CN101747342A - 一种阿扑西林的合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种(2S，5R，6R))-6-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-甲氨基甲酰基丙酰胺基]-2-(4-羟基苯基)乙酰胺基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚烷-2-羧酸三水合物(阿扑西林)的合成工艺。该方法以D-2-氨基-3-甲氧羰基丙酸盐酸盐和6-胺基青霉烷酸为原料，在文献报道的基础上进行改进，结果可以可以大大提高产率，得到的产物纯度高，因此有很高的工业应用价值。

Description

一种阿扑西林的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种阿扑西林的合成工艺。
背景技术
目前，阿扑西林的合成工艺按原料不同主要分为两种，但是文献报道的D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的保护基N-羟基琥珀酰胺在三乙胺的环境中不能很好的脱去，因此工艺不稳定，不能很好的得到最终产物，重复性比较差，影响其工业应用价值。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的阿扑西林的合成工艺不稳定，重复性差，不适合工业生产的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
将用特戊酰氯代替N-羟基琥珀酰胺作为D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的保护基，整个工艺包括如下步骤：
1、D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制备：
A.在三颈瓶中加入D-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸盐酸盐溶于甲醇中，加入碳酸钾中和，5℃以下缓慢加入邻硝基苯亚磺酰氯，加完自然升温至室温搅拌反应；
B.薄层跟踪原料反应完全约16小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物中加水搅拌，过滤，滤液用乙酸乙酯∶正己烷洗涤，水层用盐酸调节pH＝3，析出黄色固体，搅拌2.5小时；
C.过滤，滤饼用水搅拌洗涤30分钟，过滤，30℃减压干燥，得到黄色固体D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸；
2、6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸的制备：
A.将D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸溶解到THF中，加入N-甲基吗啉，搅拌备用；
B.于另一反应瓶中加入特戊酰氯、THF，降温至-25℃，然后缓慢滴加A中混合物，滴毕搅拌30min得混合酸酐；
C.-25℃，加入对羟基-D-苯基甘氨酸，搅拌反应1.5小时，得到混合液；
D.同时，在另一三颈瓶中加入DMF、三乙胺，然后-15℃加入6-胺基青霉烷酸，降温至-25℃；
E.将C中制得的混合液滴加入D的混合体系中，于-25℃反应；
F.液相跟踪反应完全约2.5小时，升温至-10℃，用柠檬酸调节pH＝3.5，用四氢呋喃萃取，无水硫酸镁干燥2小时；
G.滤除干燥剂，冰水浴下向滤液里加入二氯甲烷析晶，搅拌1.5小时，过滤，滤饼于室温下减压干燥得浅黄色固体6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸；
3、阿扑西林的制备：
A.在反应瓶加入6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸和甲醇混合搅拌，然后加入硫代苯甲酰胺，搅拌反应；
B.薄层跟踪反应完全约3小时，加入丙酮搅拌3小时，过滤，室温减压干燥得淡黄固体阿扑西林粗品；
4、阿扑西林的精制
将阿扑西林粗品溶于水中，加入活性炭搅拌1小时，过滤，滤液加入无水乙醇析晶，搅拌3小时，过滤，减压干燥得白色固体，即阿扑西林。
本发明收率比较高，产物的含量比较高、有关物质符合相关标准，有很好的工业应用价值。
具体实施方式
1D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制备
在反应瓶中加入50gD-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸和500ml甲醇，搅拌混悬，冰水浴冷却，0-10℃加入78.3g碳酸钾。于0-5℃缓慢加入79.3g邻硝基苯亚磺酰氯，加完后自然升至室温搅拌反应，薄层跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)原料反应完全约需要16小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物中加水300ml搅拌，过滤，滤液用400mlx2的乙酸乙酯∶正己烷(1∶2)洗涤，水层用2mol/L的盐酸溶液调节pH＝3，析出黄色固体，搅拌2.5小时。过滤，滤饼再用水搅拌洗涤30min，过滤，30℃减压干燥得到黄色固体D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸85.4g，收率：83.4％，mp：128-128.6℃，[α]D 25＝+48.0°(c＝1，THF)。
4 6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸的制备
室温将18gD-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸溶解在100ml THF中，并加入7ml N-甲基吗啉，搅拌备用(①)；于另一反应瓶中加入特戊酰氯8ml及THF30ml，降温至-25℃(②)，然后将①缓慢滴加入②，滴毕搅拌30min得混合酸酐；
-25℃，向上述溶液中加入10g对羟基-D-苯基甘氨酸，搅拌反应1.5小时，得到混合液；
在另外一反应瓶中加入100ml DMF及16ml三乙胺，-15℃缓慢加入6-胺基青霉烷酸13g，基本澄清后降温至-25℃；将上述混合酸酐滴加入阿莫西林三乙胺盐的DMF溶液中，于-25℃搅拌反应；
液相跟踪原料反应完全约需要2.5小时，反应结束后升温至-10℃，用10％柠檬酸调节pH＝3.5，用四氢呋喃75mlx3萃取，合并有机层，然后用无水硫酸镁干燥2小时，滤除干燥剂，冰水浴下向滤液里加入二氯甲烷析晶，搅拌90分钟，过滤，滤饼于室温下减压干燥得浅黄色粉末6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸28.2g，收率：91.4％(以阿莫西林三水酸计)，mp：160-160.7℃，[α]D 25＝+150.75°(c＝1，THF)。IR(KBr)：3395，3308，2968，1643，1514。
5 阿扑西林的制备
于反应瓶中将50g 6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸及400ml甲醇混合，搅拌10分钟后，加入21.2g硫代苯甲酰胺，搅拌反应，薄层跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)原料反应完全约需要3小时，然后加入丙酮600ml搅拌3小时，过滤，室温减压干燥得阿扑西林粗品33.5g，收率：79.1％。
6、阿扑西林的精制
室温将阿扑西林粗品33.5g与850ml水混合搅拌，待基本溶解后加入活性炭8.5g搅拌1小时，过滤，滤液室温下加入无水乙醇3500ml，析出白色固体，搅拌3小时，过滤，减压干燥的白色固体阿扑西林17.9g，收率：42.3％(以6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸计)，mp：198.2-201℃，[α]D 25＝+180.2°(c＝1，H2O)。IR(KBr)：3311，1765，1678，1560，1558。

Claims (4)

1.一种阿扑西林合成工艺，其特征在于以D-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸盐酸盐和6-胺基青霉烷酸为原料，进过五步反应制备得到阿扑西林。
2.如权利要求1所述的阿扑西林合成工艺，其特征在于从D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸一锅法合成6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸。
3.如权利要求1所述的阿扑西林合成工艺，其特征在于合成6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸的过程中用特戊酰氯代替文献报道N-羟基琥珀酰亚胺作为D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的保护基。
4.如权利要求1所述的阿扑西林合成工艺，其特征在于包括如下步骤：
(1)D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制备：
A.在三颈瓶中加入D-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸盐酸盐溶于甲醇中，加入碳酸钾中和，5℃以下缓慢加入邻硝基苯亚磺酰氯，加完自然升温至室温搅拌反应；
B.薄层跟踪原料反应完全约16小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物中加水搅拌，过滤，滤液用乙酸乙酯：正己烷洗涤，水层用盐酸调节pH＝3，析出黄色固体，搅拌2.5小时；
C.过滤，滤饼用水搅拌洗涤30分钟，过滤，30℃减压干燥，得到黄色固体D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸；
(2)6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸的制备：
A.将D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸溶解到THF中，加入N-甲基吗啉，搅拌备用；
B.于另一反应瓶中加入特戊酰氯、THF，降温至-25℃，然后缓慢滴加A中混合物，滴毕搅拌30min得混合酸酐；
C.-25℃，加入对羟基-D-苯基甘氨酸，搅拌反应1.5小时，得到混合液；
D.同时，在另一三颈瓶中加入DMF、三乙胺，然后-15℃加入6-胺基青霉烷酸，降温至-25℃；
E.将C中制得的混合液滴加入D的混合体系中，于-25℃反应；
F.液相跟踪反应完全约2.5小时，升温至-10℃，用柠檬酸调节pH＝3.5，用四氢呋喃萃取，无水硫酸镁干燥2小时；
G.滤除干燥剂，冰水浴下向滤液里加入二氯甲烷析晶，搅拌1.5小时，过滤，滤饼于室温下减压干燥得浅黄色固体6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸；
(3)阿扑西林的制备：
A.在反应瓶加入6-[D-2-(D-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-N-甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸和甲醇混合搅拌，然后加入硫代苯甲酰胺，搅拌反应；
B.薄层跟踪反应完全约3小时，加入丙酮搅拌3小时，过滤，室温减压干燥得淡黄固体阿扑西林粗品；
(4)阿扑西林的精制
将阿扑西林粗品溶于水中，加入活性炭搅拌1小时，过滤，滤液加入无水乙醇析晶，搅拌3小时，过滤，减压干燥得白色固体，即阿扑西林。
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