的酰氯液a滴加到溶液b中进行反应，反应结束后，酸化使溶液分相，弃去水相，保留有机相，
4)将步骤3)中所得的有机相碱化，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
上述制备方法中：
步骤1)中，所述的有机碱催化剂是吡啶、三乙胺或双异丙胺中的一种；用于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷、四氢呋喃中的一种，其用量为2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2～5倍；
步骤2)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷、四氢呋喃中的一种；
步骤4)中，是以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种的水溶液对有机相进行碱化，其水溶液的重量百分比浓度为2～5％；
本发明萘夫西林钠粗品的具体合成方法为：
1)按照2-乙氧基-1-萘甲酸∶氯化亚砜∶有机碱催化剂＝1∶1.0～1.2∶0.01～0.10的摩尔比，向添加有机碱催化剂的2-乙氧基-1-萘甲酸溶液中滴加氯化亚砜，滴加完毕后，将混和液升温至60～75℃的回流温度回流反应1.5～3h，制备出酰氯液a；
2)将6-APA加入占其重量6～12倍的有机溶剂中，搅拌下，按照三乙胺∶6-APA＝3.3～4∶1的摩尔比加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b；
3)按照6-APA∶2-乙氧基-1-萘甲酸＝1∶1.0～1.2的原料摩尔比，将步骤1)制备出的酰氯液a滴加到溶液b中，于15～20℃保温反应30～60min，反应结束后，以体积百分浓度为5％的稀硫酸酸化，使溶液分相，弃去水相，保留有机相；
4)将步骤3)中所得的有机相碱化，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
与现有技术相比，本发明的萘夫西林钠粗品主要进行了以下改进：
1、割除了酰氯化反应后减压蒸除过量氯化亚砜时对酰氯的破坏，提高了酰氯化反应的收率和质量，同时最大限度地降低了对环境的污染；
2、提供了缩合反应的最佳温度和时间，提高了产品的纯度和产率，成本大幅度降低。
具体实施方式
实施例1
在干燥的反应罐中加入100kg二氯甲烷、40kg2-乙氧基-1-萘甲酸和1.9kg三乙胺，室温下加入22kg氯化亚砜，升温至65℃回流反应3h，降至室温，将所得的酰氯反应液压入高位罐备用。
在另一干燥的反应罐中加入400kg二氯甲烷和37kg6-APA，滴加42kg三乙胺，搅拌使6-APA溶解澄清。
将上述压入高位罐的酰氯反应液滴加到6-APA溶液中，于15℃保温反应60min。反应结束后，以5％的硫酸酸化至pH＝1.5～2.0，使溶液分相，弃去水相，有机相中加入4％的碳酸钠水溶液960L，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
实施例2
在干燥的反应罐中加入100kg二氯乙烷、40kg2-乙氧基-1-萘甲酸和0.65kg吡啶，室温下加入24.2kg氯化亚砜。升温至68℃回流反应2h，降至室温，将所得的酰氯反应液压入高位罐备用。
在另一干燥的反应罐中加入400kg二氯乙烷和37kg6-APA，滴加42kg三乙胺，搅拌使6-APA溶解澄清。
将上述压入高位罐的酰氯反应液滴加到6-APA溶液中，于17℃保温反应45min。反应结束后，以5％的硫酸酸化至pH＝1.5～2.0，使溶液分相，弃去水相，有机相中加入4％的碳酸氢钠水溶液750L，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
实施例3
在干燥的反应罐中加入100kg三氯甲烷、40kg2-乙氧基-1-萘甲酸和1kg双异丙胺，室温下加入25.3kg氯化亚砜。升温至73℃，回流反应1.5h，降至室温，将所得的酰氯反应液压入高位罐备用。
在另一干燥的反应罐中加入400kg三氯甲烷和37kg6-APA，滴加42kg三乙胺，搅拌使6-APA溶解澄清。
将上述压入高位罐中的酰氯反应液滴加到6-APA溶液中，于20℃保温反应0.5h。反应结束后，以5％的硫酸酸化至pH＝1.5～2.0，溶液分相，弃去水相，有机相中加入2％的氢氧化钠水溶液750L，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
Claims (6)
1.一种萘夫西林钠的合成方法，包括以下步骤：
1)有机碱催化剂存在下，向2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶液中滴加氯化亚砜，升温至回流温度进行回流反应，制备出酰氯液a；
2)将6-氨基青霉烷酸(6-APA)加入一种有机溶剂中，搅拌下加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b；
3)将步骤1)制备的酰氯液a不减压蒸除过量氯化亚砜，直接滴加到溶液b中进行反应，反应结束后，酸化使溶液分相，弃去水相，保留有机相，
4)将步骤3)中所得的有机相碱化，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
2.根据权利要求1所述的萘夫西林钠的合成方法，包括以下步骤：
1)按照2-乙氧基-1-萘甲酸∶氯化亚砜∶有机碱催化剂＝1∶1.0～1.2∶0.01～0.18的摩尔比，向添加有机碱催化剂的2-乙氧基-1-萘甲酸溶液中滴加氯化亚砜，滴加完毕后，将混和液升温至60～80℃的回流温度回流反应1.5～3h，制备出酰氯液a；
2)将6-APA加入占其重量6～12倍的有机溶剂中，搅拌下，按照三乙胺∶6-APA＝3.3～4∶1的摩尔比加入三乙胺使其溶解，待溶液澄清后得到溶液b；
3)按照6-APA∶2-乙氧基-1-萘甲酸＝1∶1.0～1.2的原料摩尔比，将步骤1)制备出的酰氯液a不减压蒸除过量氯化亚砜，直接滴加到溶液b中，于15～20℃保温反应40～60min，反应结束后，以体积百分浓度为5％的稀硫酸酸化，使溶液分相，弃去水相，保留有机相；
4)将步骤3)中所得的有机相碱化，再使溶液分相，回收有机相，保留水相得到萘夫西林钠粗品。
3.根据权利要求1或2所述的萘夫西林钠的合成方法，其特征是所述的有机碱催化剂是吡啶、三乙胺或双异丙胺中的一种。
4.根据权利要求1或2所述的萘夫西林钠的合成方法，其特征是所述的用于溶解2-乙氧基-1-萘甲酸的有机溶剂是二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷、四氢呋喃中的一种，其用量为2-乙氧基-1-萘甲酸重量的2～5倍。
5.根据权利要求1或2所述的萘夫西林钠的合成方法，其特征是所述的用于添加6-APA的有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、二溴甲烷、四氢呋喃中的一种。
6.根据权利要求1或2所述的萘夫西林钠的合成方法，其特征是以碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠中的一种的水溶液对有机相进行碱化，其水溶液的重量百分比浓度为2～5％。
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