CN102180888B - 一种7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-anca)的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化工和制药领域，涉及一种7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA，I)的制备方法。以7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸二苯基甲酯(II-1)或7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II-2)为原料，通过以下过程：(1)3-羟基磺酰化、(2)消除、(3)脱除4-位保护基和(4)脱除7-位苯乙酰氨基，制备7-ANCA并回收苯乙酸。该条路线所用的原料II-1和原料II-2可用已知的方法，从相应的3-羟基头孢烯酸经还原反应制得。整个路线反应条件温和，收率高，设备投资少，环境污染小，易于产业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的制备方法，7-ANCA是生产头孢唑肟、头孢布烯等药物的母核；属于医药化工领域。
背景技术
7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(以下简称7-ANCA，I)是制备第三代头孢唑肟等药物的母核，已公开合成方法如下：
1、在CN 101357927A中，李兰杰等人公开了从7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄酯(1)出发，经硼氢化钠还原得到化合物2、磺酰酯化得到化合物3、碱性消除、催化加氢脱除4-位羧基保护基得到化合物4、酶解脱除7-位苯乙酰氨基得到7-ANCA(I)。反应方程式见如下：
报道的7-ANCA的合成路线1
在该制备过程中，由于4-位羧基保护基为对硝基苄基，化学稳定性较强，用化学试剂消除，收率低；用催化加氢脱除，设备投资大，在小规模非连续生产时是不合适的。
2、在Pure Apple Chem，1987，59(8)：1041-1046、US：4647658、US：5660711等中，报道了日本盐野义公司开发的合成路线，从青霉素G钾盐出发，首先制备7-苯乙酰氨-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(6)，经过2条途径制备7-ANCA。化合物6经还原得到化合物7，磺酰化后脱除7-苯乙酰基得到化合物8，经碱消除得到4-位二苯甲基保护的7-ANCA(11)。或直接磺酰化后(9)，脱除7-苯乙酰基得到化合物10，经锌粉酸性还原，得到化合物11。反应方程如下：
报道的7-ANCA合成路线2
在该制备路线中，磺酰化后，先消除7-苯乙酰氨基，得到的目标化合物是4-位二苯甲基保护的7-ANCA(11)；需要在三氟乙酸处理制备7-ANCA；另外，在脱除7-位苯乙酰氨基时，使用五氯化磷和吡啶，需要在低温下反应，原料消耗大，设备投资高，环境污染严重。
在CN：1195351A，1998-10-07；J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1999，(23)：3463等文献中公开了大 
公司研发的制备路线。从青霉素G出发，经过系列反应，得到N杂环丁酮衍生物(12)，以此为原料，经三丁基锡处理，在苯亚磺酸亚铜存在下闭环得到产物13，用五氯化磷和吡啶低温反应去除7-位苯乙酰氨基，得到化合物14，再用三氟乙酸处理得到脱除4-位羧基保护基对甲氧基苄基，得到7-ANCA。反应合成路线如下：
报道的7-ANCA合成路线3
该合成路线反应条件苛刻，产生大量的含金属离子废水，原料消耗高，设备投资大。
已知的脱除头孢母核4-位羧基保护基二苯甲基、对甲氧基苄基方法，包括酚法、甲酸法、三氟乙酸法和三氯化铝法。考虑到生产成本、环境污染，我们采用三氯化铝法。在TetrahedronLetters，1979，30：2793-2796等中报道三氯化铝法多采用卤代烷和硝基甲烷、或卤代烷和二硫化碳混合溶剂。实验过程中意外发现：用三氯化铝和茴香醚脱除4-位羧基保护基，单一溶剂如卤代烷、卤代烯和芳烃均可完成该反应，且收率高。
发明内容
本发明针对现有的7-ANCA生产方法中的不足，开发出由7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸二苯基甲酯(II-1)或7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II-2)出发，经磺酰化后，可以分离出产物III，或不经分离，浓缩出部分溶剂后，直接在茴香醚存在下，用路易斯酸三氯化铝，脱除4-位羧基保护基，再用固载的青霉素酰化酶脱除7-位苯乙酰氨基，得到7-ANCA，同时回收苯乙酸。反应方程式如下：
7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的合成路线
该条路线所用的原料7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸二苯基甲酯(II-1)和7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II-2)可用已知的方法，从3-羟基头孢烯酸经还原反应制得。整个路线反应条件温和，收率高，设备投资少，环境污染小，易于产业化生产。
本发明技术方案包括以下步骤：
(1)3-羟基磺酰化、(2)消除、(3)脱除4-位保护基和(4)脱除7-位苯乙酰氨基。
在步骤(1)3-羟基磺酰化过程中，化合物II-1或II-2与磺酰卤在碱存在下反应，反应温度为-10℃至室温，优选-5℃至10℃；化合物II-1或化合物II-2与磺酰卤和碱的物质量的比为1∶1～2∶1～3，优选1∶1～1.2∶1～1.3。
所述的7-ANCA的制备方法，所述步骤(1)的反应溶剂为：卤代烃类，优选二氯甲烷或四氯乙烯；芳烃类，优选苯、甲苯；醚类，优选四氢呋喃；以及其混合溶剂，优选卤代烷或芳烃，如二氯甲烷或甲苯；所述磺酰卤为磺酰氯或磺酰溴，具体来说，包括甲磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯，甲磺酰溴、苯甲酰溴等；优选磺酰氯，如甲磺酰氯；所用的碱包括有机胺优选三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、吡啶；无机碱优选碳酸钠、碳酸钾；有机碱，优选有机碱，如三乙胺。
所述的7-ANCA的制备方法，在所述步骤(2)消除过程中，化合物III与有机碱在卤代烃、芳烃、醚类溶剂中反应，反应温度为-10℃至室温，优选0℃至10℃；化合物III与有机 碱的物质量的比为1∶1～2；优选1∶1.1～1.3；所用的有机碱包括二级有机胺，优选二乙胺、四氢吡咯烷、吗啉，所述消除过程不必分离化合物III，直接加入碱，发生消除反应。
所述的7-ANCA的制备方法，在所述步骤(3)脱除4-保护基过程中，化合物IV与三氯化铝、苯甲醚在卤代烃，优选二氯甲烷、1，2-二氯乙烷；或芳烃，如甲苯在-10℃至室温反应；化合物IV与三氯化铝、苯甲醚物质量的比为1∶1.5～4∶1～3，优选1∶2～3∶1.5～2。
所述的7-ANCA的制备方法，在所述步骤(3)脱除4-保护基过程中，可以分离出化合物IV或不经分离，将反应液经洗涤、干燥、部分浓缩后，步骤(1)、(2)和(3)一锅反应得到化合物V。
所述的7-ANCA的制备方法，在所述步骤(4)脱除7-位苯乙酰氨基过程中，化合物V在碱存在下溶解，用固载青霉素酰化酶水解，反应温度为室温至35℃，优选30℃至35℃；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸钠中的一种，优选碳酸钠和碳酸氢钠，反应的pH＝7-9。
所述的7-ANCA的制备方法，在所述步骤(4)脱除7-位苯乙酰氨基过程中，酸析过程用无机酸，优选盐酸、硫酸；酸析过程或用有机酸，优选乙酸，pH的范围为4～6。
所述的7-ANCA的制备方法，制备7-ANCA的反应液，继续酸析至pH＝2～3，可以回收副产品苯乙酸。
本发明的与现有技术相比具有的有益效果：
本发明整个路线反应条件温和，收率高，设备投资少，环境污染小，易于产业化生产。
具体实施方式
以下的实施例旨在说明本发明的本质，并非限制具体的实施过程。
实施例1
(1)、7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(IV-1)的合成
将50.2g(0.1mol)化合物II-1和600mL甲苯加入到1000mL反应瓶中，搅拌20min，降温至-5～0℃；加入13.74g(0.12mol)甲磺酰氯。0℃下，1-1.5h内滴加三乙胺13.13g(0.13mol)，加毕后继续搅拌0.5h。1h内，滴加二乙胺10.95g(0.15mol)，加毕后，继续搅拌0.5h。加入用3％硫酸溶液200mL，室温搅拌0.5h；分层，有机层用5％的碳酸氢钠100mL 溶液、水100mL洗涤，减压浓缩；向残余物中加入200mL甲醇，充分搅拌，分散析出的固体。加入20mL水，降温至0℃，慢速搅拌1h，过滤，50℃减压干燥，得到化合物IV-1，白色固体45.25g，收率93.5％。
(2)7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(IV-2)的合成
将22.8g(0.05mol)化合物II-2和200mL二氯甲烷加入到500mL反应瓶中，搅拌30min，降温至-5～0℃；加入6.87g(0.06mol)甲磺酰氯。0℃下，1-1.5h内滴加三乙胺7g(0.069mol)，加毕后继续搅拌0.5h。1h内，滴加二乙胺5.5g(0.075mol)，加毕后，继续搅拌1h。加入3％硫酸溶液100mL，室温搅拌0.5h；分层，有机层用5％的碳酸氢钠100mL、水100mL洗涤，减压浓缩；向残余物中加入150mL甲醇，充分搅拌，分散析出的固体。加入40mL水，降温至0℃，慢速搅拌2h，过滤，50℃减压干燥，得到化合物IV-2，白色固体19.7g，收率90％。
(3)7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧基苄酯(IV-2)的合成
将22.8g(0.05mol)化合物II-2和300mL四氢呋喃加入到500mL反应瓶中，搅拌30min，降温至-5～0℃；加入6.87g(0.06mol)甲磺酰氯。0℃下，1-1.5h内滴加三乙胺7g(0.069mol)，加毕后继续搅拌40min。1h内，滴加5.5g(0.075mol)二乙胺的50mL四氢呋喃溶液；加毕后，继续搅拌1h。用乙酸中和pH＝7～7.5，减压浓缩回收四氢呋喃；向残余物中加入150mL甲醇，充分搅拌，分散析出的固体，降温至0℃，慢速搅拌1h。过滤，用50％甲醇溶液100mL洗涤，于50℃减压干燥，得到化合物IV-2，白色固体16.8g，收率77.2％。
实施例2
(1)、7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(V-1)的合成
将二氯甲烷80mL加入到500mL干燥的反应瓶中，降温至0℃，加入20g(0.15mol)三氯化铝，搅拌30min；5℃下，滴加化合物IV-136.3g(0.075mol)、苯甲醚16.2g(0.15mol)的200mL二氯甲烷溶液混合液。3h内加毕，室温继续搅拌反应1h。降温0℃以下，将反应液缓慢加入到3％盐酸溶液300mL中，加毕后室温搅拌1h。过滤，固体用100mL冷水洗涤，于40℃减压干燥至恒重，得到浅粉红色固体21.9g，收率91.8％。滤液经分层干燥后，回收二氯甲烷。
(2)7-苯乙酰氨基-3-头孢烯-4-羧酸(V-2)的合成
将21.9g(0.05mol)化合物IV-2、10.8g(0.1mol)苯甲醚、400mL无水甲苯依次加入到500mL反应瓶中，搅拌20min；降温至0℃，1h内分3次加入20g(0.15mol)三氯化铝，于0～5℃搅拌反应3h，室温搅拌反应1h。将上述反应液缓慢加入到0℃2％的盐酸溶液300mL，充分搅拌1h。过滤，用20％甲醇溶液100mL洗涤，得到浅黄色固体13.8g，收率86.8％。滤液经分层干燥后，回收甲苯。
实施例3
(1)7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的合成
将31.8g(0.1moL)化合物V悬浮于500mL水中，搅拌10min，滴加1％氢氧化钠溶液100mL，加入3g活性炭，室温搅拌1h；过滤出活性炭，用20mL水洗，与滤液合并。加入30g青霉素水解酶，搅拌10min，2h内分3次加入12.6g(0.15mol)碳酸氢钠固体。在30-33℃内搅拌反应，用TLC监测反应进程。反应结束后，过滤出酶，用80ml水洗涤，与滤液合并；加入2g活性炭，搅拌脱色0.5h；过滤出活性碳。室温下，用15％盐酸调pH＝6，搅拌0.5h；降温至5℃以下，继续用10％盐酸调pH＝5，慢速搅拌2h，析晶。过滤，分别用40mL去离子水、80mL丙酮淋洗。40℃真空干燥，得到白色固体7-ANCA 16g，收率80％。滤液用盐酸调pH＝2，冰箱中放置过夜，过滤，得到苯乙酸6g。
(2)7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA)的合成
将15.9g(0.05moL)化合物V悬浮于300mL水中，搅拌10min，分批加入碳酸钠3.18g(0.03mol)，加入2g活性炭，室温搅拌1h；过滤出活性炭，用20mL水洗，与滤液合并。加入20g青霉素水解酶，搅拌10min，2h内分3次加入8.4g(0.1mol)碳酸氢钠固体。在25-30℃内搅拌反应，用TLC监测反应进程。反应结束后，过滤出酶，用60ml水洗涤，与滤液合并；加入1g活性炭，搅拌脱色0.5h；过滤出活性碳。室温下，用15％盐酸调pH＝6，搅拌0.5h；降温至5℃以下，继续用10％盐酸调pH＝5，慢速搅拌2h，析晶。过滤，分别用40mL去离子水、40mL丙酮淋洗。40℃真空干燥，得到白色固体7-ANCA 8.23g，收率82.3％。
实施例4
将50.2g(0.1mol)化合物II-1加入到1000mL反应瓶中，加入500mL二氯甲烷中，搅拌20min，降温至-5～0℃；加入21.2g(0.12mol)苯磺酰氯。0℃以下，1-1.5h内滴加三乙胺13.13g(0.13mol)，加毕后继续搅拌0.5h。1h内，滴加四氢吡咯14.2g(0.2mol)，加毕后，继续搅拌1h。加入2％硫酸溶液300mL，室温搅拌0.5h；分层，有机层用5％的碳酸氢钠200mL洗涤，分层，再用200mL15％食盐水洗涤有机层；分层。
有机层常压浓缩回收二氯甲烷，浓缩至200mL，测定水含量≤0.5％。加入16.2g(0.15mol)苯甲醚。
将二氯甲烷100mL加入到500mL干燥的反应瓶中，加入33.4g(0.25mol)三氯化铝，降温至0℃，搅拌30min；5℃下，滴加上步浓缩液，2h内加毕，室温继续搅拌反应2h。
降温至0℃，1h内将反应液加入到5℃以下的300mL 5％的盐酸溶液中，加毕后室温搅拌1.5h。过滤出固体；用100mL水洗涤。50℃真空干燥，得到白色固体30.5g。3步反应的收率为95.9％。
将上述固体加入600mL水中，搅拌10min，1h内加入碳酸钠6g，继续室温搅拌0.5h；加入3g活性炭，搅拌1h；过滤出活性炭，用20mL水洗涤，与母液合并。加入40g青霉素水解酶和9.5g碳酸氢钠固体。在30-33℃内搅拌反应，用TLC监测反应进程。反应结束后过滤出酶，用80ml水洗涤，与滤液合并；加入1g活性炭，搅拌脱色0.5h；过滤出活性碳。室温下，用15％盐酸调pH＝6，搅拌0.5h；降温至5℃以下，继续用10％盐酸调pH＝5，慢速搅拌2h，析晶。过滤，用80mL丙酮淋洗。40℃真空干燥，得到白色固体7-ANCA 15.7g。反应总收率78.5％。滤液用盐酸调pH＝2，5℃放置10h，过滤，得到苯乙酸副产品6.5g。
Claims (2)
1.一种7-氨基-3-无-3-头孢烯-4-羧酸(7-ANCA，I)的制备方法，其特征是以7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II)为原料，经过如下步骤：(1)3-羟基磺酰化、(2)消除、(3)脱除4-位保护基和(4)脱除7-位苯乙酰氨基，制备7-ANCA；所述原料7-苯乙酰氨-3-羟基头孢烷酸对甲氧基苄酯(II)可用已知方法由相应的3-羟基头孢烯方便地制得，反应方程式如下：
所述步骤(1)3-羟基磺酰化过程中，化合物II与甲磺酰氯在碱存在下反应，反应温度为-5℃至10℃；化合物II与甲磺酰氯和碱的物质量的比为1：1～2：1～3；
所述步骤(1)的反应溶剂为卤代烃或芳烃，所述卤代烃为二氯甲烷或四氯乙烯；所述芳烃为苯、甲苯；
所用的碱包括有机碱，所述有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N，N-二甲基苯胺、吡啶；无机碱，所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾；
在所述步骤(2)消除过程中，化合物III与有机碱在卤代烃、芳烃溶剂中反应，反应温度为-10℃至室温；化合物III与有机碱的物质量的比为1：1～2；所用的有机碱为二级有机胺，所述有机胺为二乙胺、四氢吡咯烷、吗啉中的一种，所述消除过程不必分离化合物III，直接加入碱，发生消除反应；
在所述步骤(3)脱除4-保护基过程中，化合物IV与三氯化铝、苯甲醚在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或甲苯中在-10℃至室温反应；化合物IV与三氯化铝、苯甲醚物质量的比为1：2～3：1.5～2；
在所述步骤(3)脱除4-保护基过程中，不分离出化合物IV，将反应液经洗涤、干燥、部分浓缩后，步骤(1)、(2)和(3)一锅反应得到化合物V；
在所述步骤(4)脱除7-位苯乙酰氨基过程中，化合物V在碱存在下溶解，用固载青霉素酰化酶水解，反应温度为室温至35℃；所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸钠中的一种，反应的pH=7-9；
在所述步骤(4)脱除7-位苯乙酰氨基过程中，酸析过程用盐酸、硫酸或乙酸，pH的范围为4～6。
2.根据权利要求1所述的7-ANCA的制备方法，其特征是制备7-ANCA的反应液，继续酸析至pH=2～3，然后回收副产品苯乙酸。
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