CN111978327B - 一种替格瑞洛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替格瑞洛的制备方法，该方法以4,6‑二卤代‑5‑硝基‑2‑丙硫基嘧啶(II)为原料，经取代、还原、成环、取代、脱保护等一系列反应，得到替格瑞洛。该方法原材料廉价易得，工艺条件简单，后处理方便，总收率高，更适合工业生产。

Description

一种替格瑞洛的制备方法
技术领域
本发明属于医药合成领域，具体涉及一种替格瑞洛的制备方法。
背景技术
替格瑞洛，属于环戊基三唑嘧啶族非噻吩吡啶类药物，是Astrazeneca公司开发的首种口服可逆P2Y12受体抑制剂。该药品与2010年底获欧盟药品管理局批准上市，2011年7月获美国FDA批准上市，用于降低急性冠脉综合征患者的血栓性心血管事件发生率。2012年11月，该药品获得国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，在中国正式上市。
现有技术中，关于替格瑞洛的合成方法主要有被相关文件中公开的以下几种方案：一、CN1128801C专利中公开的制备方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，与(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊二烯并-1,3-二氧杂环戊-4-醇发生氨基取代反应，然后关环，再将氯置换为氨基后保护羟基，再将氨基转化为溴，在溴位上与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再还原和脱保护基，得到替格瑞洛。二、CN102149716A专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶为原料，与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应后在发生关环反应，然后与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护基后得到替格瑞洛。三、CN102311437A专利中公开的方案是：以7-氯-5-正丙基硫代-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶为原料，与特定的醇发生Mitsumobu反应后构型翻转，脱保护基，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应生成替格瑞洛。四、WO2012085665A2专利中公开的方案是：以4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶为原料，先与被BOC保护的(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺发生取代反应，然后与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应后，还原硝基为氨基，并进行关环反应，脱去保护基后生成替格瑞洛。
以上四种方案中，其中前三种都是先将原料与2-[[(3aS,4S,6R,6aS)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]-乙醇反应，再与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，脱保护后得到替格瑞洛。只有第四种方案是先将原料与(1R，2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺反应，再与2-[[(3aR，4S，6R，6sR)-6-氨基四氢-2,2-二甲基-4H-环戊并-1,3-二恶茂-4-基]氧基]乙醇反应，脱保护后得到替格瑞洛。但是第四种方案得到的中间体都比较复杂，而且需要2次脱保护基操作，原子经济效益低，生产成本高。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种工艺条件简单，后处理方便，总收率高的替格瑞洛的制备方法。
技术方案：本发明所述的一种替格瑞洛(I)的制备方法，包括以下步骤：
(a)室温条件下，将中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺或其盐，搅拌反应，直至反应结束，得到中间体(VI)；
(b)室温条件下，将中间体(VI)与(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体(VII)；
(c)将中间体(VII)在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到替格瑞洛(I)。
优选的，所述中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)的制备包括以下步骤：
(1)室温条件下，将4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)溶于有机溶剂中，滴加一定量的碱，再缓慢滴加浓氨水到反应体系中，滴加完毕后，室温反应直至反应完全，得到中间体4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(III)；
(2)室温条件下，将中间体4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(III)溶于甲醇中，加入金属催化剂，通过氢气还原得到中间体6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶(IV)；
(3)室温条件下，将中间体6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶(IV)溶于冰醋酸与水的混合溶剂(v/v＝1:1)中，冷却至5℃以下，再缓慢加入亚硝酸钠，反应完毕后，混合用水稀释，得到中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)。
优选的，所述卤代X为氯或溴。
优选的，步骤(1)中所述的有机溶剂为THF、1,4-二氧六环或DMF，所述碱为三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺，碱与4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)的摩尔比为2-5:1，所述浓氨水的浓度为25％，浓氨水与4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)的摩尔比为1-1.2:1。
优选的，步骤(2)中所述金属催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney Ni，金属催化剂与4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(III)的质量比为0.005-0.05:1，氢气与4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(III)的摩尔比为1-1.2:1。
优选的，步骤(3)中所述亚硝酸钠与6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶(IV)的摩尔比为1-1.2：1。
优选的，步骤(a)所述有机溶剂为甲苯或二甲苯，所述(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺盐是其硫酸盐或盐酸盐，碳酸钾与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)的摩尔比为2-2.5:1，(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺或其盐与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤(V)的摩尔比为1-1.2:1。
优选的，步骤(b)中所述三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇与中间体(VI)的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
优选的，所述步骤(c)中反应温度为50-60℃，盐酸与中间体(VII)的摩尔比为3-5：1。
有益效果：本发明所述替格瑞洛的制备方法提供了一种新的合成替格瑞洛的思路，使用廉价易得的原材料，生产成本低，反应条件简单，后处理方便，收率高，更适合工业化生产。
具体实施方式
为进一步了解本发明的内容，结合实施例对本发明作详细描述。
实施例1
替格瑞洛的制备过程如下：
(1)4-氨基-6-氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的合成
室温条件下，将26.8g(0.1mol)4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶用150mL THF溶解后，滴加20.2g三乙胺，再将14g浓氨水与40mL THF的混合物缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，再保持反应在室温条件下进行1小时，旋蒸除去溶剂，再用乙酸乙酯溶解后，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到20.4g淡黄色固体，收率82％，m.p.116-118℃。
(2)4,5-二氨基-6-氯-2-丙硫基嘧啶的合成
将24.9g 4-氨基-6-氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶溶于400mL甲醇中，加入0.1g Pd/C，搅拌。通过氢气充-放气，将体系中的空气排空，使体系充满氢气。室温反应5小时，反应结束。将混合物过滤，旋蒸除去溶剂，得到19.9g砖红色固体，收率91％，m.p.137-139℃。
(3)6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的合成
室温下，将22g 4,5-二氨基-6-氯-2-丙硫基嘧啶溶于200mL冰醋酸中，再缓慢加入200mL水，充分搅拌后冰盐浴冷却至5℃以下。将6.9g亚硝酸钠溶于20mL水中，再将该溶液缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，继续反应3小时。反应完毕后，将反应混合物缓慢加入到300mL水中，有大量沉淀生成，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到20.6g淡黄色固体，收率89.5％，m.p.125-126℃。
(4)N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺的合成
室温条件下，将27.6g碳酸钾溶于40g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将23g6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150mL甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。20.6g(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺的盐酸盐溶于80mL水中后，分批加入到反应体系中，搅拌反应，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到31g N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺，收率85.8％。
(5)3-((3aS,4S,6S,6aR)-6-(2-苯氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环-4-基-N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶基-7-胺(中间体VII)的合成
在室温条件下，将29.4g(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、26.2g三苯基膦溶于500mLTHF中，冰盐浴下，将36.2gN-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺和18mL偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到57g中间体(VII)，收率88％。
(6)替格瑞洛的合成
将65.3g中间体(VII)溶于500mL甲醇中，加入9mL浓盐酸，加热至50℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到45g替格瑞洛，收率86％。
实施例2
替格瑞洛的制备过程如下：
(1)4-氨基-6-氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的合成
室温条件下，将26.8g(0.1mol)4,6-二氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶用150mL 1,4-二氧六环溶解后，滴加40g吡啶，再将16.8g浓氨水与45mL 1,4-二氧六环的混合物缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，再保持反应在室温条件下进行1小时，旋蒸除去溶剂，再用乙酸乙酯溶解后，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到21.1g淡黄色固体，收率82％。
(2)4,5-二氨基-6-氯-2-丙硫基嘧啶的合成
将24.9g 4-氨基-6-氯-5-硝基-2-丙硫基嘧啶溶于500mL甲醇中，加入1g Pt/C，搅拌。通过氢气充-放气，将体系中的空气排空，使体系充满氢气。室温反应4小时，反应结束。将混合物过滤，旋蒸除去溶剂，得到20.8g砖红色固体，收率95％。
(3)6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的合成
室温下，将22g 4,5-二氨基-6-氯-2-丙硫基嘧啶溶于200mL冰醋酸中，再缓慢加入200mL水，充分搅拌后冰盐浴冷却至5℃以下。将8.3g亚硝酸钠溶于30mL水中，再将该溶液缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，继续反应3小时。反应完毕后，将反应混合物缓慢加入到300mL水中，有大量沉淀生成，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到20.7g淡黄色固体，收率90％。
(4)N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺的合成
室温条件下，将34.5g碳酸钾溶于100g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将23g 6-氯-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150mL二甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。26.7g(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺的硫酸盐溶于100mL水中后，分批加入到反应体系中，搅拌反应，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到31.4g N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺，收率87％。
(5)3-((3aS,4S,6S,6aR)-6-(2-苯氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环-4-基-N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶基-7-胺(中间体VII)的合成
在室温条件下，将29.4g(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、26.2g三苯基膦溶于500mLTHF中，冰盐浴下，将43.4gN-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺和18mL偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到57g中间体(VII)，收率88％。
(6)替格瑞洛的合成
将65.3g中间体(VII)溶于500mL甲醇中，加入15.5mL浓盐酸，加热至60℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到47g替格瑞洛，收率90％。
实施例3
替格瑞洛的制备过程如下：
(1)4-氨基-6-溴-5-硝基-2-丙硫基嘧啶的合成
室温条件下，将35.7g(0.1mol)4,6-二溴-5-硝基-2-丙硫基嘧啶用100mL DMF溶解后，滴加36.3g N,N-二甲基苯胺，再将14g浓氨水与20mL DMF的混合物缓慢滴加到反应体系中，滴加完毕后，再保持反应在室温条件下进行1小时，旋蒸除去溶剂，再用乙酸乙酯溶解后，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到24.9g淡黄色固体，收率85％。
(2)4,5-二氨基-6-溴-2-丙硫基嘧啶的合成
将29.3g 4-氨基-6-溴-5-硝基-2-丙硫基嘧啶溶于400mL甲醇中，加入0.5g RaneyNi，搅拌。通过氢气充-放气，将体系中的空气排空，使体系充满氢气。室温反应5小时，反应结束。将混合物过滤，旋蒸除去溶剂，得到24.4g砖红色固体，收率93％。
(3)6-溴-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤的合成
室温下，将26.3g 4,5-二氨基-6-溴-2-丙硫基嘧啶溶于200mL冰醋酸中，再缓慢加入200mL水，充分搅拌后冰盐浴冷却至5℃以下。将7.6g亚硝酸钠溶于25mL水中，再将该溶液缓慢滴加到反应体系中。滴加完毕后，继续反应3小时。反应完毕后，将反应混合物缓慢加入到300mL水中，有大量沉淀生成，过滤，滤饼用水洗涤，干燥，得到24.7g固体，收率90％。
(4)N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺的合成
室温条件下，将31.7g碳酸钾溶于50g水中，形成碳酸钾水溶液，待用。室温下，将27.4g6-溴-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤溶于150mL甲苯中，再将上述碳酸钾水溶液加入到反应体系中。19.4g(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺溶于80mL水中后，分批加入到反应体系中，搅拌反应，直至反应结束。静置，分液，有机相用水洗涤，干燥，浓缩，得到32.9g N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺，收率91％。
(5)3-((3aS,4S,6S,6aR)-6-(2-苯氧基)乙氧基)-2,2-二甲基四氢-4H-环戊烯并[d][1,3]二氧杂环-4-基-N-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶基-7-胺(中间体VII)的合成
在室温条件下，将29.4g(3aS，4R，6S，6aR)-6-(2-苯甲氧)乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇、26.2g三苯基膦溶于500mLTHF中，冰盐浴下，将41.6gN-((1R，2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基)-5-丙硫基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-胺和18mL偶氮二羧酸二乙酯的THF(50mL)溶液加入到反应体系中。加完后，升至室温搅拌反应一晚上，减压蒸馏除去溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到58.3g中间体(VII)，收率90％。
(6)替格瑞洛的合成
将65.3g中间体(VII)溶于500mL甲醇中，加入12mL浓盐酸，加热至55℃，反应至完全。停止加热，冷却至室温，向反应体系中加入300mL水，静置分层，水相用甲苯萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机溶剂，得到48g替格瑞洛，收率92％。

Claims (8)

1.一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）室温条件下，将中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤（V）溶于有机溶剂中，再将溶液缓慢加入到碳酸钾的水溶液中，搅拌下，分批缓慢加入（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺或其盐，搅拌反应，直至反应结束，得到中间体（VI）；
（b）室温条件下，将中间体（VI）与（3aS，4R，6S，6aR）-6-（2-苯甲氧）乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇溶于THF中，在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的作用下反应，得到中间体（VII）；
（c）将中间体（VII）在盐酸甲醇溶液中进行水解脱保护，得到替格瑞洛（I）；
所述中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤（V）的制备包括以下步骤：
（1）室温条件下，将4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)溶于有机溶剂中，滴加一定量的碱，再缓慢滴加浓氨水到反应体系中，滴加完毕后，室温反应直至反应完全，得到中间体4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶（III）；
（2）室温条件下，将中间体4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶（III）溶于甲醇中，加入金属催化剂，通过氢气还原得到中间体6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶(IV)；
（3）室温条件下，将中间体6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶（IV）溶于冰醋酸与水的混合溶剂（v/v=1:1）中，冷却至5℃以下，再缓慢加入亚硝酸钠，反应完毕后，混合用水稀释，得到中间体6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤（V）；用反应式表示如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，所述卤代X为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂为THF、1,4-二氧六环或DMF，所述碱为三乙胺、吡啶或N,N-二甲基苯胺，碱与4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)的摩尔比为2-5:1，所述浓氨水的浓度为25%，浓氨水与4,6-二卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶(II)的摩尔比为1-1.2:1。
4.根据权利要求2所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述金属催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney Ni，金属催化剂与4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶（III）的质量比为0.005-0.05:1，氢气与4-氨基-6-卤代-5-硝基-2-丙硫基嘧啶（III）的摩尔比为1-1.2:1。
5.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述亚硝酸钠与6-卤代-4,5-二氨基-2-丙硫基嘧啶（IV）的摩尔比为1-1.2：1。
6.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，步骤（a）所述有机溶剂为甲苯或二甲苯，所述（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺盐是其硫酸盐或盐酸盐，碳酸钾与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤（V）的摩尔比为2-2.5:1，（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙基胺或其盐与6-卤代-2-丙硫基-8-氮杂嘌呤（V）的摩尔比为1-1.2:1。
7.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，步骤（b）中所述三苯基膦、偶氮二羧酸二乙酯、（3aS，4R，6S，6aR）-6-（2-苯甲氧）乙氧基-3,4-二甲基四氢环戊烯[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-醇与中间体（VI）的摩尔比为1:1:1:1-1.2。
8.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛（I）的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中反应温度为50-60℃，盐酸与中间体（VII）的摩尔比为3-5：1。
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