CN103113448B

CN103113448B - 一种由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法

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Publication number: CN103113448B
Application number: CN201310042895.0A
Authority: CN
Inventors: 陈少华; 裴胜汛
Original assignee: HUBEI MINSHENG BIOPHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HUBEI MINSHENG BIOPHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-02-04
Filing date: 2013-02-04
Publication date: 2016-05-11
Anticipated expiration: 2033-02-04
Also published as: CN103113448A

Abstract

一种由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法，以剑麻皂素为原料，用乙酸作溶剂、醋酐为酰化剂，进行加压开环反应，再经铬酐氧化水解得化合物反应液；再进行萃取、碱洗、水洗、过滤，减压浓缩、结晶、离心得单烯醇酮醋酸酯粗品；最后经重结晶得单烯醇酮醋酸酯。本发明提供的反应方法，反应条件合适，总收率高，产品纯度高，生产成本低，适合工业化生产的单烯醇酮醋酸酯制备方法。

Description

一种由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法

技术领域

本发明属于化工领域，涉及一种甾体激素类药物化合物的制备方法，具体是由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法。

背景技术

单烯醇酮醋酸酯，化学名称：3β-羟基孕甾-5-烯-20-酮-3-醋酸酯，分子式为C₂₃H₃₄O₃，结构式为：

单烯醇酮醋酸酯是合成雄性蛋白同化激素，计生药，皮质激素类等甾体药物的重要中间体。

用剑麻皂素生产单烯的生产工艺是在上世纪70年代，国外便已报道，主要生产方法是借鉴双烯工艺反应原理沿用至今，国内利用剑麻皂素生产单烯醇酮醋酸酯起步较晚，进展缓慢，剑麻皂素生产单烯醇酮醋酸酯的收率只有48～50%。主要有以下几点问题①剑麻皂素具有1、2环反式稠合的5a-H甾体碳价的结构，开环裂解反应速率有差异②剑麻皂素纯度低，含量88～92﹪，物料的配比不当极易造成化学反应后杂质过多③化学反应后的萃取液油状物多，常规水洗易乳化，效果差。④离心困难，每批料离心8～10h,母液不易处理。这些情况造成产品收率低，产成品熔点偏低：152～155℃，含量：90%左右(HPLC外标法)，澄清度不合格，溶解后悬浮物过多，因为产品质量问题造成下游产品转化率和收率偏低，反应不完全。

发明内容

本发明的目的根据剑麻皂素结构上的特点和理化性质，提供一种反应条件合适，总收率高，产品纯度高，生产成本低，适合工业化生产的单烯醇酮醋酸酯制备方法。

为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：

一种由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法，包括以下步骤：

1）以剑麻皂素为原料，用乙酸作溶剂、醋酐为酰化剂，进行加压开环反应，再经铬酐氧化水解得化合物反应液；

2）将步骤1）所得溶液压入备好环己烷的萃取罐，先搅拌，然后加入热水同时搅拌混合，控制温度50～55℃，然后静止，分去酸水层，得萃取液；

3）萃取液加入热碱水同时搅拌，控制温度50～55℃，然后静止，分去碱水，用热水进行多次洗涤至中性，过滤，除去物理性杂质，再经减压浓缩，结晶，离心，得单烯醇酮醋酸酯粗品；

4）粗品经乙醇加热回流、然后重结晶、离心、烘干得单烯醇酮醋酸酯。

所述步骤1）中，剑麻皂素：乙酸：醋酐：铬酐的重量比为1：0.8～1.2：1.2～1.6：0.42～0.5。

所述步骤1）中，开环反应的温度升至205℃，内压达0.46MPa时，停止加热，防止升温过高，开始计时，反应时间为60～70分钟，其反应终点温度为215～225℃，压力为0.6～0.65MPa。

所述步骤1）中，开环反应之后将物料压入已装有乙酸的氧化水解罐中，用冷冻水降温至12℃，快速加入铬酐氧化剂，当罐内温度升至98℃时开始计时，反应40～50分钟，先常压蒸馏回收醋酸再减压回收乙酸，反应完毕，反应后溶液备用。

所述冷冻水采用-10～-5℃的盐水。

所述铬酐氧化剂采用75-80wt%的醋酸溶液配制而成，其中铬酐的质量浓度为36～40%。

所述步骤2）中，化合物反应液：环己烷：热水的体积比为1：4.0～6.5：1～3.5。

所述步骤2）中，搅拌的时间为20-30min、静置的时间为30-60min。

所述步骤3）中，热碱水是质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，搅拌的时间为20-30min、静置的时间为30-60min。

所述步骤3）中，热水洗涤为3次，经过滤器过滤，除去物理性杂质，再在60℃以下减压浓缩，结晶，离心，得单烯醇酮醋酸酯粗品；温度过高，物料容易破坏，影响产品质量。

所述步骤3）中，重结晶后的物料在10℃以下离心。

本发明的有益效果如下：

1）以剑麻皂素为起始原料合成单烯醇酮醋酸酯因其具有1、2环反式稠合的5a-H甾体碳价的结构,调整了酰化剂醋酐和溶剂乙酸配比，保证了开环裂解反应稳定性。

2）在后处理工艺中增加了碱水洗过程，达到除油目的，解决离心分离困难的问题。

3）增加了萃取液过滤系统，通过过滤，除去了高压开环，氧化，水解（消除）三步化学反应过程中的低极性杂质，提高了萃取液的质量，解决了澄清度不合格的问题，并增加重结晶，利用反精制的原理，提高产品纯度。

4）该工艺获得的产品单烯醇酮醋酸酯纯度高达98.5%以上，总收率可达60%以上，相比采用老工艺有较大幅度的提高，能够提供生产效率，降低生产成本。

5）本发明的制备方法易用于进行工业化生产，可大幅度降低生产成本。

具体实施方式

下面结合实施例来进一步说明本发明，但实施例仅在于说明本发明，而不是对其进行限制。

实施例1：

1）投剑麻皂素100g，加入乙酸80g，醋酐140g，加热进行开环裂解反应，当温度升至205℃，内压达0.46MPa时，断电计时，计时开环60分钟，最后内温218℃，压力0.65MPa开环完毕；物料加入已装有250g乙酸的氧化水解反应瓶中，通过-10～-5℃的盐水进行降温至物料的温度为12℃，迅速将质量浓度为38%的铬酐氧化剂加入氧化水解反应瓶内，进行氧化反应，温度升至98℃计时反应45分钟，先常压蒸馏回收醋酸再减压回收乙酸至350g，反应完毕，反应后溶液备用；

2）将步骤1）所得溶液加入萃取瓶，萃取瓶中加有环己烷800mL，搅拌25min，再加入热水200mL，搅拌25分钟后静止1小时，然后开始分酸，得萃取液；

3）萃取液中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液4.5g，控制内温50～55℃，搅拌30分钟，静止30分钟，分去碱水层，再加热水洗料，加水200mL，控制罐内温度55℃，搅拌30分钟，静止30分钟，分去水层，洗涤重复3次至中性；然后经过滤器至精制瓶，滤液经加热减压浓缩回收环己烷至干，控制罐内温度60℃以下，加入80ml乙醇，加热回流后60分钟，降温，结晶，抽滤得粗品。

4）粗品投入精制瓶,加入80ml乙醇，加热回流后60分钟，降温至10℃以下，离心，烘干得单烯醇酮醋酸酯61.5g，熔点：157.5℃，含量98.54%(HPLC外标法)。

实施例2：

1）投剑麻皂素10kg，加入乙酸8kg，醋酐15kg，加热进行开环裂解反应，当温度升至208℃，内压达0.48MPa时，断电计时，计时开环65分钟，最后反应釜内温225℃，压力0.65MPa开环完毕；物料压入已装有25L乙酸的氧化水解罐中，采用冷冻水降温至12℃，迅速将质量浓度为38.5%的铬酐氧化剂加入氧化罐内，进行氧化反应，温度升至98℃计时反应45分钟，先常压蒸馏回收醋酸再减压回收乙酸至35L，反应完毕，反应后溶液备用；

2）将步骤1）所得溶液加入萃取罐，萃取罐中加有环己烷80L，搅拌25min，再加入热水20L，搅拌30分钟后静止1小时，然后开始分酸，得萃取液；

3）萃取液中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液0.45kg，控制内温50～55℃，搅拌30分钟，静止30分钟，分去碱水层，再加热水洗料，加水20L，控制罐内温度55℃，搅拌30分钟，静止30分钟，分去水层，洗涤重复3次至中性；然后经过滤器至精制罐，滤液经加热减压浓缩回收环己烷至干，控制罐内温度60℃以下，加入9L乙醇，加热回流后60分钟，降温，结晶，离心得粗品。

4）粗品投入精制罐,加入8L乙醇，加热回流后60分钟，降温至10℃以下，离心，烘干得单烯醇酮醋酸酯6.2kg，熔点：157.5℃，含量98.54%(HPLC外标法)。

实施例3：

1）投剑麻皂素160kg，加入乙酸192kg，醋酐256kg，母液60kg，进行开环裂解反应，当温度升至210℃，内压达0.49MPa时，断电计时，计时开环65分钟，最后内温225℃，压力0.65MPa开环完毕；物料压入已装有400kg乙酸的氧化水解罐中，采用冷冻水降温至12℃，迅速将质量浓度为40%的铬酐氧化剂加入氧化罐内，进行氧化反应，温度升至98℃计时反应40分钟，先常压蒸馏回收醋酸再减压回收乙酸至550L，反应完毕，反应后溶液备用；

2）将步骤1）所得溶液压入萃取罐，罐中加有环己烷1500L，搅拌30min，再加入热水320L，搅拌30分钟后静止1小时，然后开始分酸，得萃取液；

3）萃取液中加入质量浓度为20%的氢氧化钠溶液60kg，控制罐内温度56℃，搅拌30分钟，静止30分钟以上，分去碱水层，再加热水洗料，加水320L，控制罐内温度55℃，搅拌30分钟，静止30以上，分去水层，洗涤重复3次；然后经过滤器至精制罐，滤液经加热减压浓缩回收环己烷至干，罐内温度59℃以下，加入150L乙醇，加热回流后60分钟，压入结晶罐，降温，结晶，离心得粗品。

4）粗品投入精制罐,加入140L乙醇，加热回流后60分钟，压入结晶罐，降温至10℃以下，离心，烘干得单烯醇酮醋酸酯97.8kg，熔点：158℃，含量98.61%(HPLC外标法)。

Claims

1.一种由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）以剑麻皂素为原料，用乙酸作溶剂、醋酐为酰化剂，进行加压开环反应，开环反应的温度升至205℃，内压达0.46MPa时，停止加热，开始计时，反应时间为60～70分钟，其反应终点温度为215～225℃，压力为0.6～0.65MPa；再经铬酐氧化水解得化合物反应液，氧化水解时，先将开环反应之后将物料压入已装有乙酸的氧化水解罐中，用冷冻水降温至12℃，快速加入铬酐氧化剂，当罐内温度升至98℃时开始计时，反应40～50分钟，先常压蒸馏回收醋酸再减压回收乙酸，反应完毕，反应后溶液备用；

所述铬酐氧化剂采用75-80wt%的醋酸溶液配制而成，其中铬酐的质量浓度为36～40%；

2）将步骤1）所得溶液压入备好环己烷的萃取罐，先搅拌，然后加入热水同时搅拌混合，控制温度50～55℃，再静置，分去酸水层，得萃取液；

3）萃取液加入热碱水同时搅拌，控制温度50～55℃，然后静置，分去碱水，用热水进行3次洗涤至中性，过滤，除去物理性杂质，再在60℃以下经减压浓缩，结晶，离心，得单烯醇酮醋酸酯粗品；所述热碱水是质量浓度为20%的氢氧化钠溶液，搅拌的时间为20-30min、静置的时间为30-60min；

4）粗品经乙醇加热回流、然后重结晶、离心、烘干得单烯醇酮醋酸酯；

2.根据权利要求1中所述的由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法，其特征在于：所述步骤2）中，化合物反应液：环己烷：热水的体积比为1：4.0～6.5：1～3.5。

3.根据权利要求1或2中所述的由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法，其特征在于：所述步骤2）中，搅拌的时间为20-30min、静置的时间为30-60min。

4.根据权利要求1中所述的由剑麻皂素合成单烯醇酮醋酸酯的生产方法，其特征在于：所述步骤3）中，重结晶后的物料在10℃以下离心。