CN112645886A - 一种尿嘧啶绿色生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化学领域，具体提供了一种尿嘧啶的绿色生产工艺，本发明将3‑烷氧基(氨基)丙烯酸酯(酰胺)和尿素碱金属盐环合，再经酸化后转化为尿嘧啶，收率达到95％以上。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域，具体涉及一种尿嘧啶绿色生产工艺。
背景技术
尿嘧啶是RNA特有的碱基，是组成RNA四种构成的碱基之一。它是合成抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶，抗病毒药物，治疗艾滋病药物，治疗乙肝药物尿苷，碘苷的重要中间体，同时也是合成2-氯-4-氨基-5-硝基嘧啶、2,4-二氯嘧啶、2,4-二溴嘧啶、5-羟甲基脲嘧啶等医药中间体的重要原料，应用广泛，需求量大。
目前合成尿嘧啶的方法有多条路线。在专利申请公布号为CN107793366A中提供了以苹果酸，尿素，发烟硫酸为原料合成尿嘧啶的路线。该方法污染严重，后处理繁琐，收率在50％左右，不符合当今可持续发展的需要。
在专利申请公布号为CN106674135A中提供了以木炭，二氧化碳，乙酸乙酯，尿素为原料，在碱的作用下合成尿嘧啶的路线。路线反应温度高于200℃，其中涉及木炭和二氧化碳的反应，设备要求高。
在专利申请公布号为CN110437160A中提供了以原甲酸三甲酯，乙酸酯为原料制备3-二甲氧基-丙酸酯，3-二甲氧基-丙酸酯与尿素，在碱的作用下环合制备尿嘧啶。该路线中原甲酸三甲酯价格昂贵，反应产生大量副产物，后处理繁琐，不适合尿嘧啶的产业化发展。
同时以上几篇专利均忽略了反应过程中，原料和尿素在溶剂中不可避免的发生物料结块现象，使传质，传热严重受阻，导致尿素，碱用量的大大增加，后处理成本和环境保护成本增加。
另有专利申请公布号为CN106928152A公布了以乙酸乙酯和甲酸乙酯为原料，在甲醇钠的作用下得到3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-酸钠,该中间体和硫脲环合得到硫脲嘧啶。硫脲嘧啶在双氧水的氧化下制备得到尿嘧啶。该路线使用硫脲为环合物，后又通过氧化合成得到尿嘧啶，过程反复，后处理有大量含硫物质产生，污染大。并且硫脲相对于尿素价格较贵。生产成本更高，环境污染严重，所以该路线不可取。
发明内容
为了克服以上问题，本发明创新性的使用了反应活性和选择性更高的化合物式Ⅱ，化合物式Ⅰ为原料，在有机溶剂下环合得到尿嘧啶。
其中：
M为Na，Mg，K，Ca等碱金属，优选为Na；
R1为C1-C4的烷氧基，氨基，二甲氨基；
R2为C1-C4的烷氧基，氨基，二甲氨基。
其中R1和R2各自独立，即，可同时为同一种基团或不同基团。
具体的R1或R2选自OC(CH3)3,OCH2CH(CH3)2,OCHCH3CH2CH3,OCH2CH2CH2CH3,OCH2CH2CH3,OCH(CH3)2,OCH2CH3,OCH3,NH2,N(CH3)2。
优选的，R1或R2各自独立的为氨基，甲氧基，乙氧基。
优选的，在所述反应体系中存在催化剂。
进一步优选的，为了克服反应过程中物料结块带来的尿素碱金属盐的用量过大，产率降低以及后处理成本增加这一系列问题，本发明在相转移催化剂存在下进行反应，该选择可以使原料均匀的分散在有机溶剂中，可有效降低尿素碱金属盐的用量，同时还提高了尿嘧啶的产率。
具体的技术方案如下：
其中：
M为Na，Mg，K，Ca等碱金属，优选为Na；
R1为C1-C4的烷氧基，氨基，二甲氨基；
R2为C1-C4的烷氧基，氨基，二甲氨基。
其中R1和R2各自独立，即，可同时为同一种基团或不同基团。
具体的R1或R2选自OC(CH3)3,OCH2CH(CH3)2,OCHCH3CH2CH3,OCH2CH2CH2CH3,OCH2CH2CH3,OCH(CH3)2,OCH2CH3,OCH3,NH2,N(CH3)2。
优选的，R1或R2各自独立的为氨基，甲氧基，乙氧基。
所述相转移催化剂，选自吐温60，吐温80，聚二甲基硅氧烷，聚三氟丙基甲基硅氧烷，聚乙二醇硅氧烷，OP-3，聚氧乙烯烷基苯醚磷酸酯三乙醇胺盐，聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐中的一种或多种，优选为聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐。所所述相转移催化剂的用量为化合物式Ⅱ的0.9‰-2％，优选为4‰-7‰。
所述反应溶剂选自甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，正己烷，环己烷，正庚烷，异庚烷，正辛烷，异辛烷的一种或多种，优选为甲苯和二甲苯；所述溶剂与化合物式Ⅱ的质量比为(20-5):1，优选为(15-10)：1。
所述的反应温度第一阶段为40-120℃，优选为80-90℃，其特征为环合生成尿嘧啶碱金属盐。第二阶段为110-140℃，优选为110℃，其特征为蒸出反应产生的醇类物质或氨类物质。
所述反应化合物式Ⅰ和化合物式Ⅱ的摩尔质量比,范围为(1-3):1。优选为(1-1.5):1之间，更优选为1.1:1。
所述反应中所用的酸为盐酸。但不限定为盐酸，可为其他的有机酸酸或无机酸。
根据技术方案，进一步地，其中所述化合物式Ⅰ，是由以下反应制备得到的：
其中：
M为Na，Mg，K，Ca等碱金属；
R3为H基，NH2基，OH基，C1-C4的烷氧基。
优选的，所述M(R3)n为氢化钠，氢化钾，氨基钠，氨基钾，以及C1-C4的醇钠或醇钾，更优选为甲醇钠。
进一步地，所述反应温度为40-135℃，优选60-120℃。更优选为60-80℃。反应时间为1-6h，优选为2-4h，更优选为4h。
进一步地，所述的反应溶剂为二甲苯，甲苯，二氯苯，氯苯，四氢呋喃，甲基四氢呋喃，优选为甲苯，二甲苯。
进一步地，所述的反应溶剂的量的计算方式为尿素质量的2-20倍，优选为5倍。
具体实施方式
化合物式Ⅰ的合成：
实施例1
将12.0g(0.2mol)的尿素，相同R3摩尔量的不同碱性物质，加入到60g的二甲苯中，搅拌升温到60℃反应4h。蒸出二甲苯和低沸点化合物，真空干燥得到尿素碱金属盐。
实施例2
将12.0g(0.2mol)的尿素，10.8g(0.2mol)的甲醇钠，加入到60g的二甲苯中，搅拌升温到不同温度下反应4h。蒸出二甲苯和甲醇，真空干燥得到尿素钠盐。
实施例3
将12.0g(0.2mol)的尿素，10.8g(0.2mol)的甲醇钠，加入到60g的二甲苯中，搅拌升温到60℃反应不同时间。蒸出二甲苯和甲醇，真空干燥得到尿素钠盐。
实施例4
将12.0g(0.2mol)的尿素，10.8g(0.2mol)的甲醇钠，加入到60g的不同溶剂中，搅拌升温到60℃反应4h。蒸出溶剂和甲醇，真空干燥得到尿素钠盐。
实施例5
将12.0g(0.2mol)的尿素，10.8g(0.2mol)的甲醇钠，加入到不同量的二甲苯，搅拌升温到60℃反应4h。反应结束后蒸出二甲苯和甲醇，真空干燥得到尿素钠盐。
尿嘧啶的合成：
实施例6
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，(0.10mol)的化合物式Ⅱ，120g的二甲苯，加入0.05g的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至80℃搅拌下反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出醇类物质或氨类物质。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。
实施例7
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，120g的二甲苯和0.05g不同种类的相转移催化剂，升温至80℃搅拌下反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。
实施例8
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，120g的二甲苯，加入不同量的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至80℃搅拌下反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。为方便称量和计算方便，在这里我们优化催化剂的量为0.01(0.9‰),0.03(2.6‰),0.05(4.3‰)，0.07(6.0‰)，0.15(1.3％)，0.20(1.7％)，0.23(2.0％)
实施例9
在500ml的三颈瓶中，根据不同比例，加入不同量的尿素钠盐和11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，120g的二甲苯和0.05g的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至80℃下搅拌反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。
实施例10
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，120g的二甲苯，加入0.05g的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至不同温度下，搅拌反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。
实施例11
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，120g的二甲苯，加入0.05g的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至80℃下，搅拌反应4h，提高温度至110℃-140℃的不同温度下，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。
实施例12
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，120g的不同有机溶剂，加入0.05g的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至80℃下搅拌反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层有机溶剂回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。
实施例13
在500ml的三颈瓶中加入9.02g(0.11mol)的尿素钠盐，11.6g(0.10mol)的3-甲氧基丙烯酸甲酯，加入不同量的二甲苯和0.05g的聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐，升温至80℃下搅拌反应4h，提高温度至110℃，反应2h，蒸出甲醇。反应结束后，冷却至50℃后加水100ml，溶清后分液，上层二甲苯回收，下层水层加盐酸酸化，常温下静置4h，有大量晶体析出，过滤，滤饼用冷水洗涤三次，合计50ml水，干燥后得到尿嘧啶。用HPLC检测尿嘧啶纯度为99.1％，计算尿嘧啶产率得下表。为方便称量和计算方便，在这里我们优化二甲苯的量为60，80，100，120，140，160，180，200，230。
Claims (10)
1.一种尿嘧啶的生产工艺，以化合物式Ⅱ，化合物式Ⅰ为原料，在有机溶剂存在下环合得到，
其中：
M为Na，Mg，K，Ca等碱金属，优选为Na；
R1和R2各自独立为C1-C4的烷氧基，氨基，二甲氨基。
2.根据权利要求1所述的生产工艺，所述R1或R2各自独立的选自OC(CH3)3,OCH2CH(CH3)2,OCHCH3CH2CH3,OCH2CH2CH2CH3,OCH2CH2CH3,OCH(CH3)2,OCH2CH3,OCH3,NH2,N(CH3)2。
3.根据权利要求2所述的生产工艺，所述R1或R2各自独立的为氨基，甲氧基，乙氧基。
4.根据权利要求1所述的生产工艺，在所述反应体系中存在催化剂。
5.根据权利要求1所述的生产工艺，所述催化剂为相转移催化剂，并在反应结束后酸化处理，
其中：
M、R1、R2的定义与权利要求1-3任一权利要求的定义相同。
6.根据权利要求5所述的生产工艺，其中所述相转移催化剂选自吐温60，吐温80，聚二甲基硅氧烷，聚三氟丙基甲基硅氧烷，聚乙二醇硅氧烷，OP-3，聚氧乙烯烷基苯醚磷酸酯三乙醇胺盐，聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐中的一种或多种，优选为聚氧乙烯十二烷基醚磷酸酯钠盐。所述相转移催化剂的用量为化合物式Ⅱ的0.9‰-2％，优选为4‰-7‰。
7.根据权利要求5所述的生产工艺，反应溶剂选自甲苯，二甲苯，氯苯，二氯苯，正己烷，环己烷，正庚烷，异庚烷，正辛烷，异辛烷的一种或多种，优选为甲苯和二甲苯；所述溶剂与化合物式Ⅱ的质量比为(20-5):1，优选为(15-10)：1；根据权利要求5所述所述的生产工艺，所述的反应的第一阶段温度为40-120℃，其特征为环合生成尿嘧啶碱金属盐。第二阶段为110-140℃，其特征为蒸出反应产生的醇类物质或氨类物质；所述反应化合物式Ⅰ和化合物式Ⅱ的摩尔质量比,范围为1:1-3:1。优选为1:1-1.5:1，更优选为1.1:1。
8.根据权利要求5所述的生产工艺，所述酸为有机酸或无机酸，优选为盐酸。
9.根据权利要求5所述的生产工艺，进一步地，包括步骤：其中所述化合物式Ⅰ，是由式1化合物与式2化合物反应制备得到：
其中：
M为Na，Mg，K，Ca等碱金属；
R3为H基，NH2基，OH基，C1-C4的烷氧基；
优选的，所述M(R3)n为氢化钠，氢化钾，氨基钠，氨基钾，以及C1-C4的醇钠或醇钾，更优选为甲醇钠。
10.根据权利要求1所述的生产工艺，包括：将化合物式Ⅰ，化合物式Ⅱ，加入到溶剂中，加入催化剂，升温反应至反应完全，加入水，分去上层，下层用酸调pH值；调毕，化合物式Ⅲ析出过滤,洗涤干燥得到所述尿嘧啶。
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