CN103864748B - 一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法 - Google Patents

一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮的纯化方法，即将4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮粗品溶于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等C1～C4一种或几种醇类混合溶剂在‑10℃～0℃下析晶0‑24h，过滤得到4‑氯甲基‑5‑甲基‑1，3‑二氧杂环戊烯‑2‑酮。本发明不仅有成本低、精制效果好、收率高的特点，而且设备要求低、操作简便适用于工业化生产。

Description

一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法
技术领域
本发明涉及到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)的纯化方法，属医药化学领域。
背景技术
4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(DMDO-Cl)是用于合成仑氨西林、奥美沙坦酯等药物的重要中间体，对其纯化方法的研究具有重要的经济价值和意义，其合成路线如下：
US4554358，US4448732，USP4428806，JP6010571等公开了一种通过4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，经90℃重排反应生成DMDO-Cl粗品，于91～93℃、2mmHg下蒸馏得到DMDO-Cl，但在工业上2mmHg的真空度较难达到，且DMDO-Cl在高温下易发生分解和聚合反应而变质，收率较低。还有文献报道采用闪蒸的方法得到的DMDO-Cl纯度较高，但收率较低且对设备要求高，不适合工业化生产。
目前DMDO-Cl在工业生产上采用减压蒸馏的纯化方法，收率在40％～45％之间，减压蒸馏的纯度在90％～98％左右，很难达到更高的纯度。此外，对设备要求很高，产能较低，进一步放大受到限制。
专利CN102617542提供了一种DMDO-Cl的重结晶纯化方法，采用的溶剂为烷烃类溶剂及醚类溶剂的一种或多种的混合溶剂，该方法最高收率只能达到69.4％，使用烷烃及醚类溶剂易造成DMDO-Cl在析晶时结块，易粘附在釜壁上，不利于放大生产出料，最重要的是结块后会包裹杂质不利于产品的纯化，且醚类溶剂易爆炸，不易回收，工业上使用受限制，因此开发一种操作简单，低成本，高收率的纯化方法具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的是DMDO-Cl工业生产上产率低、纯度不高、产能低等技术不足，提供了一种DMDO-Cl的纯化方法。
为解决上述问题，本发明采用的一种技术方案是：(1)4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮发生氯取代得到4-氯-4-甲基-5-亚甲基-5-亚甲基-1，3-二噁戊环-2-酮，(2)经重排反应生成DMDO-Cl粗品。(3)将DMDO-Cl粗品溶于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等一种或几种醇类混合溶剂在-10℃～-5℃下析晶0～1h，过滤得到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮。所获得的DMDO-Cl纯度大于等于99％。
根据本发明，步骤(1)、(2)可参照已公开专利CN102617542进行。
根据本发明，步骤(3)所述的析晶纯化方法采用的析晶溶剂为选自C1～C4醇类溶剂中的一种或几种混合溶剂。所述的C1～C4醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等。优选地，析晶溶剂为异丙醇。
DMDO-Cl粗品与醇溶剂的体积比为10∶1～30。
析晶温度为-10℃～0℃，优选地析晶温度为-10～-5℃。
析晶时间为0～24h，优选地析晶时间为0～10h，可进一步优选地析晶时间为0～1h。
本发明采取的技术方案是：一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法，所述方法是对DMDO-Cl粗品的析晶纯化方法，所述的析晶温度为-10℃～0℃，析晶时间为0～24h，析晶溶剂为选自C1～C4醇类溶剂中的一种或几种混合溶剂。
所述析晶方法具体实施如下：向DMDO-Cl粗品中加入所述析醇溶剂，搅拌降温至-10℃～0℃，析晶0-24h，抽滤，滤饼用降至-5℃的C1～C4醇溶液中的一种或几种混合溶剂洗涤，得到纯度不小于99％的DMDO-Cl。
根据本发明，以上析晶操作在普通带夹套的搪瓷反应釜即可实现，对设备要求低。纯化过程避免了高真空等苛刻条件，并大大缩短了生产周期，进一步提高了产能。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、良好的收率和高纯度产品：从4，5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮到4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的过程收率超过80％，得到的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮纯度大于99％，保证产品可以满足各种医药中间体的质量要求。
2、简化生产操作，缩短生产周期：DMDO-Cl粗品直接加入醇溶液析晶得到高纯度的产品，缩短生产周期。
3、降低能耗，本方法相对减压蒸馏降低了能耗及成本。
4、析晶溶剂经过简单蒸馏回收即可套用下次析晶。
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1：
本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法，具体操作如下：
(1)制备DMDO-Cl粗品
在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，530g二氯甲烷，搅拌溶清，升温回流，在内温不低于40℃时，滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液，控制内温大不低于40℃，滴毕后保温搅拌2h，然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷。达到85℃时，重排2～3h。降至室温，得DMDO-Cl粗品，GC纯度85％～90％。
在上述粗品中加入甲醇30ml，搅拌并降温至-10℃～-5℃，析晶0～3h，抽滤，用-5℃的甲醇淋洗，得白色晶体52.5g(收率80.7％，GC纯度99.2％)
成品沸点163.228℃；
IR：v(cm-1)：1820(C=O)，1730(C=C)；
实施例2：
本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法，具体操作如下：
(1)制备DMDO-Cl粗品
在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，530g二氯甲烷，搅拌溶清，升温回流，在内温不低于40℃时，滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液，控制内温不低于40℃，滴毕后保温搅拌2h，然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷。达到90℃时，重排2-3h。降至室温，得DMDO-Cl粗品，GC纯度85％～90％。
在上述粗品中加入乙醇30ml，搅拌并降温至-10℃～-5℃，析晶0～1.5h，抽滤，用-5℃的乙醇淋洗，得白色晶体52.8g(收率81.1％，GC纯度99.5％)
成品沸点163.228℃；
IR：v(cm-1)：1820(C=O)，1730(C=C)；
实施例3：
本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法，具体操作如下：
(1)制备DMDO-Cl粗品
在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，530g二氯甲烷，搅拌溶清，升温回流，内温不低于40℃时，滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液，控制内温不低于40℃，滴毕后保温搅拌2h，然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷。达到85℃时，重排2～3h。降至室温，得DMDO-Cl粗品，GC纯度85％～90％。
在上述粗品中加入异丙醇30ml，搅拌并降温至-10℃～-5℃，析晶0～1h，抽滤，用降至-5℃的异丙醇淋洗，得白色晶体53.3g(收率81.9％，GC纯度99.3％)
成品熔点163.228℃；
IR：v(cm-1)：1820(C=O)，1730(C=C)；
实施例4：
本实施例提供一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮(即DMDO-Cl)的纯化方法，具体操作如下：
(1)制备DMDO-Cl粗品
在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮，530g二氯甲烷，搅拌溶清，升温回流，内温不低于40℃时，滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液，控制内温不低于40℃，滴毕后保温搅拌2h，然后升温至90℃同时蒸除二氯甲烷。达到90℃时，重排2-3h。降至室温，得DMDO-Cl粗品，GC纯度70％-80％。
在上述粗品中加入叔丁醇30ml，搅拌并降温至-10℃～0℃，析晶0～5h，抽滤，用降至-5℃的叔丁醇淋洗，得白色晶体52.7g(收率81.0％，GC纯度99.3％)
成品熔点163.228℃；
IR：v(cm-1)：1820(C=O)，1730(C=C)；
本发明提出的一种4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法已通过实施例进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法纯化进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的精神、范围和内容中。

Claims (1)

1.一种4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的纯化方法，具体操作如下：
(1)制备DMDO-Cl粗品
在1L四口瓶中加入50.0g4,5-二甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，530g二氯甲烷，搅拌溶清，升温回流，内温不低于40℃时，滴加磺酰氯65g(1.1当量)与132g二氯甲烷混合液，控制内温不低于40℃，滴毕后保温搅拌2h，然后升温至85℃同时蒸除二氯甲烷， 达到85℃时，重排2～3h， 降至室温，得DMDO-Cl粗品，GC纯度85％～90％；
在上述粗品中加入异丙醇30ml，搅拌并降温至-10℃～-5℃，析晶0～1h，抽滤，用降至-5℃的异丙醇淋洗，得白色晶体53.3g(收率81.9％，GC纯度99.3％)。
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