CN101260078B - 一种7,8-二氢喹啉-5(6h)-酮类衍生物的制备方法 - Google Patents
一种7,8-二氢喹啉-5(6h)-酮类衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种如式(I)所示的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的制备方法,包括如下步骤:如式(II)所示的Baylis-Hillman加成物在有机溶剂中或无溶剂条件下,在碱催化剂作用下与如式(III)所示的1,3-环己二酮或其衍生物于0~100℃反应1~12h,然后加入醋酸铵或氨水于0~100℃继续反应0.5~6h,反应液经后处理得到所述产物。本发明与现有技术相比,其优点主要体现在原料易得、反应条件温和、化学选择性高、收率良好、后处理简单、原子经济性好、环境污染小,因而具有较大的实施价值和潜在社会经济效益。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的制备方法。
(二)背景技术
7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物是一类重要的杂环化合物,在天然产物中广泛存在,并显示了良好的生理活性,如抗癌、抗菌、抗真菌、强心等,在医药、农药中有极为广泛的应用。
在本发明作出之前,现有技术中合成7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的一般方法有:(1)丙炔酸甲酯或乙酯与3-氨基环己-2-烯酮环化反应得到[(a)Ruda,M.C.et al.,Heterocycl.Commun.2003,9,571.(b)Pettit,G.R.et al.,J.Org.Chem.1968,33,1089.(c)Aigars,J.R.etal.,US 2006004001.];(2)2-(乙酰氧基-(2-硝基苯基))甲基丙烯酸甲酯在铁粉、醋酸于110℃条件下经环合反应得到[(a)Basavaiah,D.et al.,Tetrahedron 2002,58,3693.(b)Batra,S.et al.,Tetrahedron 2006,62,8740.];(3)Baylis-Hillman加成物与3-氨基环己-2-烯酮在n-BuOH中回流18h,然后用DBU作用,最终得到7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物[Kim,J.N.et al.Bull.Korean Chem.Soc.2005,26,319.]。该方法与本发明最为相关,但方法(3)得到的中间体是互为异构体的混合物,需要用DBU作用方可得到7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物,且收率偏低。以上几种方法存在不同程度的局限性,主要体现在反应收率偏低,化学选择性较差,反应条件较为苛刻,使用的催化剂价格昂贵,对环境污染较大等缺点。
(三)发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺点,提供一条合成步骤少、条件温和、原料易得、反应收率高、操作简便、具有良好的原子经济性的制备7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的方法。
本发明采用的技术方案如下:
一种如式(I)所示的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的制备方法,包括如下步骤:
(1)如式(II)所示的Baylis-Hillman加成物在无溶剂条件下或有机溶剂中,在碱催化剂作用下于0~100℃与如式(III)所示的1,3-环己二酮或其衍生物进行环化反应1~12h,所述的碱催化剂为无机碱或有机胺;
(2)然后往步骤(1)的反应液中加入醋酸铵或氨水,于0~100℃继续反应0.5~6h,反应液经后处理得所述如式(I)所示的化合物;反应式如下:
式(I)、(II)或(III)中:R1为C2~C8烷基、C6~C10芳基或含1-2个杂原子的五元或六元杂环芳基;R3、R4各自独立为H或C1~C6的烷基;R2为C1~C6的烷基。
本发明中,对氨水浓度没有特别要求,通常质量分数在5~25%范围内的都可以使用,优选为25%。
本发明中,所述的Baylis-Hillman加成物∶1,3-环己二酮或其衍生物∶碱催化剂∶醋酸铵或氨水的投料物质的量比为1.0∶1.0~3.0∶0.5~5.0∶1~10,优选为1.0∶1.0~1.5∶1.0~2.0∶2.0~5.0。需要说明的是,所述氨水的物质的量=氨水质量×氨水的质量分数/NH3的分子量。
所述的有机溶剂的用量为Baylis-Hillman加成物质量的0~20倍,优选为Baylis-Hillman加成物质量的0~8倍。
进一步,所述的式(I)、(II)或(III)中:R1为呋喃基、噻吩基、噻唑基、4-甲基噻唑基、苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、氟氯苯基、甲苯基、乙苯基、二甲苯基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或环己基;R2为甲基或乙基;R3、R4各自独立为H或甲基。
本发明所述的碱为下列之一:三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基异丙胺、三乙烯二胺、吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。优选为下列之一:三乙胺、碳酸钾、三乙烯二胺、吡啶。
本发明所述反应可以在无溶剂条件下进行,也可以在有机溶剂中进行,优选在无溶剂条件下进行。本发明所述的有机溶剂可以选择下列一种或两种以上任意比例的组合:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈。优选有机溶剂为丙酮、乙醇或乙腈。
所述的反应在步骤(1)阶段反应温度优选为60~90℃,反应时间优选为2~8h;在步骤(2)阶段反应温度优选为60~90℃,反应时间优选1~4h。
本发明所述的后处理可采用如下步骤:反应完全后,反应液减压回收溶剂后,所得粗产物用95%乙醇重结晶纯化得所述的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物。
具体推荐本发明说的制备方法按照如下步骤进行:
(1)所述的Baylis-Hillman加成物溶于有机溶剂中或无溶剂条件下,在碱催化剂作用下与1,3-环己二酮或其衍生物在60~90℃下反应2~8h;所述的碱催化剂为下列之一:三乙胺、碳酸钾、三乙烯二胺、吡啶,所述的有机溶剂为丙酮、乙醇或乙腈,所述Baylis-Hillman加成物∶1,3-环己二酮或其衍生物∶碱的投料物质的量比为1.0∶1.0~1.5∶0.5~2.0,所述有机溶剂的用量为Baylis-Hillman加成物质量的0~8倍;
(2)然后往步骤(1)的反应液中加入醋酸铵或25%氨水,所述投料物质的量比Baylis-Hillman加成物∶醋酸铵或25%氨水为1.0∶2~5,在60~90℃下继续反应1~4h,减压回收溶剂,所得粗产物经95%工业乙醇重结晶纯化即得所述的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物。
本发明与现有技术相比,主要体现在原料易得、反应条件温和、化学选择性高、收率良好,可不用有机溶剂,后处理简单、原子经济性好、环境污染小,因而具有较大的实施价值和潜在的社会经济效益。
(四)具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮5.60g(40mmol)、碳酸钾2.76g(20mmol),丙酮37.44g,56℃下搅拌反应4h,然后加醋酸铵3.08g(40mmol),继续反应1h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得6.23g 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为55.4%,熔点为218.3-219.7℃,HPLC纯度98.9%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.11(s,6H,CH3),2.39(s,2H,CH2),2.70(s,2H,CH2),3.84(s,2H,CH2),7.18-7.22(m,1H,ArH),7.25-7.30(m,4H,ArH),7.85(s,1H,ArH),13.11(br s,1H,OH).
实施例2 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶醋酸铵=1∶1.5∶1.5∶3,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为三乙胺,无溶剂,在90℃下第一阶段反应3h,第二阶段反应1h。
其它同实施例1,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮9.62g,类白色晶体,收率为85.6%,熔点为218.9-220.7℃,HPLC纯度99.0%。
实施例3 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶醋酸铵=1∶1∶1∶2,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为碳酸钾,溶剂为丙酮,用量为Baylis-Hillman加成物质量的3倍,在56℃下第一阶段反应8h,第二阶段反应1h。
其它同实施例1,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮9.00g,类白色晶体,收率为80.1%,熔点为218.3-220.1℃,HPLC纯度99.4%。
实施例4 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶醋酸铵=1∶1∶1∶2,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为碳酸钾,溶剂为丙酮,用量为Baylis-Hillman加成物质量的3倍,在30℃下第一阶段反应12h,第二阶段反应3h。
其它同实施例1,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮3.61g,类白色晶体,收率为32.1%,熔点为218.3-220.0℃,HPLC纯度99.1%。
实施例5 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶5%氨水=1∶1∶1∶2,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为碳酸钾,溶剂为丙酮,用量为Baylis-Hillman加成物质量的3倍,在0℃下第一阶段反应12h,第二阶段反应6h。
其它同实施例1,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮1.69g,类白色晶体,收率为15.0%,熔点为218.4-219.8℃,HPLC纯度99.2%。
实施例6 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶醋酸铵=1∶1.2∶1.2∶3,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为三乙烯二胺,溶剂为乙腈,用量为Baylis-Hillman加成物质量的4倍,在80℃下第一阶段反应4h,第二阶段反应2h。
其它同实施例1,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮9.28g,类白色晶体,收率为82.6%,熔点为218.6-220.1℃,HPLC纯度98.7%。
实施例7 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶醋酸铵=1∶1.2∶1.2∶5,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为吡啶,溶剂为乙醇,用量为Baylis-Hillman加成物质量的5倍,在78℃下第一阶段反应6h,第二阶段反应2h。
其它同实施例1,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮7.31g,类白色晶体,收率为65.0%,熔点为218.4-219.8℃,HPLC纯度98.3%。
实施例8 3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物a)的制备
投料比为Baylis-Hillman加成物∶5,5-二甲基-1,3-环己二酮∶碱催化剂∶醋酸铵=1∶1.2∶1.2∶3,其中Baylis-Hillman加成物为2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol),碱为三乙胺,无溶剂,“一锅法”在90℃下搅拌反应6h。粗产物用95%乙醇重结晶,产品为3-苄基-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮4.25g,类白色晶体,收率为37.8%,熔点为218.7-219.0℃,HPLC纯度99.0%。
实施例9 3-(3-硝基苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物b)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))甲基丙烯酸甲酯11.16g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮6.72g(48mmol)、三乙胺8.08g(80mmol),在90℃下搅拌反应2h,然后加醋酸铵9.24g(120mmol),继续反应0.5h。所得粗产物经95%乙醇重结晶得11.87g 3-(3-硝基苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为91.0%,熔点为236.4-238.1℃,HPLC纯度99.5%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ=1.00(s,6H,CH3),2.32(s,2H,CH2),2.68(s,2H,CH2),3.87(s,2H,CH2),7.58(t,J=8.0Hz,1H,ArH),7.74(t,J=8.0Hz,2H,ArH),8.05-8.08(m,1H,ArH),8.15(s,1H,ArH),12.15(br s,1H,OH).
实施例10 3-(2-氯苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物c)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(2-氯苯基))甲基丙烯酸甲酯10.72g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮11.20g(80mmol)、N,N-二甲基甲酰胺3.50g(48mmol),1,2-二氯乙烷21.44g,在80℃下搅拌反应3.5h,然后加25%浓氨水16.80g(120mmol),继续反应4h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得10.71g 3-(2-氯苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为85.0%,熔点为224.8-226.7℃,HPLC纯度98.5%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.12(s,6H,CH3),2.39(s,2H,CH2),2.76(s,2H,CH2),3.97(s,2H,CH2),7.16-7.20(m,2H,ArH),7.31(t,J=5.0Hz,1H,ArH),7.35-7.38(m,1H,ArH),7.74(s,1H,ArH),13.09(br s,1H,OH).
实施例11 3-(2-氯-6-氟苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物d)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(2-氯-6-氟苯基))甲基丙烯酸甲酯11.48g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮6.72g(48mmol)、氢氧化钠1.92g(48mmol),三氯甲烷57.40g,在50℃下搅拌反应8h,然后加醋酸铵15.40g(200mmol),继续反应1h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得7.13g 3-(2-氯-6-氟苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为53.5%,熔点为281.8-284.1℃,HPLC纯度98.8%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.14(s,6H,CH3),2.39(s,2H,CH2),2.81(s,2H,CH2),4.03(s,2H,CH2),6.99-7.03(m,1H,ArH),7.18-7.23(m,2H,ArH),7.56(s,1H,ArH),13.16(br s,1H,OH).
实施例12 3-(4-氟苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物e)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(4-氟苯基))甲基丙烯酸甲酯10.08g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮8.40g(60mmol)、三乙胺6.06g(60mmol),40.32g乙腈,在80℃下搅拌反应5h,然后加醋酸铵12.32g(160mmol),继续反应2h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得10.45g 3-(4-氟苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为87.4%,熔点为201.8-203.0℃,HPLC纯度98.1%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.13(s,6H,CH3),2.40(s,2H,CH2),2.70(s,2H,CH2),3.81(s,2H,CH2),6.94-6.98(m,2H,ArH),7.22-7.27(m,2H,ArH),7.84(s,1H,ArH),13.04(br s,1H,OH).
实施例13 3-(呋喃-2-甲基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物f)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(2-呋喃))甲基丙烯酸甲酯8.96g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮6.72g(48mmol)、N,N-二甲基苯胺9.68g(80mmol),氯苯71.68g,在90℃下搅拌反应6h,然后加25%浓氨水5.60g(40mmol),继续反应3h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得4.05g 3-(呋喃-2-甲基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为37.3%,熔点为216.9-218.7℃,HPLC纯度98.9%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.13(s,6H,CH3),2.40(s,2H,CH2),2.75(s,2H,CH2),3.89(s,2H,CH2),6.13(d,J=3.0Hz,1H,ArH),6.30-6.35(m,1H,ArH),7.33(d,J=1.0Hz,1H,ArH),7.86(s,1H,ArH),12.99(br s,1H,OH).
实施例14 3-(噻吩-2-甲基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物g)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(2-噻吩))甲基丙烯酸甲酯9.60g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮8.40g(80mmol)、哌啶4.09g(48mmol),甲苯48.00g,在90℃下搅拌反应4h,然后加醋酸铵9.24g(120mmol),继续反应4h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得7.62g3-(噻吩-2-甲基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为66.4%,熔点为227.2-229.1℃,HPLC纯度99.2%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.13(s,6H,CH3),2.41(s,2H,CH2),2.79(s,2H,CH2),4.05(s,2H,CH2),6.91-6.94(m,2H,ArH),7.13(d,J=4.5Hz,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),13.10(br s,1H,OH).
实施例15 3-(3,4-亚甲基二氧苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物h)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3,4-亚甲基二氧苯基))甲基丙烯酸甲酯11.12g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮6.72g(48mmol)、三乙胺4.85g(48mmol),2-甲基四氢呋喃77.84g,在70℃下搅拌反应4h,然后加醋酸铵15.40g(200mmol),继续反应6h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得10.37g 3-(3,4-亚甲基二氧苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为79.8%,熔点为206.8-208.1℃,HPLC纯度98.7%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.13(s,6H,CH3),2.40(s,2H,CH2),2.74(s,2H,CH2),3.75(s,2H,CH2),5.91(s,2H,CH2),6.71-6.75(m,2H,ArH),6.80(s,1H,ArH),7.82(s,1H,ArH),12.99(br s,1H,OH).
实施例16 3-(3-甲氧基苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物i)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3-甲氧基苯基))甲基丙烯酸甲酯10.56g(40mmol)、5,5-二甲基-1,3-环己二酮6.72g(48mmol)、N,N-二甲基苯胺7.26g(60mmol),乙醚31.68g,在34℃下搅拌反应8h,然后加醋酸铵9.24g(120mmol),继续反应1h。减压回收溶剂,粗产物经95%乙醇重结晶得3.94g 3-(3-甲氧基苄基)-2-羟基-7,7-二甲基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为31.6%,熔点为158.6-159.6℃,HPLC纯度99.3%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=1.12(s,6H,CH3),2.39(s,2H,CH2),2.72(s,2H,CH2),3.77(s,3H,OCH3),3.82(s,2H,CH2),6.74(d,J=8.0Hz,1H,ArH),6.87(dd,J=10.5,8.0Hz,2H,ArH),7.20(t,J=8.0Hz,1H,ArH),7.85(s,1H,ArH),13.05(br s,1H,OH).
实施例17 3-(4-氟苄基)-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物j)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(4-氟苯基))甲基丙烯酸甲酯10.08g(40mmol)、1,3-环己二酮11.20g(80mmol)、三乙胺8.08g(80mmol),在90℃下搅拌反应8h,然后加25%浓氨水16.80g(120mmol),继续反应4h。所得粗产物经95%乙醇重结晶得9.29g 3-(4-氟苄基)-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为85.7%,熔点为208.0-210.0℃,HPLC纯度98.3%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.13(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.54(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.82(t,J=6.5Hz,2H,CH2),3.79(s,2H,CH2),6.93-6.97(m,2H,ArH),7.21-7.26(m,2H,ArH),7.84(s,1H,ArH),12.85(br s,1H,OH).
实施例18 3-(3-硝基苄基)-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物k)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3-硝基苯基))甲基丙烯酸甲酯11.16g(40mmol)、1,3-环己二酮5.38g(48mmol)、三乙烯二胺5.38g(48mmol),三氯甲烷22.32g,在60℃下搅拌反应6h,然后加醋酸铵6.16g(80mmol),继续反应3h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得7.53g 3-(3-硝基苄基)-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为63.2%,熔点为247.4-249.0℃,HPLC纯度98.5%。1HNMR(500MHz,CDCl3):δ=2.19(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.57(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.90(t,J=6.5Hz,2H,CH2),3.91(s,2H,CH2),7.43(t,J=7.5Hz,1H,ArH),7.60(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.97(s,1H,ArH),8.04-8.27(m,1H,ArH),8.28(s,1H,ArH),13.12(br s,1H,OH).
实施例19 3-苄基-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物l)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3-苯基))甲基丙烯酸甲酯9.36g(40mmol)、1,3-环己二酮5.38g(48mmol)、哌啶6.80g(80mmol),1,2-二氯乙烷93.60g,在70℃下搅拌反应7h,然后加醋酸铵9.24g(120mmol),继续反应3h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得8.32g3-苄基-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为82.2%,熔点为205.8-206.9℃,HPLC纯度97.9%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.12(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.53(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.81(t,J=6.5Hz,2H,CH2),3.83(s,2H,CH2),7.18-7.21(m,1H,ArH),7.24-7.28(m,4H,ArH),7.85(s,1H,ArH),12.94(br s,1H,OH).
实施例20 3-(3-甲氧基苄基)-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮(化合物m)的制备
在装有温度计、回流冷凝管、机械搅拌的250mL三口烧瓶内,加入2-(乙酰氧基-(3-甲氧基苯基))甲基丙烯酸甲酯10.56g(40mmol)、1,3-环己二酮5.38g(48mmol)、三乙胺6.06g(60mmol),氯苯42.24g,在100℃下搅拌反应4h,然后加醋酸铵12.32g(160mmol),继续反应2h。减压回收溶剂,所得粗产物经95%乙醇重结晶得8.87g 3-(3-甲氧基苄基)-2-羟基-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮,类白色晶体,收率为78.4%,熔点为175.3-176.6℃,HPLC纯度98.6%。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ=2.12(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.53(t,J=6.5Hz,2H,CH2),2.82(t,J=6.5Hz,2H,CH2),3.77(s,3H,OCH3),3.80(s,2H,CH2),6.72-6.75(m,1H,ArH),6.83-6.86(m,2H,ArH),7.20(t,J=8.0Hz,1H,ArH),7.86(s,1H,ArH),12.95(br s,1H,OH).
Claims (7)
1.一种如式(I)所示的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的制备方法,其特征在于所述制备方法包括如下步骤:
(1)如式(II)所示的Baylis-Hillman加成物在无溶剂条件下或有机溶剂中,在碱催化剂作用下于60~90℃与如式(III)所示的1,3-环己二酮或其衍生物进行环化反应2~8h,所述的碱催化剂为无机碱或有机胺;
(2)然后往步骤(1)的反应液中加入醋酸铵或氨水,于60~90℃继续反应1~4h,反应液经后处理得所述如式(I)所示的化合物;
式(I)、(II)或(III)中:R1为呋喃基、噻吩基、噻唑基、4-甲基噻唑基、苯基、氟苯基、氯苯基、溴苯基、碘苯基、氟氯苯基、甲苯基、乙苯基或二甲苯基;R2为甲基或乙基;R3、R4各自独立为H或甲基。
2.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的Baylis-Hillman加成物∶1,3-环己二酮或其衍生物∶碱催化剂∶醋酸铵或氨水的投料物质的量比为1.0∶1.0~3.0∶0.5~5.0∶1~10。
3.如权利要求1所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂的用量为Baylis-Hillman加成物质量的0~20倍。
4.如权利要求1~3之一所述的制备方法,其特征在于所述的碱催化剂为下列之一:三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三异丙胺、二乙基异丙胺、三乙烯二胺、吡啶、哌啶、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基苯胺、 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾。
5.如权利要求1~3之一所述的制备方法,其特征在于所述的有机溶剂为下列一种或两种以上任意比例的组合:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、氯苯、N,N一二甲基甲酰胺、乙腈。
6.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于所述的碱催化剂为下列之一:三乙胺、碳酸钾、三乙烯二胺、吡啶。
7.如权利要求1所述的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物的制备方法,其特征在于所述的后处理为反应液减压回收溶剂,所得粗产物经95%工业乙醇重结晶纯化即得所述的7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮类衍生物。
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