CN111647638A - 一种7-anca的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7‑ANCA的制备工艺，涉及到医药技术领域，包括酯化反应、PES洗涤、BESO洗涤、浓缩结晶、保温反应等步骤，本工艺相比现有的工艺更加的环保，而且操作简单、环保安全、收率高、节约能源，流程短，本工艺只需要5步，大大提高了生产效率。

Description

一种7-ANCA的制备工艺
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体为一种7-ANCA的制备工艺。
背景技术
7-ANCA为头孢唑肟母核，其中间体还可作为头孢布烯母核，反应主要原料为青霉素钾盐，反应溶剂为二氯甲烷、甲醇以及甲苯三样，现有技术中传统7-ANCA的制备工艺需要七步，而且现有的工艺环保性较差、操作比较繁琐、浪费能源、流程长，收率较低；为此，我们提出一种7-ANCA的制备工艺。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-ANCA的制备工艺，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种7-ANCA的制备工艺，包括以下步骤：
S1：一工段：具体步骤如下：
1).酯化反应：在干净的投料罐中通入氮气，降温，放入二氯甲烷，投入青霉素钾、二苯甲醇，催化剂对二甲氨基吡啶，控内温0℃以下加入吡啶，继续降温至-5℃左右，将料液压入酯化反应罐，控内温-20℃～-5℃时滴加甲基磺酰氯进行保温反应；
2).PES洗涤：保温毕，将料液转入PES一次洗涤罐，洗液也并入一次洗涤罐后先加入饮用水250L，控内温18-25℃放入24％稀硫酸540L，洗涤，分液，下层料液分入二次洗涤罐，洗涤后转入PES氧化罐，水层用二氯甲烷150L萃取，洗涤液进二次洗涤罐再萃取后并入PES氧化罐，一次洗涤罐里萃取后的酸水层进回收吡啶处理罐处理废吡啶，等所有的有机相并入PES氧化罐，开冷冻降温至-2℃后用液氮降温，待料液降温至-10℃以下，控内温小于0℃滴加PAA，滴完后控内温-5～0℃保温反应，在反应1小时后取样HPLC检测，与反应前图谱比较判断是否到达终点，若未反应完全，补加PAA再检测，直至反应完全；PAA氧化反应完毕后加8％亚硫酸钠溶液中和，控内温小于30℃，用碘化钾淀粉试纸检测终点，至试纸颜色不再显蓝色表示已到终点，搅拌5分钟后加入甲醇混合液，控内温20～25℃，搅拌5分钟，静置20分钟后分液，料液转入BESO洗涤罐，水层用二氯甲烷150L萃取，萃取液转入BESO洗涤罐，水层转入回收工段进行甲醇回收；
3).BESO洗涤：向料液内加7％碳酸氢钠溶液洗涤，搅拌10分钟，静置5分钟后分液，料液转入BESO二次洗涤罐，搅拌10分钟，静置20分钟后分液，料液转入浓缩罐，水层用PES氧化罐内的二氯甲烷萃取液进行萃取，并至浓缩罐；
S2：二工段：投入BESO，在投料反应罐中放入甲苯，开搅拌，和真空泵调节罐，在此期间在亚磷酸三甲酯高位罐吸入亚磷酸三甲酯，待回流十分钟后，在45～60分钟内滴加亚磷酸三甲酯，回流反应时间为5.5小时左右，回流反应中，将甲醇-1压到臭氧反应罐内开-25℃冷冻预冷到温度尽可能低，开搅拌，反应完全后浓缩，放二氯甲烷到反应罐，然后将料液压到臭氧反应罐中，再用二氯甲烷洗涤反应罐，洗完后也压到臭氧反应罐，罐内通氮气，然后开液氮降温到-60℃以下，开始通臭氧，在反应的过程中4小时左右取样液相检测反应程度，停臭氧，通空气，赶走多余的臭氧，用淀粉-KI试纸检测不变色，往亚磷酸三甲酯高位吸入亚磷酸三甲酯，滴入亚磷酸三甲酯，滴加结束后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的补加亚磷酸三甲酯，直至反应完全，将臭氧反应罐内的料液压到ENOL一次洗涤罐内，加入对甲苯磺酸以及纯化水，搅拌、静置、分液，将下层液压到ENOL二次洗涤罐内，ENOL二次洗涤罐内加入纯化水，静置20分钟，分液，开热水，开真空减压浓缩NAMI反应罐内的料液，浓缩至水份合格为止；与此同时吸N-甲基吗啉到N-甲基吗啉高位罐，吸吗啉到吗啉高位罐，通氮气，降温到-10℃左右，打开罐盖，投入对甲苯磺酰氯，滴加N-甲基吗啉，控制内温≤-10℃搅拌反应1小时，在反应30分钟，取样液相检测，若反应不完全则还需适量的N-甲基吗啉，待样品检测反应完全后，滴加吗啉，保温反应1小时后，取样液相检测，若反应不完全则还需补加适量的吗啉，反应完毕，加入纯化水，搅拌洗涤5分钟，静止30分钟，分液，将下层液压到NAMI浓缩结晶罐内，浓缩，结晶；
S3：三工段：在溴化反应罐内加入已预冷的二氯甲烷，投入NAMI，加入5卢剔啶，控温在-20℃以下开始滴加溴素，滴加完毕后取样检测，若反应不完全补加溴素，直到反应完全，保温20分钟，将料液压入3-OH转化罐后，同时加入甲醇和8.26％稀硫酸，升温，控制温度在23℃～25℃保温反应7小时，保温完毕HPLC检测，反应不完全延长保温时间直到反应完全，保温反应完后，加入自来水洗涤料液，再分别用2％的稀硫酸洗涤2次，最后用的自来水洗涤，上层液一次用二氯甲烷套用洗涤，将料液压入回流浓缩罐后，开蒸气加热，控制罐内温度回流，回流反应结束后，开始常压浓缩，将浓缩液压至还原反应罐内，将冰醋酸抽入还原反应罐，加毕，将料液冷却至-10℃～-15℃，再用液氮继续将料液降温，在降温的同时往甲醇冷却罐放入甲醇，开冷冻将甲醇尽可能冷至最低，当料液冷至-60℃～-65℃时，缓慢放入甲醇，开排空，滴加硼氢化钠溶液，控制滴加速度在1～2小时以内滴加完毕，取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全，补加硼氢化钠，反应毕夹套通热水，将料液升温至10℃左右，当料液温度达到后，将配制好的碳酸氢钠缓慢放入，放毕，搅拌10分钟，静置至不乳化且完全分层，将还原反应罐内的下层液压入氯化钠溶液罐罐内，料液用氯化钠溶液洗涤后，压入浓缩罐内，浓缩、结晶；
S4：四工段：在酯化反应罐内泵入二氯甲烷，投入GHCA开搅拌，开液氮降温到-20℃以下，加入甲基磺酰氯，滴加三乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加三乙胺直至反应完全，继续滴加二乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加二乙胺直至反应完全，反应毕，将料液压入洗涤罐，开搅拌，压入4.7％的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置15分钟后将下层液分入氯化钠配制罐，搅拌10分钟，静置35分钟，将下层液分入脱水浓缩罐，开搅拌，开真空开夹套热水，浓缩；
S5：五工段：脱色罐放水，开搅拌，控罐内温度25～30℃，缓慢投入3-NCA，搅拌均匀，滴加9.1％碳酸氢钠溶液，在滴加期间用0.25N的硼酸溶液活化酶，待料液的pH在7.2～7.8之间某一值时取样观察，当3-NCA全部溶解后停止滴加，加入活性炭10kg，搅拌5分钟，溶解液过滤到酶反应罐，过滤毕，开酶反应罐，投入活化好的酶，滴加9.1％碳酸钠溶液，将料液的pH迅速调节到8.0，控制碳酸钠溶液滴加的速度来控制料液的pH在8.0～8.5之间，当料液的pH稳定在8.0左右的某一值保持不变时，证明反应已经结束，酶反应结束后，将料液放入酶过滤器，开真空将料液过滤到脱色罐，开罐盖，开搅拌，投入10kg活性炭，搅拌5分钟后，准备抽滤，当所有料液转入结晶罐后，匀速缓慢搅拌，匀速滴加1∶1的盐酸直到料液的pH到3.2时，停止滴加，结晶1～2小时。
优选的，所述S1的步骤1)中，当甲基磺酰氯滴加完毕后，需要控内温-5℃～0℃保温反应4小时。
优选的，所述S2中真空泵调节罐内的真空度为-0.04～-0.06MPa，回流时间为十分钟。
优选的，所述S4的浓缩步骤中，浓缩至水分合格，降温，滴加三氯化铝溶液，滴毕，控内温-20℃以下保温1小时。
优选的，所述S5中保温结束后，缓慢放入已预冷的甲醇,再放入1N盐酸，加毕，搅拌15分钟，静置40分钟，分液，将反应罐中下层液压入结晶罐，滴加盐酸溶液，加完后继续搅拌，开冷冻降温。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本工艺相比现有的工艺更加的环保，而且操作简单、环保安全、收率高、节约能源，流程短，本工艺只需要5步，大大提高了生产效率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种7-ANCA的制备工艺，包括以下步骤：
S1：一工段：具体步骤如下：
1).酯化反应：在干净的投料罐中通入氮气，降温，放入二氯甲烷，投入青霉素钾、二苯甲醇，催化剂对二甲氨基吡啶，控内温-1℃以下加入吡啶，继续降温至-5℃，将料液压入酯化反应罐，控内温-15℃时滴加甲基磺酰氯进行保温反应；
2).PES洗涤：保温毕，将料液转入PES一次洗涤罐，洗液也并入一次洗涤罐后先加入饮用水250L，控内温18℃放入24％稀硫酸540L，洗涤，分液，下层料液分入二次洗涤罐，洗涤后转入PES氧化罐，水层用二氯甲烷150L萃取，洗涤液进二次洗涤罐再萃取后并入PES氧化罐，一次洗涤罐里萃取后的酸水层进回收吡啶处理罐处理废吡啶，等所有的有机相并入PES氧化罐，开冷冻降温至-2℃后用液氮降温，待料液降温至-11℃，控内温-2℃时滴加PAA，滴完后控内温-2℃保温反应，在反应1小时后取样HPLC检测，与反应前图谱比较判断是否到达终点，若未反应完全，补加PAA再检测，直至反应完全；PAA氧化反应完毕后加8％亚硫酸钠溶液中和，控内温28℃，用碘化钾淀粉试纸检测终点，至试纸颜色不再显蓝色表示已到终点，搅拌5分钟后加入甲醇混合液，控内温22℃，搅拌5分钟，静置20分钟后分液，料液转入BESO洗涤罐，水层用二氯甲烷150L萃取，萃取液转入BESO洗涤罐，水层转入回收工段进行甲醇回收；
3).BESO洗涤：向料液内加7％碳酸氢钠溶液洗涤，搅拌10分钟，静置5分钟后分液，料液转入BESO二次洗涤罐，搅拌10分钟，静置20分钟后分液，料液转入浓缩罐，水层用PES氧化罐内的二氯甲烷萃取液进行萃取，并至浓缩罐；
S2：二工段：投入BESO，在投料反应罐中放入甲苯，开搅拌，和真空泵调节罐，在此期间在亚磷酸三甲酯高位罐吸入亚磷酸三甲酯，待回流十分钟后，在45分钟内滴加亚磷酸三甲酯，回流反应时间为5.5小时左右，回流反应中，将甲醇-1压到臭氧反应罐内开-25℃冷冻预冷到温度尽可能低，开搅拌，反应完全后浓缩，放二氯甲烷到反应罐，然后将料液压到臭氧反应罐中，再用二氯甲烷洗涤反应罐，洗完后也压到臭氧反应罐，罐内通氮气，然后开液氮降温到-65℃，开始通臭氧，在反应的过程中4小时取样液相检测反应程度，停臭氧，通空气，赶走多余的臭氧，用淀粉-KI试纸检测不变色，往亚磷酸三甲酯高位吸入亚磷酸三甲酯，滴入亚磷酸三甲酯，滴加结束后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的补加亚磷酸三甲酯，直至反应完全，将臭氧反应罐内的料液压到ENOL一次洗涤罐内，加入对甲苯磺酸以及纯化水，搅拌、静置、分液，将下层液压到ENOL二次洗涤罐内，ENOL二次洗涤罐内加入纯化水，静置20分钟，分液，开热水，开真空减压浓缩NAMI反应罐内的料液，浓缩至水份合格为止；与此同时吸N-甲基吗啉到N-甲基吗啉高位罐，吸吗啉到吗啉高位罐，通氮气，降温到-10℃，打开罐盖，投入对甲苯磺酰氯，滴加N-甲基吗啉，控制内温-10℃搅拌反应1小时，在反应30分钟，取样液相检测，若反应不完全则还需适量的N-甲基吗啉，待样品检测反应完全后，滴加吗啉，保温反应1小时后，取样液相检测，若反应不完全则还需补加适量的吗啉，反应完毕，加入纯化水，搅拌洗涤5分钟，静止30分钟，分液，将下层液压到NAMI浓缩结晶罐内，浓缩，结晶；
S3：三工段：在溴化反应罐内加入已预冷的二氯甲烷，投入NAMI，加入5卢剔啶，控温在-22℃开始滴加溴素，滴加完毕后取样检测，若反应不完全补加溴素，直到反应完全，保温20分钟，将料液压入3-OH转化罐后，同时加入甲醇和8.26％稀硫酸，升温，控制温度在23℃保温反应7小时，保温完毕HPLC检测，反应不完全延长保温时间直到反应完全，保温反应完后，加入自来水洗涤料液，再分别用2％的稀硫酸洗涤2次，最后用的自来水洗涤，上层液一次用二氯甲烷套用洗涤，将料液压入回流浓缩罐后，开蒸气加热，控制罐内温度回流，回流反应结束后，开始常压浓缩，将浓缩液压至还原反应罐内，将冰醋酸抽入还原反应罐，加毕，将料液冷却至-10℃，再用液氮继续将料液降温，在降温的同时往甲醇冷却罐放入甲醇，开冷冻将甲醇尽可能冷至最低，当料液冷至-60℃时，缓慢放入甲醇，开排空，滴加硼氢化钠溶液，控制滴加速度在1小时以内滴加完毕，取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全，补加硼氢化钠，反应毕夹套通热水，将料液升温至10℃，当料液温度达到后，将配制好的碳酸氢钠缓慢放入，放毕，搅拌10分钟，静置至不乳化且完全分层，将还原反应罐内的下层液压入氯化钠溶液罐罐内，料液用氯化钠溶液洗涤后，压入浓缩罐内，浓缩、结晶；
S4：四工段：在酯化反应罐内泵入二氯甲烷，投入GHCA开搅拌，开液氮降温到-22℃，加入甲基磺酰氯，滴加三乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加三乙胺直至反应完全，继续滴加二乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加二乙胺直至反应完全，反应毕，将料液压入洗涤罐，开搅拌，压入4.7％的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置15分钟后将下层液分入氯化钠配制罐，搅拌10分钟，静置35分钟，将下层液分入脱水浓缩罐，开搅拌，开真空开夹套热水，浓缩；
S5：五工段：脱色罐放水，开搅拌，控罐内温度25℃，缓慢投入3-NCA，搅拌均匀，滴加9.1％碳酸氢钠溶液，在滴加期间用0.25N的硼酸溶液活化酶，待料液的pH在7.2时取样观察，当3-NCA全部溶解后停止滴加，加入活性炭10kg，搅拌5分钟，溶解液过滤到酶反应罐，过滤毕，开酶反应罐，投入活化好的酶，滴加9.1％碳酸钠溶液，将料液的pH迅速调节到8.1，控制碳酸钠溶液滴加的速度来控制料液的pH在8.1，当料液的pH稳定在8.1保持不变时，证明反应已经结束，酶反应结束后，将料液放入酶过滤器，开真空将料液过滤到脱色罐，开罐盖，开搅拌，投入10kg活性炭，搅拌5分钟后，准备抽滤，当所有料液转入结晶罐后，匀速缓慢搅拌，匀速滴加1∶1的盐酸直到料液的pH到3.2时，停止滴加，结晶1小时。
进一步地，S1的步骤1)中，当甲基磺酰氯滴加完毕后，需要控内温-2℃保温反应4小时。
进一步地，S2中真空泵调节罐内的真空度为-0.04MPa，回流时间为十分钟。
进一步地，S4的浓缩步骤中，浓缩至水分合格，降温，滴加三氯化铝溶液，滴毕，控内温-22℃保温1小时。
进一步地，S5中保温结束后，缓慢放入已预冷的甲醇,再放入1N盐酸，加毕，搅拌15分钟，静置40分钟，分液，将反应罐中下层液压入结晶罐，滴加盐酸溶液，加完后继续搅拌，开冷冻降温。
实施例2：
一种7-ANCA的制备工艺，包括以下步骤：
S1：一工段：具体步骤如下：
1).酯化反应：在干净的投料罐中通入氮气，降温，放入二氯甲烷，投入青霉素钾、二苯甲醇，催化剂对二甲氨基吡啶，控内温-2℃以下加入吡啶，继续降温至-4℃，将料液压入酯化反应罐，控内温至-10℃时滴加甲基磺酰氯进行保温反应；
2).PES洗涤：保温毕，将料液转入PES一次洗涤罐，洗液也并入一次洗涤罐后先加入饮用水250L，控内温22℃放入24％稀硫酸540L，洗涤，分液，下层料液分入二次洗涤罐，洗涤后转入PES氧化罐，水层用二氯甲烷150L萃取，洗涤液进二次洗涤罐再萃取后并入PES氧化罐，一次洗涤罐里萃取后的酸水层进回收吡啶处理罐处理废吡啶，等所有的有机相并入PES氧化罐，开冷冻降温至-2℃后用液氮降温，待料液降温至-15℃，控内温小于0℃滴加PAA，滴完后控内温-5℃保温反应，在反应1小时后取样HPLC检测，与反应前图谱比较判断是否到达终点，若未反应完全，补加PAA再检测，直至反应完全；PAA氧化反应完毕后加8％亚硫酸钠溶液中和，控内温等于20℃，用碘化钾淀粉试纸检测终点，至试纸颜色不再显蓝色表示已到终点，搅拌5分钟后加入甲醇混合液，控内温23℃，搅拌5分钟，静置20分钟后分液，料液转入BESO洗涤罐，水层用二氯甲烷150L萃取，萃取液转入BESO洗涤罐，水层转入回收工段进行甲醇回收；
3).BESO洗涤：向料液内加7％碳酸氢钠溶液洗涤，搅拌10分钟，静置5分钟后分液，料液转入BESO二次洗涤罐，搅拌10分钟，静置20分钟后分液，料液转入浓缩罐，水层用PES氧化罐内的二氯甲烷萃取液进行萃取，并至浓缩罐；
S2：二工段：投入BESO，在投料反应罐中放入甲苯，开搅拌，和真空泵调节罐，在此期间在亚磷酸三甲酯高位罐吸入亚磷酸三甲酯，待回流十分钟后，在55分钟内滴加亚磷酸三甲酯，回流反应时间为5小时，回流反应中，将甲醇-1压到臭氧反应罐内开-25℃冷冻预冷到温度尽可能低，开搅拌，反应完全后浓缩，放二氯甲烷到反应罐，然后将料液压到臭氧反应罐中，再用二氯甲烷洗涤反应罐，洗完后也压到臭氧反应罐，罐内通氮气，然后开液氮降温到-65℃，开始通臭氧，在反应的过程中4小时左右取样液相检测反应程度，停臭氧，通空气，赶走多余的臭氧，用淀粉-KI试纸检测不变色，往亚磷酸三甲酯高位吸入亚磷酸三甲酯，滴入亚磷酸三甲酯，滴加结束后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的补加亚磷酸三甲酯，直至反应完全，将臭氧反应罐内的料液压到ENOL一次洗涤罐内，加入对甲苯磺酸以及纯化水，搅拌、静置、分液，将下层液压到ENOL二次洗涤罐内，ENOL二次洗涤罐内加入纯化水，静置20分钟，分液，开热水，开真空减压浓缩NAMI反应罐内的料液，浓缩至水份合格为止；与此同时吸N-甲基吗啉到N-甲基吗啉高位罐，吸吗啉到吗啉高位罐，通氮气，降温到-12℃，打开罐盖，投入对甲苯磺酰氯，滴加N-甲基吗啉，控制内温-12℃搅拌反应1小时，在反应30分钟，取样液相检测，若反应不完全则还需适量的N-甲基吗啉，待样品检测反应完全后，滴加吗啉，保温反应1小时后，取样液相检测，若反应不完全则还需补加适量的吗啉，反应完毕，加入纯化水，搅拌洗涤5分钟，静止30分钟，分液，将下层液压到NAMI浓缩结晶罐内，浓缩，结晶；
S3：三工段：在溴化反应罐内加入已预冷的二氯甲烷，投入NAMI，加入5卢剔啶，控温在-25℃开始滴加溴素，滴加完毕后取样检测，若反应不完全补加溴素，直到反应完全，保温20分钟，将料液压入3-OH转化罐后，同时加入甲醇和8.26％稀硫酸，升温，控制温度在24℃保温反应7小时，保温完毕HPLC检测，反应不完全延长保温时间直到反应完全，保温反应完后，加入自来水洗涤料液，再分别用2％的稀硫酸洗涤2次，最后用的自来水洗涤，上层液一次用二氯甲烷套用洗涤，将料液压入回流浓缩罐后，开蒸气加热，控制罐内温度回流，回流反应结束后，开始常压浓缩，将浓缩液压至还原反应罐内，将冰醋酸抽入还原反应罐，加毕，将料液冷却至-13℃，再用液氮继续将料液降温，在降温的同时往甲醇冷却罐放入甲醇，开冷冻将甲醇尽可能冷至最低，当料液冷至-62℃时，缓慢放入甲醇，开排空，滴加硼氢化钠溶液，控制滴加速度在1.5小时以内滴加完毕，取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全，补加硼氢化钠，反应毕夹套通热水，将料液升温至12℃，当料液温度达到后，将配制好的碳酸氢钠缓慢放入，放毕，搅拌10分钟，静置至不乳化且完全分层，将还原反应罐内的下层液压入氯化钠溶液罐罐内，料液用氯化钠溶液洗涤后，压入浓缩罐内，浓缩、结晶；
S4：四工段：在酯化反应罐内泵入二氯甲烷，投入GHCA开搅拌，开液氮降温到-22℃，加入甲基磺酰氯，滴加三乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加三乙胺直至反应完全，继续滴加二乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加二乙胺直至反应完全，反应毕，将料液压入洗涤罐，开搅拌，压入4.7％的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置15分钟后将下层液分入氯化钠配制罐，搅拌10分钟，静置35分钟，将下层液分入脱水浓缩罐，开搅拌，开真空开夹套热水，浓缩；
S5：五工段：脱色罐放水，开搅拌，控罐内温度28℃，缓慢投入3-NCA，搅拌均匀，滴加9.1％碳酸氢钠溶液，在滴加期间用0.25N的硼酸溶液活化酶，待料液的pH在7.5时取样观察，当3-NCA全部溶解后停止滴加，加入活性炭10kg，搅拌5分钟，溶解液过滤到酶反应罐，过滤毕，开酶反应罐，投入活化好的酶，滴加9.1％碳酸钠溶液，将料液的pH迅速调节到8.0，控制碳酸钠溶液滴加的速度来控制料液的pH在8.2，当料液的pH稳定在8.2保持不变时，证明反应已经结束，酶反应结束后，将料液放入酶过滤器，开真空将料液过滤到脱色罐，开罐盖，开搅拌，投入10kg活性炭，搅拌5分钟后，准备抽滤，当所有料液转入结晶罐后，匀速缓慢搅拌，匀速滴加1∶1的盐酸直到料液的pH到3.2时，停止滴加，结晶1.5小时。
进一步地，S1的步骤1)中，当甲基磺酰氯滴加完毕后，需要控内温-2℃保温反应4小时。
进一步地，S2中真空泵调节罐内的真空度为-0.05MPa，回流时间为十分钟。
进一步地，S4的浓缩步骤中，浓缩至水分合格，降温，滴加三氯化铝溶液，滴毕，控内温-25℃保温1小时。
进一步地，S5中保温结束后，缓慢放入已预冷的甲醇,再放入1N盐酸，加毕，搅拌15分钟，静置40分钟，分液，将反应罐中下层液压入结晶罐，滴加盐酸溶液，加完后继续搅拌，开冷冻降温。
实施例3：
一种7-ANCA的制备工艺，包括以下步骤：
S1：一工段：具体步骤如下：
1).酯化反应：在干净的投料罐中通入氮气，降温，放入二氯甲烷，投入青霉素钾、二苯甲醇，催化剂对二甲氨基吡啶，控内温-3℃以下加入吡啶，继续降温至-6℃，将料液压入酯化反应罐，控内温-16℃时滴加甲基磺酰氯进行保温反应；
2).PES洗涤：保温毕，将料液转入PES一次洗涤罐，洗液也并入一次洗涤罐后先加入饮用水250L，控内温25℃放入24％稀硫酸540L，洗涤，分液，下层料液分入二次洗涤罐，洗涤后转入PES氧化罐，水层用二氯甲烷150L萃取，洗涤液进二次洗涤罐再萃取后并入PES氧化罐，一次洗涤罐里萃取后的酸水层进回收吡啶处理罐处理废吡啶，等所有的有机相并入PES氧化罐，开冷冻降温至-2℃后用液氮降温，待料液降温至-12℃时，控内温-3℃滴加PAA，滴完后控内温-2℃保温反应，在反应1小时后取样HPLC检测，与反应前图谱比较判断是否到达终点，若未反应完全，补加PAA再检测，直至反应完全；PAA氧化反应完毕后加8％亚硫酸钠溶液中和，控内温25℃，用碘化钾淀粉试纸检测终点，至试纸颜色不再显蓝色表示已到终点，搅拌5分钟后加入甲醇混合液，控内温25℃，搅拌5分钟，静置20分钟后分液，料液转入BESO洗涤罐，水层用二氯甲烷150L萃取，萃取液转入BESO洗涤罐，水层转入回收工段进行甲醇回收；
3).BESO洗涤：向料液内加7％碳酸氢钠溶液洗涤，搅拌10分钟，静置5分钟后分液，料液转入BESO二次洗涤罐，搅拌10分钟，静置20分钟后分液，料液转入浓缩罐，水层用PES氧化罐内的二氯甲烷萃取液进行萃取，并至浓缩罐；
S2：二工段：投入BESO，在投料反应罐中放入甲苯，开搅拌，和真空泵调节罐，在此期间在亚磷酸三甲酯高位罐吸入亚磷酸三甲酯，待回流十分钟后，在60分钟内滴加亚磷酸三甲酯，回流反应时间为6小时，回流反应中，将甲醇-1压到臭氧反应罐内开-25℃冷冻预冷到温度尽可能低，开搅拌，反应完全后浓缩，放二氯甲烷到反应罐，然后将料液压到臭氧反应罐中，再用二氯甲烷洗涤反应罐，洗完后也压到臭氧反应罐，罐内通氮气，然后开液氮降温到-70℃，开始通臭氧，在反应的过程中4.5小时取样液相检测反应程度，停臭氧，通空气，赶走多余的臭氧，用淀粉-KI试纸检测不变色，往亚磷酸三甲酯高位吸入亚磷酸三甲酯，滴入亚磷酸三甲酯，滴加结束后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的补加亚磷酸三甲酯，直至反应完全，将臭氧反应罐内的料液压到ENOL一次洗涤罐内，加入对甲苯磺酸以及纯化水，搅拌、静置、分液，将下层液压到ENOL二次洗涤罐内，ENOL二次洗涤罐内加入纯化水，静置20分钟，分液，开热水，开真空减压浓缩NAMI反应罐内的料液，浓缩至水份合格为止；与此同时吸N-甲基吗啉到N-甲基吗啉高位罐，吸吗啉到吗啉高位罐，通氮气，降温到-12℃，打开罐盖，投入对甲苯磺酰氯，滴加N-甲基吗啉，控制内温-14℃搅拌反应1小时，在反应30分钟，取样液相检测，若反应不完全则还需适量的N-甲基吗啉，待样品检测反应完全后，滴加吗啉，保温反应1小时后，取样液相检测，若反应不完全则还需补加适量的吗啉，反应完毕，加入纯化水，搅拌洗涤5分钟，静止30分钟，分液，将下层液压到NAMI浓缩结晶罐内，浓缩，结晶；
S3：三工段：在溴化反应罐内加入已预冷的二氯甲烷，投入NAMI，加入5卢剔啶，控温在-25℃开始滴加溴素，滴加完毕后取样检测，若反应不完全补加溴素，直到反应完全，保温20分钟，将料液压入3-OH转化罐后，同时加入甲醇和8.26％稀硫酸，升温，控制温度在25℃保温反应7小时，保温完毕HPLC检测，反应不完全延长保温时间直到反应完全，保温反应完后，加入自来水洗涤料液，再分别用2％的稀硫酸洗涤2次，最后用的自来水洗涤，上层液一次用二氯甲烷套用洗涤，将料液压入回流浓缩罐后，开蒸气加热，控制罐内温度回流，回流反应结束后，开始常压浓缩，将浓缩液压至还原反应罐内，将冰醋酸抽入还原反应罐，加毕，将料液冷却至15℃，再用液氮继续将料液降温，在降温的同时往甲醇冷却罐放入甲醇，开冷冻将甲醇尽可能冷至最低，当料液冷至-65℃时，缓慢放入甲醇，开排空，滴加硼氢化钠溶液，控制滴加速度在2小时以内滴加完毕，取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全，补加硼氢化钠，反应毕夹套通热水，将料液升温至12℃，当料液温度达到后，将配制好的碳酸氢钠缓慢放入，放毕，搅拌10分钟，静置至不乳化且完全分层，将还原反应罐内的下层液压入氯化钠溶液罐罐内，料液用氯化钠溶液洗涤后，压入浓缩罐内，浓缩、结晶；
S4：四工段：在酯化反应罐内泵入二氯甲烷，投入GHCA开搅拌，开液氮降温到-30℃，加入甲基磺酰氯，滴加三乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加三乙胺直至反应完全，继续滴加二乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加二乙胺直至反应完全，反应毕，将料液压入洗涤罐，开搅拌，压入4.7％的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置15分钟后将下层液分入氯化钠配制罐，搅拌10分钟，静置35分钟，将下层液分入脱水浓缩罐，开搅拌，开真空开夹套热水，浓缩；
S5：五工段：脱色罐放水，开搅拌，控罐内温度30℃，缓慢投入3-NCA，搅拌均匀，滴加9.1％碳酸氢钠溶液，在滴加期间用0.25N的硼酸溶液活化酶，待料液的pH在7.8时取样观察，当3-NCA全部溶解后停止滴加，加入活性炭10kg，搅拌5分钟，溶解液过滤到酶反应罐，过滤毕，开酶反应罐，投入活化好的酶，滴加9.1％碳酸钠溶液，将料液的pH迅速调节到8.0，控制碳酸钠溶液滴加的速度来控制料液的pH在8.3，当料液的pH稳定在8.3保持不变时，证明反应已经结束，酶反应结束后，将料液放入酶过滤器，开真空将料液过滤到脱色罐，开罐盖，开搅拌，投入10kg活性炭，搅拌5分钟后，准备抽滤，当所有料液转入结晶罐后，匀速缓慢搅拌，匀速滴加1∶1的盐酸直到料液的pH到3.2时，停止滴加，结晶2小时。
进一步地，S1的步骤1)中，当甲基磺酰氯滴加完毕后，需要控内温-1℃保温反应4小时。
进一步地，S2中真空泵调节罐内的真空度为-0.06MPa，回流时间为十分钟。
进一步地，S4的浓缩步骤中，浓缩至水分合格，降温，滴加三氯化铝溶液，滴毕，控内温-30℃保温1小时。
进一步地，S5中保温结束后，缓慢放入已预冷的甲醇,再放入1N盐酸，加毕，搅拌15分钟，静置40分钟，分液，将反应罐中下层液压入结晶罐，滴加盐酸溶液，加完后继续搅拌，开冷冻降温。
以上三组实施例均可作为本发明的实施例，其中以实施例2作为最优选，而且本工艺相比现有的工艺更加的环保，而且操作简单、环保安全、收率高、节约能源，流程短，本工艺只需要5步，大大提高了生产效率。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (5)

1.一种7-ANCA的制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1：一工段：具体步骤如下：
1).酯化反应：在干净的投料罐中通入氮气，降温，放入二氯甲烷，投入青霉素钾、二苯甲醇，催化剂对二甲氨基吡啶，控内温0℃以下加入吡啶，继续降温至-5℃左右，将料液压入酯化反应罐，控内温-20℃～-5℃时滴加甲基磺酰氯进行保温反应；
2).PES洗涤：保温毕，将料液转入PES一次洗涤罐，洗液也并入一次洗涤罐后先加入饮用水250L，控内温18-25℃放入24％稀硫酸540L，洗涤，分液，下层料液分入二次洗涤罐，洗涤后转入PES氧化罐，水层用二氯甲烷150L萃取，洗涤液进二次洗涤罐再萃取后并入PES氧化罐，一次洗涤罐里萃取后的酸水层进回收吡啶处理罐处理废吡啶，等所有的有机相并入PES氧化罐，开冷冻降温至-2℃后用液氮降温，待料液降温至-10℃以下，控内温小于0℃滴加PAA，滴完后控内温-5～0℃保温反应，在反应1小时后取样HPLC检测，与反应前图谱比较判断是否到达终点，若未反应完全，补加PAA再检测，直至反应完全；PAA氧化反应完毕后加8％亚硫酸钠溶液中和，控内温小于30℃，用碘化钾淀粉试纸检测终点，至试纸颜色不再显蓝色表示已到终点，搅拌5分钟后加入甲醇混合液，控内温20～25℃，搅拌5分钟，静置20分钟后分液，料液转入BESO洗涤罐，水层用二氯甲烷150L萃取，萃取液转入BESO洗涤罐，水层转入回收工段进行甲醇回收；
3).BESO洗涤：向料液内加7％碳酸氢钠溶液洗涤，搅拌10分钟，静置5分钟后分液，料液转入BESO二次洗涤罐，搅拌10分钟，静置20分钟后分液，料液转入浓缩罐，水层用PES氧化罐内的二氯甲烷萃取液进行萃取，并至浓缩罐；
S2：二工段：投入BESO，在投料反应罐中放入甲苯，开搅拌，和真空泵调节罐，在此期间在亚磷酸三甲酯高位罐吸入亚磷酸三甲酯，待回流十分钟后，在45～60分钟内滴加亚磷酸三甲酯，回流反应时间为5.5小时左右，回流反应中，将甲醇-1压到臭氧反应罐内开-25℃冷冻预冷到温度尽可能低，开搅拌，反应完全后浓缩，放二氯甲烷到反应罐，然后将料液压到臭氧反应罐中，再用二氯甲烷洗涤反应罐，洗完后也压到臭氧反应罐，罐内通氮气，然后开液氮降温到-60℃以下，开始通臭氧，在反应的过程中4小时左右取样液相检测反应程度，停臭氧，通空气，赶走多余的臭氧，用淀粉-KI试纸检测不变色，往亚磷酸三甲酯高位吸入亚磷酸三甲酯，滴入亚磷酸三甲酯，滴加结束后取样液相检测，若反应不完全则还需适量的补加亚磷酸三甲酯，直至反应完全，将臭氧反应罐内的料液压到ENOL一次洗涤罐内，加入对甲苯磺酸以及纯化水，搅拌、静置、分液，将下层液压到ENOL二次洗涤罐内，ENOL二次洗涤罐内加入纯化水，静置20分钟，分液，开热水，开真空减压浓缩NAMI反应罐内的料液，浓缩至水份合格为止；与此同时吸N-甲基吗啉到N-甲基吗啉高位罐，吸吗啉到吗啉高位罐，通氮气，降温到-10℃左右，打开罐盖，投入对甲苯磺酰氯，滴加N-甲基吗啉，控制内温≤-10℃搅拌反应1小时，在反应30分钟，取样液相检测，若反应不完全则还需适量的N-甲基吗啉，待样品检测反应完全后，滴加吗啉，保温反应1小时后，取样液相检测，若反应不完全则还需补加适量的吗啉，反应完毕，加入纯化水，搅拌洗涤5分钟，静止30分钟，分液，将下层液压到NAMI浓缩结晶罐内，浓缩，结晶；
S3：三工段：在溴化反应罐内加入已预冷的二氯甲烷，投入NAMI，加入5卢剔啶，控温在-20℃以下开始滴加溴素，滴加完毕后取样检测，若反应不完全补加溴素，直到反应完全，保温20分钟，将料液压入3-OH转化罐后，同时加入甲醇和8.26％稀硫酸，升温，控制温度在23℃～25℃保温反应7小时，保温完毕HPLC检测，反应不完全延长保温时间直到反应完全，保温反应完后，加入自来水洗涤料液，再分别用2％的稀硫酸洗涤2次，最后用的自来水洗涤，上层液一次用二氯甲烷套用洗涤，将料液压入回流浓缩罐后，开蒸气加热，控制罐内温度回流，回流反应结束后，开始常压浓缩，将浓缩液压至还原反应罐内，将冰醋酸抽入还原反应罐，加毕，将料液冷却至-10℃～-15℃，再用液氮继续将料液降温，在降温的同时往甲醇冷却罐放入甲醇，开冷冻将甲醇尽可能冷至最低，当料液冷至-60℃～-65℃时，缓慢放入甲醇，开排空，滴加硼氢化钠溶液，控制滴加速度在1～2小时以内滴加完毕，取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全，补加硼氢化钠，反应毕夹套通热水，将料液升温至10℃左右，当料液温度达到后，将配制好的碳酸氢钠缓慢放入，放毕，搅拌10分钟，静置至不乳化且完全分层，将还原反应罐内的下层液压入氯化钠溶液罐罐内，料液用氯化钠溶液洗涤后，压入浓缩罐内，浓缩、结晶；
S4：四工段：在酯化反应罐内泵入二氯甲烷，投入GHCA开搅拌，开液氮降温到-20℃以下，加入甲基磺酰氯，滴加三乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加三乙胺直至反应完全，继续滴加二乙胺，滴完后保温20分钟取样进行高效液相色谱检测，若反应不完全补加二乙胺直至反应完全，反应毕，将料液压入洗涤罐，开搅拌，压入4.7％的盐酸溶液，搅拌10分钟，静置15分钟后将下层液分入氯化钠配制罐，搅拌10分钟，静置35分钟，将下层液分入脱水浓缩罐，开搅拌，开真空开夹套热水，浓缩；
S5：五工段：脱色罐放水，开搅拌，控罐内温度25～30℃，缓慢投入3-NCA，搅拌均匀，滴加9.1％碳酸氢钠溶液，在滴加期间用0.25N的硼酸溶液活化酶，待料液的pH在7.2～7.8之间某一值时取样观察，当3-NCA全部溶解后停止滴加，加入活性炭10kg，搅拌5分钟，溶解液过滤到酶反应罐，过滤毕，开酶反应罐，投入活化好的酶，滴加9.1％碳酸钠溶液，将料液的pH迅速调节到8.0，控制碳酸钠溶液滴加的速度来控制料液的pH在8.0～8.5之间，当料液的pH稳定在8.0左右的某一值保持不变时，证明反应已经结束，酶反应结束后，将料液放入酶过滤器，开真空将料液过滤到脱色罐，开罐盖，开搅拌，投入10kg活性炭，搅拌5分钟后，准备抽滤，当所有料液转入结晶罐后，匀速缓慢搅拌，匀速滴加1∶1的盐酸直到料液的pH到3.2时，停止滴加，结晶1～2小时。
2.根据权利要求1所述的一种7-ANCA的制备工艺，其特征在于：所述S1的步骤1)中，当甲基磺酰氯滴加完毕后，需要控内温-5℃～0℃保温反应4小时。
3.根据权利要求1所述的一种7-ANCA的制备工艺，其特征在于：所述S2中真空泵调节罐内的真空度为-0.04～-0.06MPa，回流时间为十分钟。
4.根据权利要求1所述的一种7-ANCA的制备工艺，其特征在于：所述S4的浓缩步骤中，浓缩至水分合格，降温，滴加三氯化铝溶液，滴毕，控内温-20℃以下保温1小时。
5.根据权利要求1所述的一种7-ANCA的制备工艺，其特征在于：所述S5中保温结束后，缓慢放入已预冷的甲醇,再放入1N盐酸，加毕，搅拌15分钟，静置40分钟，分液，将反应罐中下层液压入结晶罐，滴加盐酸溶液，加完后继续搅拌，开冷冻降温。
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