CN103896858A - 胞嘧啶的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种胞嘧啶的制备工艺,其制备步骤如下:选取3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐作为原料;制备时,先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中;搅拌均匀后,依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或者尿素碱金属盐,升温到40~90℃并环合反应6~10小时,得到环合反应液;蒸出环合反应液中的溶剂,向剩余物中加入水进行溶解;滴加盐酸调节pH值,在pH达到7.0~7.5时进行冷却;冷却到10~15℃后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶。优点是:本发明的工艺步骤更简单、生产周期短、成本低,且大大降低了劳动操作与能耗;而且本发明原料转化率高,合成的产品质量好、收率高、后处理方便,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域,尤其是涉及一种胞嘧啶的制备工艺。
背景技术
胞嘧啶即4-氨基-2-羟基嘧啶,是核酸中嘧啶型碱基之一,也是精细化工、农药和医药的重要中间体;尤其在医药领域主要用于合成抗艾滋病药物及抗乙肝药物拉米夫定,抗癌药物吉西他滨、依诺他滨以及5-氟胞嘧啶等。现有的胞嘧啶的合成方法主要包括官能团转化法和Pinner合成法;官能团转化法是以2-巯基-6-嘧啶酮为原料合成胞嘧啶,或者以尿嘧啶或2,4-二硫嘧啶为底物,经水解等过程合成胞嘧啶;这种合成方法存在操作繁琐、生产周期长、产生的副产物多并对环境污染严重等缺点;Pinner合成法是以3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈为原料合成胞嘧啶,这种是目前工业化生产胞嘧啶的主要方法,3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈一般通过乙腈在醇钠作用下与CO反应生成3-羟基丙烯腈钠盐,再与盐酸醇溶液反应合成的;但是,用这种方法生产的胞嘧啶其原料价格较贵,而且总收率比较低;因此有必要予以改进。
发明内容
本发明的目的是针对上述现有技术存在的不足,提供一种胞嘧啶的制备工艺,其具有工艺步骤简单,原料转化率高、生产的产品质量好、生产周期短,且适合工业化大规模连续生产的特点。
为了实现上述目的,本发明所采用的技术方案是:一种胞嘧啶的制备工艺,其制备步骤如下:选取3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐作为原料;制备时,先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中;搅拌均匀后,依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或者尿素碱金属盐,升温到40~90℃并环合反应6~10小时,得到环合反应液;蒸出环合反应液中的溶剂,向剩余物中加入水进行溶解;滴加盐酸调节pH值,在pH达到7.0~7.5时进行冷却;冷却到10~15℃后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶。
所述3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐的投料摩尔比为1:1.05~1.5。
所述3-羟基丙烯腈钠盐与催化剂的投料摩尔比为1:1.1~1.5。
所述尿素碱金属盐为尿素单钠盐或尿素单钾盐中的任意一种或两种的混合物。
所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯或二甲苯中的任意一种。
本发明的合成方程式如下:
其中,I为3-羟基丙烯腈钠盐;II为尿素;III为尿素碱金属盐;M=Na或K。
本发明和现有技术相比所具有的优点是:本发明以3-羟基丙烯腈钠盐为原料,直接与尿素或尿素金属盐进行环合反应,工艺步骤更简单、生产周期短、成本低,且大大降低了劳动操作与能耗;3-羟基丙烯腈钠盐替代了传统的3-烷氧基丙烯腈或3,3-烷氧基丙腈,其不但降低了反应温度、缩短了反应时间,而且反应条件更温和,即使在伯醇中也可以很好的进行环合反应;本发明原料转化率高,合成的产品质量好,后处理方便,收率高达91.5%,HPLC>99.2%,适合工业化生产。
具体实施方式
以下所述仅为本发明的较佳实施例,并不因此而限定本发明的保护范围。
实施例1:一种胞嘧啶的制备工艺,其制备工艺如下:将甲醇钠(24.3g,0.45mol)与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(21.6g,0.36mol);升温至60℃并环合反应10小时得到环合反应液;在常压下蒸出甲醇,并往剩余物中缓慢的加入170mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至10℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.1g,收率90.3%,HPLC含量99.4%。
实施例2:将甲醇钠(17.8g,0.33mol)与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素单钠盐(36.9g,0.45mol);升温至40℃并环合反应6小时;在常压下蒸出甲醇,并往剩余物中缓慢的加入180mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至15℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.5g,收率91.5%,HPLC含量99.3%。
实施例3:将甲醇钠(17.8g,0.33mol)与180mL甲醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素单钾盐(44.2g,0.45mol);升温至40℃并环合反应6小时;在常压下蒸出甲醇,并往剩余物中缓慢的加入180mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至15℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.5g,收率91.5%,HPLC含量99.2%。
实施例4:将乙醇钠(25.5g,0.375mol)与180mL乙醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(21.6g,0.36mol);升温至70℃并环合反应10小时;在常压下蒸出乙醇,并往剩余物中缓慢的加入180mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至10℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.2g,收率90.6%,HPLC含量99.2%。
实施例5:将异丙醇钠(30.8g,0.375mol)与180mL异丙醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(21.6g,0.36mol);升温至70℃并环合反应8小时;在常压下蒸出异丙醇,并往剩余物中缓慢的加入180mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至10℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.4g,收率91.2%,HPLC含量99.5%。
实施例6:将叔丁醇钠(31.7g,0.33mol)与150mL叔丁醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(18.9g,0.315mol);升温至50℃并环合反应8小时;在常压下蒸出叔丁醇,并往剩余物中缓慢的加入180mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5,冷却至10℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.5g,收率91.5%,HPLC含量99.5%。
实施例7:将叔丁醇钾(37.0g,0.33mol)与150mL叔丁醇投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(18.9g,0.315mol);升温至50℃并环合反应8小时;在常压下蒸出叔丁醇,并往剩余物中缓慢的加入180mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至10℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.4g,收率91.2%,HPLC含量99.4%。
实施例8:将甲醇钠(24.3g,0.45mol)与150mL甲苯投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(21.6g,0.36mol),升温至90℃环合反应10小时;减压蒸出甲苯,并往剩余物中缓慢的加入170mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至15℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.2g,收率90.6%,HPLC含量99.3%。
实施例9:将甲醇钠(24.3g,0.45mol)与150mL二甲苯投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(21.6g,0.36mol);升温至90℃并环合反应10小时;减压蒸出二甲苯,并往剩余物中缓慢的加入170mL水;滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至15℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.1g,收率90.3%,HPLC含量99.2%。
实施例10:将甲醇钠(24.3g,0.45mol)与150mL甲苯投入反应釜中并搅拌均匀;依次投入3-羟基丙烯腈钠盐(27.3g,0.3mol)和尿素(21.6g,0.36mol);升温至90℃并环合反应10小时;冷却至室温,往反应液中缓慢的加入170mL水;完成后静置分层;向水相中滴加浓盐酸调节pH值,当pH为7~7.5时,冷却至10℃;冷却后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶30.4g,收率91.2%,HPLC含量99.5%。在本实施例中,使用有机有机溶剂甲苯或二甲苯进行环合反应时,可以不经过减压蒸出有机有机溶剂,直接加水,分层,向水相中滴加浓盐酸调节pH值,再冷却、过滤、水洗、烘干后即可得到胞嘧啶。
使用本发明制备胞嘧啶,其制备的工艺步骤更简单、生产周期短、成本低,且大大降低了劳动操作与能耗;而且本发明原料转化率高,合成的产品质量好、收率高、后处理方便,适合工业化生产。
Claims (5)
1.一种胞嘧啶的制备工艺,其特征在于:其制备步骤如下:选取3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐作为原料;制备时,先将催化剂及有机溶剂投入反应釜中;搅拌均匀后,依次加入3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或者尿素碱金属盐,升温到40~90℃并环合反应6~10小时,得到环合反应液;蒸出环合反应液中的溶剂,向剩余物中加入水进行溶解;滴加盐酸调节pH值,在pH达到7.0~7.5时进行冷却;冷却到10~15℃后进行过滤、水洗,烘干后即可得到胞嘧啶。
2.根据权利要求1所述的胞嘧啶的制备工艺,其特征在于:所述3-羟基丙烯腈钠盐与尿素或尿素碱金属盐的投料摩尔比为1:1.05~1.5。
3.根据权利要求2所述的胞嘧啶的制备工艺,其特征在于:所述3-羟基丙烯腈钠盐与催化剂的投料摩尔比为1:1.1~1.5。
4.根据权利要求1或3所述的胞嘧啶的制备工艺,其特征在于:所述尿素碱金属盐为尿素单钠盐或尿素单钾盐中的任意一种或两种的混合物。
5.根据权利要求4所述的胞嘧啶的制备工艺,其特征在于:所述催化剂为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾中的任意一种;所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲苯或二甲苯中的任意一种。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749041A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-31 | 新乡制药股份有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
CN111646947A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-09-11 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 胞嘧啶环合过程中金属钠代替甲醇钠的制备工艺 |
CN112645886A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 浙江本立科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶绿色生产工艺 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5026852A (en) * | 1989-03-03 | 1991-06-25 | Huels Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cytosines |
CN1594287A (zh) * | 2004-07-16 | 2005-03-16 | 杭州科本化工有限公司 | 3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5026852A (en) * | 1989-03-03 | 1991-06-25 | Huels Aktiengesellschaft | Process for the preparation of cytosines |
CN1594287A (zh) * | 2004-07-16 | 2005-03-16 | 杭州科本化工有限公司 | 3-羟基丙烯腈金属盐的制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
蔡东,等: "胞嘧啶的合成研究进展", 《化工中间体》, no. 2, 31 December 2009 (2009-12-31), pages 14 - 16 * |
霍利春,等: "胞嘧啶合成新工艺", 《甘肃石油化工》, no. 2, 30 June 2012 (2012-06-30), pages 28 - 32 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106749041A (zh) * | 2016-12-29 | 2017-05-31 | 新乡制药股份有限公司 | 一种合成胞嘧啶的方法 |
CN111646947A (zh) * | 2020-07-14 | 2020-09-11 | 新乡瑞诺药业有限公司 | 胞嘧啶环合过程中金属钠代替甲醇钠的制备工艺 |
CN112645886A (zh) * | 2020-12-23 | 2021-04-13 | 浙江本立科技股份有限公司 | 一种尿嘧啶绿色生产工艺 |
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