CN106946676B - 一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，该方法采用水溶剂提纯制备获取高纯度的三氯丙酮，第一步用水溶剂将纯度50％的三氯丙酮粗品分三次提取；第二步将上述得到的提取液采用梯度降温的方式重结晶，经过二步提纯可将纯度50％左右的三氯丙酮粗品提高到纯度98％以上，三氯丙酮的提取收率在90％以上，第二步分离结晶后的溶液可重复套用，三氯丙酮结晶收率可达80％以上(以原料计)。本发明制备高纯度三氯丙酮易于操作，安全环保，适合产业化对于环保的要求。用本发明得到的高纯度三氯丙酮制备叶酸，叶酸的收率和纯度都有一定的提高。

Description

一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法

技术领域

本发明涉及化合物提纯的技术领域，具体涉及一种高纯度三氯丙酮的提纯方法，特别是涉及一种用于叶酸合成的高纯度三氯丙酮的提纯方法。

背景技术

三氯丙酮是一种非常重要的化工原料，三氯丙酮特别是高纯度的三氯丙酮有着极其广泛的用途，可用于抗HIV病毒、咪唑类杂环化合物、多环或桥环化合物的合成和研究。

三氯丙酮还是生产叶酸的重要中间体。叶酸又称维生素M或维生素B9，是维生素的基本品种之一，用于治疗巨幼红细胞贫血、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、不典型增生、大肠癌等疾病，能预防神经管畸形，在食品、饲料行业中用作抗贫血药物添加剂、营养增补剂等。

叶酸传统的合成方法：以N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸，三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐为原料，以水为溶剂，经过一锅法制备叶酸粗品，经过酸精制和碱精制得到叶酸纯品。

三氯丙酮的纯度高低直接关系到叶酸的纯度和收率，含量较高的三氯丙酮价格很高，增加原料成本，国内市面上的三氯丙酮含量较低，除了三氯丙酮外，还含有一定量的1,3-二氯丙酮、1,1-二氯丙酮、1,1,1-三氯丙酮、1,1,1,3-四氯丙酮、1,1,3,3-四氯丙酮和1,1,1,3,3-五氯丙酮等杂质，这些杂质也会参与反应，由此得到的叶酸很难达到国际药典要求，欧盟药典要求叶酸成品中蝶酸的含量小于等于0.6％。在实际生产中，三氯丙酮通过水提取，将三氯丙酮中的高氯和低氯可以除去一部分，含量可以提高到75％左右，但是仍然还含有25％左右的杂质，这些杂质可能和N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸或者2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐反应，影响叶酸粗品的质量。

文献江苏广播大学学报，2002，13(6)：57－58报道了有关高纯度三氯丙酮的制备方法，但是只是说明加入特殊溶剂进行结晶提纯，并未具体说明特殊溶剂是什么，因而根据文献叙述并不能实现，文献中的收率很低，只有45％。而且文献强调待结晶的溶液中，三氯丙酮含量必须大于50％，并不是针对所有的三氯丙酮粗品。

CN 101768066A的专利介绍了一种高纯度三氯丙酮的制备方法，其中公开了：第一步采用烃类溶剂和极性溶剂的混合溶剂对50％纯度的三氯丙酮进行一次重结晶，第二步采用脂肪酸酯和烃类溶剂的混合溶剂对第一步得到的三氯丙酮粗品再重结晶，才能将低纯度三氯丙酮提高到80％及98％以上。使用这些有机溶剂重结晶，不但成本提高，而且易燃、易爆，污染环境。脂肪酸酯溶剂如果残留在三氯丙酮中，会带到后面的反应中，而叶酸粗品的纯化都是在酸性和碱性条件下进行的，而脂肪酸酯在酸性和碱性条件下容易发生水解，生成相应的脂肪酸和脂肪醇，从而对叶酸造成质量风险。

CN 105130780A的专利将42％～53％的三氯丙酮粗品，用水和石油醚的混合溶剂重结晶，过滤后得到的滤饼，再用石油醚洗涤，石油醚洗涤之后再进行一次水洗，得到提纯后的三氯丙酮，纯度93％～97％，收率87％～89.9％。

因此，迫切需要一种工艺简单、操作方便、成本低、环保、收率高的高纯度三氯丙酮的提纯工艺来满足生产需要。

发明内容

本发明要解决的技术问题是针对目前三氯丙酮提纯过程中出现的工艺复杂，成本高，收率和纯度低等问题，提供一种工艺简单、操作方便、成本低、环保、收率高的高纯度三氯丙酮的提纯工艺，该工艺可以将低纯度三氯丙酮(如50％左右)提高到98％以上，将得到的高纯度三氯丙酮应用于叶酸的制备也取得了很好的效果。

为解决上述问题，本发明采用的技术方案是：

一种高纯度三氯丙酮的提纯方法，该方法第一步用溶剂在一定温度下将纯度为50％左右的三氯丙酮粗品(市售三氯丙酮)提取三次，其中溶剂和50％左右三氯丙酮粗品的重量比为0.5～5：1，合并提取液；第二步将上述得到的三氯丙酮提取液采用梯度降温的方式重结晶，得到纯度为98％以上的精制三氯丙酮。

作为对本发明的限定，本发明所述的溶剂是水。

作为对本发明的进一步限定，第一步提取三氯丙酮粗品时温度控制在10～60℃，优选35℃左右，提取时间2～3小时；第二步将水提取的三氯丙酮溶液采用梯度降温的方式重结晶时结晶温度控制在0℃～30℃，优选5～15℃，重结晶时间3小时。

本发明得到的三氯丙酮的纯度98％以上，三氯丙酮的提取收率90％以上。

本发明的有益效果是：本发明的三氯丙酮的提取和重结晶工艺，都是用水作溶剂，价格低廉，环保，减少了对人体的伤害，提供了安全健康的生产环境。三氯丙酮的提取率较高，三氯丙酮的纯度好。

用本发明得到的含量98％以上的三氯丙酮为原料合成叶酸，叶酸收率65％以上，叶酸HPLC含量98％以上，叶酸质量符合USP32、FCC9、EP、BP标准。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明，但不限于此。

实施例1

第一步：三氯丙酮粗品用水提取：

在1000毫升烧杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(约600克)，加水200毫升，搅拌下升温到35℃左右，转移至1000毫升分液漏斗振摇后静置分层，分出上层三氯丙酮水提液另外放置，下层继续加水200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下层再次加水200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的总时间约2.5小时，分析水提液中三氯丙酮的含量测算出本步骤三氯丙酮的提取率达到90％以上。

第二步：高纯度三氯丙酮的制备：

1000mL三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，搅拌下降温到15℃左右，加少量晶种，再缓慢降温至10℃左右保温结晶2小时析出大量晶体，继续降温至5℃持续15分钟，抽滤，得类白色结晶体245克，测定水份为2.94％，GC含量为98.48％，收率75.35％(以原料计)。滤液的主要成份为三氯丙酮，可套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

实施例2

第一步：三氯丙酮粗品提取：

在1000毫升烧杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(约600克)，加滤液(实施例1中第二步所述滤液)240毫升，搅拌下升温到35℃左右，转移至1000毫升分液漏斗振摇后静置分层，分出上层三氯丙酮水提液另外放置，下层继续加滤液200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下层再次加滤液约200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的总时间约2.5小时，分析水提液中三氯丙酮的含量测算出本步骤三氯丙酮的提取率达到90％以上。

第二步：高纯度三氯丙酮的制备：

1000mL三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，搅拌下降温到15℃左右，加少量晶种，再缓慢降温至10℃左右保温结晶2小时，继续降温至5℃持续15分钟，抽滤，得类白色结晶体263克，测定水份为3.12％，GC含量为98.22％，收率80.52％(以原料计)。滤液可继续套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

实施例3

第一步：三氯丙酮粗品提取：

在1000毫升烧杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(约600克)，加滤液(实施例1中第二步所述滤液)240毫升，搅拌下升温到10℃左右，转移至1000毫升分液漏斗振摇后静置分层，分出上层三氯丙酮水提液另外放置，下层继续加滤液200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下层再次加滤液约200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的总时间约2小时，分析水提液中三氯丙酮的含量测算出本步骤三氯丙酮的提取率达到20％以上(以原料计)。

第二步：高纯度三氯丙酮的制备：

1000mL三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，搅拌下降温到30℃左右，加少量晶种，再缓慢降温至20℃左右保温结晶2小时，继续降温至10℃持续15分钟，抽滤，得类白色结晶体49.7克，测定水份为3.06％，GC含量为98.39％，收率15.25％(以原料计)。滤液可继续套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

实施例4

第一步：三氯丙酮粗品提取：

在1000毫升烧杯中加入市售三氯丙酮(含量51.8％)400毫升(约600克)，加滤液(实施例1中第二步所述滤液)240毫升，搅拌下升温到60℃左右，转移至1000毫升分液漏斗振摇后静置分层，分出上层三氯丙酮水提液另外放置，下层继续加滤液200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，第二次分出的三氯丙酮水提液并入第一次分出的三氯丙酮水提液中，下层再次加滤液约200毫升重复上述操作提取三氯丙酮，合并三次提取的三氯丙酮水提液。三次提取的总时间约3小时，分析水提液中三氯丙酮的含量测算出本步骤三氯丙酮的提取率达到90％以上。

第二步：高纯度三氯丙酮的制备：

1000mL三口瓶中加入上述三氯丙酮水提液，搅拌下降温到10℃左右，加少量晶种，再缓慢降温至5℃左右保温结晶2小时，继续降温至0℃立即抽滤，得类白色结晶体274克，测定水份为3.85％，GC含量为98.02％，收率83.09％(以原料计)。滤液可继续套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用。

实施例5

叶酸的制备(以实施例1中得到的含量为98.48％的三氯丙酮为原料)：

在1000毫升三口瓶中，加水600毫升，搅拌下加N-(4-氨基苯甲酰)-L-谷氨酸8.0克(折百)，焦亚硫酸钠6克，三氯丙酮12克，2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸盐8.5克(折百)，升温至40℃，滴加10％碳酸钠溶液控制反应体系pH值为3.0-3.5，保温40℃左右反应5～6小时，反应基本结束，降温到20℃左右抽滤、洗涤，物料尽量抽干，得叶酸粗品48克。

上述粗品加入1000毫升烧杯中，加稀硫酸60毫升，升温至35℃搅拌直至固体全部溶解，加水400毫升继续搅拌0.5小时后抽滤、洗涤，得叶酸酸精制湿品27.5克。

将上述叶酸精制湿品加入1000毫升烧杯中，加水700毫升，升温到90℃，滴加30％氢氧化钠溶液，调节pH值为9.0，加少量活性炭脱色、抽滤，滤液用稀硫酸调节pH值为3.0，降温到50～60℃，抽滤、用水洗涤，得叶酸湿品17.9克。

将上述叶酸湿品置于烘箱中干燥，得淡橙黄色叶酸固体8.65克，收率65.2％。经分析HPLC含量98.68％，水份8.3％，质量符合USP 32版标准。

以本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (7)

1.一种用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于：第一步用水作为溶剂在一定温度下将纯度为50％的三氯丙酮粗品提取三次，其中水和50％三氯丙酮粗品的重量比为0.5～5：1，合并提取液；第二步将上述得到的三氯丙酮提取液采用梯度降温的方式重结晶，重结晶时结晶温度控制0℃～30℃，重结晶时间3小时，得到纯度为98％以上的精制三氯丙酮。

2.如权利要求1所述的用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于：第一步提取50％三氯丙酮粗品时温度控制在10～60℃，提取时间2～3小时。

3.如权利要求2所述的用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于：第一步提取50％三氯丙酮粗品时温度控制在35℃。

4.如权利要求1所述的用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于：第二步将三氯丙酮粗品采用梯度降温的方式重结晶时结晶温度控制5℃～15℃。

5.如权利要求1所述的用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于得到的三氯丙酮的纯度在98％以上，三氯丙酮的提取收率90％以上。

6.如权利要求1所述的用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于第二步分离结晶后的滤液可重复套用至第一步提取三氯丙酮粗品使用，三氯丙酮的提取收率达90％以上。

7.如权利要求1所述的用于制备叶酸的高纯度三氯丙酮的提纯方法，其特征在于得到的纯度为98％以上的精制三氯丙酮可以用于叶酸的合成。