CN102321139B - 一种螺内酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种螺内酯的合成方法，属于化工合成技术领域。它包括如下步骤：以坎利酮与硫代乙酸钾为原料，乙醇为溶剂，在酸性催化剂存在下，加热回流3-5h发生加成反应，反应结束后，降温冷却至-10℃，并保温1.5-2.5h，过滤，滤饼经后处理得到螺内酯，所述的坎利酮、硫代乙酸钾、酸性催化剂的投料摩尔比为1：2.1：2.1。本发明用硫代乙酸盐替代硫代乙酸，有效的解决了因硫代乙酸引起的环保压力，减少了环境污染，且工艺简单，易操作，具有高效的经济环保效益，本发明主要解决现有合成方法存在的原料硫代乙酸气味特殊导致企业环保压力大的技术问题。
Description
技术领域
本发明属于化工合成技术领域，具体涉及一种工艺简单，具有良好的经济价值的螺内酯的合成方法。
背景技术
螺内酯（spironolactone I）化学名为：(7α,17α)-7-(乙酰基硫基)-17-羟基-3-氧代孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯，是由美国辉瑞公司研发的盐皮质类固醇拮抗剂，现已在多国上市，临床用作利尿药。螺内酯的结构如下：
目前文献报道螺内酯的制备方法主用通过坎利酮与硫代乙酸反应制备。该工艺所采用的硫代乙酸具有刺激性气味，污染严重，导致环保压力大，不利于可持续发展。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种螺内酯制备的新工艺，该工艺采用无气味的硫代乙酸盐替代硫代乙酸，解决了环保问题，且工艺简单，具有良好的经济价值。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：以坎利酮与硫代乙酸钾为原料，乙醇为溶剂，在酸性催化剂存在下，加热回流3-5h发生加成反应，反应结束后，降温冷却至-10℃，并保温1.8-2.2h，过滤，滤饼经后处理得到螺内酯，所述的坎利酮、硫代乙酸钾、酸性催化剂的投料摩尔比为1：2.1：2.1。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的酸性催化剂为乙酸、草酸或甲磺酸中的任意一种。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的坎利酮、硫代乙酸钾、乙醇和酸性催化剂的投料方式为：先将坎利酮、乙醇、酸性催化剂及部分的硫代乙酸钾投入反应容器中加热回流3h，再将剩下的硫代乙酸钾补加入反应容器，继续回流2h，所述的硫代乙酸钾先后投料摩尔比为2.6：1。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的坎利酮、硫代乙酸钾、乙醇和酸性催化剂的投料方式为：将坎利酮、乙醇、硫代乙酸钾投入反应容器中加热至回流，缓慢滴加酸性催化剂，滴加时间为0.8-1.2h，加完后回流反应3h。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的降温冷却至-10℃，保温2h。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的后处理方法为：滤饼先分别用水和乙醇淋洗，烘干得到粗品，粗品再用乙醇重结晶，得到螺内酯产品。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的原料坎利酮与乙醇溶剂的质量比为1：6-7。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的酸性催化剂的滴加时间为1h。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的用于淋洗的水和乙醇的用量分别为螺内酯质量的0.5-1.5倍。
所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的用于重结晶的乙醇用量为螺内酯质量的15-20倍。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明存在如下有益效果：
1）本发明通过采用硫代乙酸钾代替具有刺激性气味，污染严重的硫代乙酸，减少环境污染，利于可持续发展；
2）本发明采用特殊的投料方式，将硫代乙酸钾分批加入，或滴加酸性催化剂，工艺简单，操作方便，反应时间短，易于操作；
3）本发明通过采用上述技术，反应收率高，总收率≥75%，HPLC≥99%，不但解决了环保问题，而且工艺简单，具有良好的经济价值，适应工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，实施例是对本发明的进一步的解释，绝不是对本发明的限制。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用的手段做出的各种替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
实施例1
在反应容器中加入12.25g坎利酮，9.5g草酸，6.2g硫代乙酸钾和100ml乙醇。加热至回流反应3小时，补加2.4g硫代乙酸钾，继续回流反应2小时，反应完毕后，停止加热，降温冷却至-10℃，保温2小时后，过滤，滤饼分别用10ml水和10ml乙醇淋洗，烘干，得到13.8g粗品，再用乙醇重结晶，得到12.25g, 总收率75%，HPLC99.2%。
实施例2
在反应容器中加入12.25g坎利酮， 8.6g硫代乙酸钾和100ml乙醇，加热至回流，缓慢滴加9.5g草酸，滴加时间1小时，加毕后继续反应3小时。反应完毕后，停止加热，降温冷却至-10℃，保温1.8小时后，过滤，滤饼分别用10ml水和10ml乙醇淋洗，烘干得到13.5g粗品，再用乙醇重结晶，得到12.36g, 总收率75.8%，HPLC纯度99.3%。
实施例3
在反应容器中加入12.25g坎利酮， 8.6g硫代乙酸钾和100ml乙醇。加热至回流，缓慢滴加7.3g甲磺酸，滴加时间约1小时，加毕后继续反应3小时。反应完毕后，停止加热，降温冷却至-10℃，保温2.2小时后，过滤，滤饼分别用10ml水和10ml乙醇淋洗，烘干,得到14.5g粗品，再用乙醇重结晶，得到12.43g, 总收率76%，HPLC纯度99.0%。
实施例4
在反应容器中加入12.25g坎利酮， 8.6g硫代乙酸钾和100ml乙醇，加热至回流，缓慢滴加4.6g乙酸，滴加时间约1小时，加毕后继续反应3小时，反应完毕后，停止加热，降温冷却至-10℃，保温2小时后，过滤，滤饼分别用10ml水和10ml乙醇淋洗，烘干,得到14.7g粗品，再用乙醇重结晶，得到12.6g, 总收率77.2%，HPLC纯度99.1%。
实施例5
在反应容器中加入12.25g坎利酮，7.3g甲磺酸，6.2g硫代乙酸钾和100ml乙醇，加热至回流反应3小时，补加2.4g硫代乙酸钾，继续回流反应2小时，反应完毕后，停止加热，降温冷却至-10℃，保温2小时后，过滤，滤饼分别用10ml水和12ml乙醇淋洗，烘干，得到14.8g粗品，再用乙醇重结晶，得到12.5g, 总收率76.4%，HPLC纯度99.0%。
实施例6
在反应容器中加入24.5g坎利酮，19g草酸，16.4g硫代乙酸钾和200ml乙醇，加热至回流反应3小时，补加4.8g硫代乙酸钾，继续回流反应2小时，反应完毕后，停止加热，降温冷却至-10℃，保温2小时后，过滤，滤饼分别用20ml水和20ml乙醇淋洗，烘干，得到，28g粗品，再用乙醇重结晶，得到24.6g, 总收率75.3%，HPLC纯度99.5%。
以上所述，仅是本发明的较佳实例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改，等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (5)
1.一种螺内酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：以坎利酮与硫代乙酸钾为原料，乙醇为溶剂，在酸性催化剂存在下，加热回流3-5h发生加成反应，反应结束后，降温冷却至-10℃，并保温1.5-2.5h，过滤，滤饼先分别用水和乙醇淋洗，烘干得到粗品，粗品再用乙醇重结晶，得到螺内酯产品，所述的坎利酮、硫代乙酸钾、酸性催化剂的投料摩尔比为1：2.1：2.1，所述的酸性催化剂为乙酸、草酸或甲磺酸中的任意一种，
所述的坎利酮、硫代乙酸钾、乙醇和酸性催化剂的投料方式为：先将坎利酮、乙醇、酸性催化剂及部分的硫代乙酸钾投入反应容器中加热回流3h，再将剩下的硫代乙酸钾补加入反应容器，继续回流2h，所述的硫代乙酸钾先后投料摩尔比为2.6：1，
或将坎利酮、乙醇、硫代乙酸钾投入反应容器中加热至回流，缓慢滴加酸性催化剂，滴加时间为0.8-1.2h，加完后回流反应3h。
2.根据权利要求1所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的降温冷却至-10℃，保温2h。
3.根据权利要求1所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的原料坎利酮与乙醇溶剂的质量比为1：6-7。
4.根据权利要求1所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的用于淋洗的水和乙醇的用量分别为螺内酯质量的0.5-1.5倍。
5.根据权利要求1所述的一种螺内酯的合成方法，其特征在于所述的用于重结晶的乙醇用量为螺内酯质量的15-20倍。
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| JOHN A. CELLA et al..Steroidal Aldosterone Blockers. II.《The Journal of Organic Chemistry》.1959,第24卷(第8期),第1109-1110页. * |
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