CN104561217A - 6a-甲基泼尼松龙的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种6a-甲基泼尼松龙的合成方法，以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：

Description

6a-甲基泼尼松龙的合成方法

技术领域

本发明涉及一种甲基泼尼松龙的生产工艺方法，具体涉及一种6a-甲基泼尼松龙的合成方法。

背景技术

6a-甲基泼尼松龙是一类高效的抗免疫应激反应的肾上腺素类皮质激素，广泛应用于抗免疫应激反应的临床中。6a-甲基泼尼松龙具有抗炎、抗内毒素，抑制免疫，抗休克等药理作用，可以制成临床用针剂，可用于脏器移植、抑制免疫作用、也可用于急性肾上腺皮质功能不全及手术后休克等。

由于甲基泼尼松龙药物的生产工艺技术复杂，生产周期长，因此其属于技术密集型成品。其中21位上醋酸酯和1位脱氢工艺是甲基泼尼松龙生产过程中的关键步骤，直接影响到甲基泼尼松龙的质量和收率。现有技术中脱氢工序一般用二氧化硒脱氢，二氧化硒是剧毒物质，污染大且反应收率低，产物中残留的二氧化硒难以消除。

目前甲基泼尼松龙的合成方法有十多种，很多是上世纪六十年代开发，但都收率低，成本高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种6a-甲基泼尼松龙的合成方法，它可以降低生产成本、提高收率。

为解决上述技术问题，本发明6a-甲基泼尼松龙的合成方法的技术解决方案为：

以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：

所述醚化反应的具体步骤为：以化合物Ⅰ为底物，使化合物Ⅰ悬浮在有机溶剂中，在醚化溶剂及催化剂存在下，保温反应，得到化合物Ⅱ；

所述醚化反应中的有机溶剂为四氢呋喃和醇类溶剂；所述有机溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～10：1；所述醚化反应中的醚化溶剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醚化溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～2：1；所述醚化反应中的催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴氢盐；催化剂与化合物Ⅰ的质量比不超过5：100；所述醚化反应中的保温反应时间为2～3小时，保温温度为35～40℃。

所述次甲基化反应的具体步骤为：在上步所得到的化合物Ⅱ中加入有机碱及甲醛，保温反应，水解、水析、冷却静置结晶后离心得到化合物Ⅲ；

所述次甲基化反应中的有机碱为N-甲基苯胺；所述次甲基化反应中的保温反应的温度为36～41℃；所述次甲基化反应中的水解的PH值调节至1～2，水解温度为20～26℃；所述次甲基化反应中的水析的用水量为化合物Ⅱ的10～15倍；所述冷却静置结晶的温度保持在0～10℃，静置时间4小时以上。

所述氢化反应的具体步骤为：以化合物Ⅲ为底物，将化合物Ⅲ投入溶剂二甲基甲酰胺中，加入氢化催化剂及供氢体，得到化合物Ⅳ；

所述氢化反应中的氢化催化剂为10%的钯碳；所述氢化反应中的供氢体为环己烯。

所述发酵脱氢的具体步骤为：先将培养基在115～130℃下灭菌，然后将节杆菌种在培养基中培养22～25小时，培养温度为28～32℃；最后使化合物Ⅳ经过32小时以上的发酵得到化合物Ⅴ；

所述发酵脱氢中的培养基由玉米浆、葡萄糖、蛋白胨、磷酸二氢钾和水组成。

所述培养基中各组分的含量为玉米浆0.5～1.5%、葡萄糖0.4～0.8%、蛋白胨0.1～0.7%、磷酸二氢钾0.1～0.7%、其余为水。

所述培养基的PH值为6.5～7.5。

所述上溴反应的具体步骤为：化合物Ⅴ在二甲基甲酰胺中，低温下加入强氧化剂及溴化剂，待反应完全后水析冷却、结晶、离心得到化合物Ⅵ；

所述上溴反应中的强氧化剂为高氯酸；所述上溴反应中的溴化剂为二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺。

所述脱溴反应的具体步骤为：将化合物Ⅵ溶解于醚类溶剂中，再加入供氢溶剂；然后滴加入配置好的新鲜氯化亚铬溶剂，反应得到化合物Ⅵ。

所述脱溴反应中的醚类溶剂为四氢呋喃；所述脱溴反应中的供氢溶剂为巯基乙酸；所述脱溴反应中的新鲜氯化亚铬溶剂的配置方法为：用氯化铬及铁或者锌粉在水中配置。

本发明可以达到的技术效果是：

本发明的起始原料已经能大量提供，且价格低廉。结构上21位醋酸酯已改造好，避免其他路线中使用上碘、置换反应，生产成本大大降低，三废处理处理压力也大大缓解，减少对环境的污染，保证了可持续化生产。

本发明用生物脱氢代替传统化学方法，能够避免剧毒化学物质的使用，而且在此步过程中，醋酸酯也同时能水解去，比传统方法缩短一步反应步骤。

与现有技术相比，本发明的合成路线具有合成路线短、收率高、环保、生产可持续性强、易于实现大批量生产，具有很高的工业价值，是一种优良的6a-甲基泼尼松龙合成方案。

下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。

具体实施方式

本发明6a-甲基泼尼松龙的合成方法，以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：

第一步醚化反应的具体步骤为：以化合物Ⅰ为底物，使化合物Ⅰ悬浮在有机溶剂中，在醚化溶剂及催化剂存在下，适当温度（即保温温度）下保温反应，得到化合物Ⅱ，不经分离直接用于下一步；

所述有机溶剂可以为四氢呋喃和醇类溶剂（如甲醇、乙醇等）；有机溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～10：1，优选1～3：1；

所述醚化溶剂可以为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醚化溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～2：1；

所述催化剂可以为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴氢盐；催化剂与化合物Ⅰ的质量比不超过5：100；

所述保温反应时间为2～3小时，保温温度为35～40℃。

第二步次甲基化反应的具体步骤为：以化合物Ⅱ为底物，在上步反应体系中加入有机碱及甲醛，保温反应，水解、水析、冷却静置结晶后离心得到化合物Ⅲ（6位次甲基物）；

所述有机碱可以为N-甲基苯胺；

所述保温反应的温度为36～41℃；

所述水解的PH值调节至1～2，水解温度为20～26℃；

所述水析的用水量为化合物Ⅱ的10～15倍；

所述冷却静置结晶的温度保持在0～10℃，静置时间4小时以上。

第三步氢化反应的具体步骤为：以化合物Ⅲ为底物，将化合物Ⅲ投入溶剂二甲基甲酰胺中，加入氢化催化剂及供氢体，加热至100℃以上反应完后，滤除氢化催化剂，浓缩去大部分溶剂后，降温加入浓盐酸转位，待反应完全后加入饱和碳酸氢钠溶液，降温离心，得到化合物Ⅳ；

所述氢化催化剂可以为10%的钯碳；

所述供氢体可以为环己烯。

第四步发酵脱氢的具体步骤为：先将培养基在115～130℃下灭菌30分钟，然后将节杆菌种在培养基中培养22～25小时，培养温度为28～32℃；最后使化合物Ⅳ在发酵罐中经过32小时的发酵得到化合物Ⅴ；

所述培养基由玉米浆、葡萄糖、蛋白胨、磷酸二氢钾和水组成；其中，培养基中各组分的含量为玉米浆0.5～1.5%、葡萄糖0.4～0.8%、蛋白胨0.1～0.7%、磷酸二氢钾0.1～0.7%、其余为水；培养基的PH值保持6.5～7.5。

第五步上溴反应的具体步骤为：化合物Ⅴ在二甲基甲酰胺中，低温下（0℃以下）加入强氧化剂及溴化剂，待反应完全后水析冷却、结晶、离心得到化合物Ⅵ；

所述强氧化剂可以为高氯酸；

所述溴化剂可以为二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺。

第六步脱溴反应的具体步骤为：将化合物Ⅵ溶解于醚类溶剂中，再加入供氢溶剂；然后滴加入配置好的新鲜氯化亚铬溶剂，反应得到化合物Ⅵ（即6a-甲基泼尼松龙）；

所述醚类溶剂可以为四氢呋喃；

所述供氢溶剂可以为巯基乙酸；

所述新鲜氯化亚铬溶剂的配置方法为：用氯化铬及铁或者锌粉在水中配置。

本发明针对21醋酸酯和1位脱氢设计技术缺点设计一条新的合成路线。

实施例

醚化反应

四口瓶中加入40ml四氢呋喃，随后加入10g化合物Ⅰ，氮气置换后，补加入乙醇3ml和原甲酸三乙酯7ml；将温度升至36～38℃后，加入对甲苯磺酸0.2g，继续反应3小时；TLC跟踪，待反应结束后稍降温至30+1℃待用。

次甲基化反应

在上步反应物中补加入4gN-甲基苯胺和37%甲醛3g；稍升温至40+1℃，保温反应3小时；TLC检测反应情况，待反应结束后，体系降温至约15℃；浓盐酸调节体系PH值至1～2；滴加完后温度升至25+1℃，水解反应2小时；将100ml水滴加入反应体系后，体系降温至5+1℃后再搅拌1小时，静置5小时后抽滤，水洗至中性后烘干的化合物Ⅲ。

氢化反应

将二甲基甲酰胺50ml、10g化合物Ⅲ、2g钯碳及8ml环己烯加入反应瓶，混合溶解后，氮气置换反应瓶；升温至100℃保温反应1.5小时，检测反应结束后，趁热过滤，洗涤滤饼；将滤液减压浓缩去60%，将剩余浓缩液转移至反应瓶中，加入浓盐酸3ml，保温至50℃，搅拌1小时后，降温至5℃以下，饱和碳酸氢钠溶液中和，静置2小时后抽滤，水洗，得化合物Ⅳ。

发酵脱氢反应

将简单节杆菌依次进行一级培养和二级培养，培养温度为30+1℃；将溶解于二氧六环的化合物Ⅳ投入5L发酵罐中，投料浓度为2.5%，发酵温度为30+1℃，经过32小时的发酵；HPLC跟踪，待转化完成后，温度升至80℃终止发酵；发酵液抽滤，菌丝体醋酸乙酯提取，浓缩醋酸乙酯得到化合物Ⅴ。

上溴反应

将10g化合物Ⅴ投入反应瓶中，加入二甲基甲酰胺搅拌10分钟后，加入1ml高氯酸，后降温至0℃以下，1小时内分次加入8g二溴氰基乙酰胺；加完继续保温反应2小时，反应结束后加入200ml水水析；抽滤水洗得到化合物Ⅵ。

脱溴反应

配置氯化亚铬溶剂：将5g氯化铬、20ml水、2g锌粉，加热至50℃反应，待锌粉溶清后待用；

反应瓶中将10g化合物Ⅵ溶解于50ml四氢呋喃中，降温至0℃后，继续加入3ml巯基乙酸，30分钟内再加入上述配置好的氯化亚铬溶剂，滴加完成后继续保温30分钟；TLC检测完成后，将物料水析入500ml中；抽滤后得到6a-甲基泼尼松龙粗品。

Claims (10)

1.一种6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，以化合物Ⅰ为起始原料，依次经过醚化、次甲基化、氢化、发酵脱氢、上溴及脱溴反应，制得6a-甲基泼尼松龙；反应路线如下：

2.根据权利要求1所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述醚化反应的具体步骤为：以化合物Ⅰ为底物，使化合物Ⅰ悬浮在有机溶剂中，在醚化溶剂及催化剂存在下，保温反应，得到化合物Ⅱ；

所述次甲基化反应的具体步骤为：在上步所得到的化合物Ⅱ中加入有机碱及甲醛，保温反应，水解、水析、冷却静置结晶后离心得到化合物Ⅲ；

所述氢化反应的具体步骤为：以化合物Ⅲ为底物，将化合物Ⅲ投入溶剂二甲基甲酰胺中，加入氢化催化剂及供氢体，得到化合物Ⅳ；

所述发酵脱氢的具体步骤为：先将培养基在115～130℃下灭菌，然后将节杆菌种在培养基中培养22～25小时，培养温度为28～32℃；最后使化合物Ⅳ经过32小时以上的发酵得到化合物Ⅴ；

所述上溴反应的具体步骤为：化合物Ⅴ在二甲基甲酰胺中，低温下加入强氧化剂及溴化剂，待反应完全后水析冷却、结晶、离心得到化合物Ⅵ；

所述脱溴反应的具体步骤为：将化合物Ⅵ溶解于醚类溶剂中，再加入供氢溶剂；然后滴加入配置好的新鲜氯化亚铬溶剂，反应得到化合物Ⅵ。

3.根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述醚化反应中的有机溶剂为四氢呋喃和醇类溶剂；所述有机溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～10：1；

所述醚化反应中的醚化溶剂为原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；醚化溶剂与化合物Ⅰ的质量比为1～2：1；

所述醚化反应中的催化剂为对甲苯磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶溴氢盐；催化剂与化合物Ⅰ的质量比不超过5：100；

所述醚化反应中的保温反应时间为2～3小时，保温温度为35～40℃。

4.根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述次甲基化反应中的有机碱为N-甲基苯胺；

所述次甲基化反应中的保温反应的温度为36～41℃；

所述次甲基化反应中的水解的PH值调节至1～2，水解温度为20～26℃；

所述次甲基化反应中的水析的用水量为化合物Ⅱ的10～15倍；

所述冷却静置结晶的温度保持在0～10℃，静置时间4小时以上。

5.根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述氢化反应中的氢化催化剂为10%的钯碳；

所述氢化反应中的供氢体为环己烯。

6.根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述发酵脱氢中的培养基由玉米浆、葡萄糖、蛋白胨、磷酸二氢钾和水组成。

7.根据权利要求6所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述培养基中各组分的含量为玉米浆0.5～1.5%、葡萄糖0.4～0.8%、蛋白胨0.1～0.7%、磷酸二氢钾0.1～0.7%、其余为水。

8.根据权利要求6所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述培养基的PH值为6.5～7.5。

9.根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于，所述上溴反应中的强氧化剂为高氯酸；

所述上溴反应中的溴化剂为二溴海因、溴代琥珀酰亚胺或二溴氰基乙酰胺。

10.根据权利要求2所述的6a-甲基泼尼松龙的合成方法，其特征在于， 所述脱溴反应中的醚类溶剂为四氢呋喃；

所述脱溴反应中的供氢溶剂为巯基乙酸；

所述脱溴反应中的新鲜氯化亚铬溶剂的配置方法为：用氯化铬及铁或者锌粉在水中配置。