DE2854498A1

DE2854498A1 - Neue 7,8-dihydro-2,5(1h,6h)chinolindione, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Info

Publication number: DE2854498A1
Application number: DE19782854498
Authority: DE
Inventors: Juergen Dr Daemmgen; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Rudolf Prof Dr Kadatz
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1978-12-16
Filing date: 1978-12-16
Publication date: 1980-06-26

Description

Neue 7,8-Dihydro-2,5(1H,6H)chinolindione, ihre Her-
stellung und ihre Verwendung als Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind neue 7,8-Dihydro-2,5(1H,6H)-chinolindione der allgemeinen Formel sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende Wirkungen.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R 5 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe.
Unter dem bei der Definition des Restes R5 erwähnten Ausdruck ein HalogenatomH ist insbesondere ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom zu verstehen.
Für die bei der Definition der Reste R1 bis R5 erwähnten Bedeutungen kommt somit für R1 die Bedeutung des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl- oder 3-Phenylpropylgruppe, fiir R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, die des Wasserstoffatoms, der Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe und für R5 die der Phenyl-, Methylphenyl-, Methoxyphenyl-, Fluorphenyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Jodphenyl- oder Pyridylgruppe in Betracht.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind hierbei diejenigen, in der R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe, Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jedoch diejenigen, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe und R5 eine in 2- oder 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, Methoxygruppe, ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach folgenden Verfahren erhalten: a) Umsetzung eines Chinolinons der allgemeinen Formel in der R2 bis R4 wie eingangs definiert sind, Y die -Gruppe, wobei R1 wie eingangs definiert ist, und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Acyloxygruppe, z.B. die Acetoxy- oder Benzoyloxygruppe, oder eine Sulfonsäuregruppe, z.B. die p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxygruppe, oder Y zusammen mit X die -N=C-O-Gruppe bedeutet, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der R5 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z.B.
Dioxan, Dimethylformamid, Xylol, Dichlorbenzol, Glykol, examethylphosphorsäuretriamid oder Tetralin, vorzugsweise jedoch in der Schmelze, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 50 und 200 C durchgeführt.
Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung mit einem Chinolindion der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 und X wie oben definiert sind, bei Temperaturen zwischen 100 und 1500C, wobei die Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kaliumkarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Pyridin oder ein Überschuß des eingesetzten Piperazins der allgemeinen Formel III und/oder eines Reaktionsbeschleunigers wie ein Jodid, z.B. Kaliumjodid, von Vorteil sein kann, bzw. mit einem Furo/2,3-b/chinclinon der allgemeinen Formel in der R2 bis R4 wie eingangs definiert sind, bei Temperaturen zwischen 130 und 1700C durchgeführt.
Führt man die Umsetzung mit einem Chinolindion der allgemeinen Formel IIa, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durch, so entsteht während der Umsetzung in situ das entsprechende Furo/2,3-b?-chinolinon der allgemeinen Formel IIb.
b) Umsetzung eines Cumarins der allgemeinen Formel in der R2 bis R5 wie engangs definiert sind mit einem Amin der allgemeinen Formel R1 - NEI2 , (V) in der 1 wie eingangs definiert ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Druckgefäß und in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol oder in einem Überschuß des eingesetzten Amins der Formel V bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 100 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 1700C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, so kann diese mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt werden.
Die nachträgliche Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Aceton, Toluol oder Dimethylformamid vorzugsweise mit einem entsprechenden Halogenid, z.B. Methyljodid, Äthyljodid oder Benzylchlorid, oder einem Dialkylsulfat, z.B. Dimethylsulfat oder Diäthylsulfat, und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Caliumkarbonat, Natriumhydroxid, Saliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert.butylat oder Pyridin bei Temperaturen zwischen 20 und 1000C durchgeführt.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können ferner in ihre physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Malonsäure, Zitronensäure, Maleinsäure oder Fumarsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V erhält man nach literaturbekannten Verfahren.
So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IIa durch Umsetzung eines Enaminketons der allgemeinen Formel mit einem γ-Butyrolacton der allgemeinen Formeln in siedendem Eisessig oder durch Umsetzung eines Diketons der allgemeinen Formel mit einem t -Butyrolacton der obigen allgemeinen Formel VIIa bzw. VIIc in der Scnmelze in Gegenwart eines entsprechend substituierten Ammoniumacetats und gegebenenfalls anschließende Umsetzung mit einem Acylanhydrid, Acylhalogenid oder Halogenwasserstoff und eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IIb durch intramolekulare Alkylierung einer Verbindung der allgemeinen Formel IIa in Gegenwart einer Base wie Kaliumkarbonat.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhält man beispielsweise durch.msetzung eines Diketons der allgemeinen Formel VIII mit einem y-Butyrolacton der allgemeinen Formel VIIa in der Schmelze, anschließende Umsetzung mit Bromwasserstoff in Eisessig und einem entsprechenden Piperazin der allgemeinen Formel III.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere blutdrucksenkende Wirkungen.
Beispielsweise wurden die Verbindungen A = 7,8-nihvdro-7,7-dimethyl-3-z2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrocl1lorid, B = 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl/-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid, C= 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-{2-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion-diyhdrochlorid, D = 7,8-Dihydro-4,7,7trimethyl-3-t2-/4-(2-tolyl)-1-piperazinyl/-äthyl}-2,5-(1H,6H)chinolindion und E = 3-22-L4-(2-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl/äthyl-7,8-dillydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht: 1. Blutdrucksenkende Wirkung: a) Die blutdrucksenkende Wirkung wurde pro Dosis an 10 normotonen Ratten im Gewicht zwischen 350 und 450 g, welche mit 55 mg/kg i.p. Pentobarbital-Natrium narkotisiert waren, geprüft. Die Tiere atmeten spontan. Der arterielle Blutdruck wurde nach Kanülierung einer A. carotis mit einem Statham-Transducer P 23 Dc gemessen und mit einem Grass-Polygraphen registriert. Die Substanz wurde, eventuell unter Zusatz von 1-10 % SolketalXin 0.9 % wässriger NaCl-Lösung gelöst und in eine V. jugularis injiziert. Aus den bei verschiedenen Dosen (1, 2, 4, 8, 16 und 32 pg/kg) gefundenen Werten wurde eine ED10, die Dosis, die eine 10%ige Blutdrucksenkung hervorruft, berechnet:

Substanz 10 pg/kg i.v.

A 6

B 7

C 1,67

D 2,1

E 2,6

b) Die blutdrucksenkende Wirkung wurde an 2 bis 4 mischrassigen hunden beiderlei Geschlechts mit einem Körpergewicht zwischen 14 und 23 kg in Chloralose-Urethan-Nembutal-Narkose (54+270+10 mg/kg i.v.) bestimmt. Die zu prüfenden Substanzen wurden in wässriger Lösung (eventuell unter Zusatz von 1-10 % Solketal) in eine Vena saphena injiziert. Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Statham-Druckwandler P 23Db gemessen und auf einem Grass-Polygraphen registriert.

Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:

Verbindung Dosis Blutdrucksenkung Dauer in

in mm Hg

mg/kg i.v. systolisch diastolisch Minuten

A 0,25 - 48 - 37 >53

B 0,01 - 27 - 26 >57

B 0,05 - 86 - 63 >44

C 0,1 - 50 i - 43 f60

D 0,05 - 69 - 61 >87

E 0,05 - 44 # - 37 >69

2. Akute Toxizität: Die akute Toxizität der zu untersuchenden Substanzen wurde an Mäusen (Beobachtungszeit: 14 Tage) nach oraler Gabe bestimmt. Es wurde die LD50 aus dem Prozentsatz der Tiere, die nach verschiedenen Dosen innerhalb der Beohachtungszeit verstarben, berechnet (siehe J. Pharmacol. exper. Therap. 96, 99 (1949)):

Verbindung LD50 mg/kg p.o.

A 600

B 340

C+ 364

D 870

E 340

+ C = Sulfat Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren zur Behandlung des hochdrucks und lassen sich zur pharmazeutischen Anwendung, gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen, in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Pulver, Suspensionen, Ampullen, Suppositorien oder Lösungen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei 20 - 300 mg, vorzugsweise 25 - 200 mg, 1 - 3 x täglich.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Herstellung der Ausgangsstoffe: Beispiel A 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1h,6H)chinolindion 23 g (0,163 Mol) α-Dimethylaminomethylen-γ-butyrolacton /Chem.
Ber. 104, 2724, (1971)2 und 22 g (0,158 Mol) 3-Amino-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on /Arch. d. Pharm. 294, 759 (1961)/ werden in 300 ml Eisessig 36 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann engt man ein und kristallisiert aus Acetonitril um.
Ausbeute: 33 g (76 % der Theorie), Schmelzpunkt: 168 - 1690C.
Ber.: C 64,96 EX 6,90 N 5,05 Gef.: 64,60 7,15 5,22 Analog wurden dargestellt: 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-Amino-2-cyclohexen-1-on /Arch. d. Pharm. 294, 759 (1961)/ und α-Dimethylaminomethylen-γ-butyrolacton.
Ausbeute: 49,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166 - 168°C.
Ber.: C 62,64 H 6,06 N 5,62 Gef.: 62,30 5,82 5,75 3-(2-Acetoxyäthyl)-1-benzyl-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)-chinolindion Hergestellt aus 3-Benzylamino-5, 5-dimethyl-2-cyclohexen-1 -on /J. chem. Soc. 2112 (1971)/ und -Dimethylaminomethylen--butyrolacton.
Ausbeute: 75 % der Theorie.
Schmelzpunkt: <200C 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-1,7,7-tri lindion Hergestellt aus 3-Methylamino-5,5-dimethyl-2-cyclohexan-1-on [C.A. 62, 10348b] und α-Dimethylaminomethylen-γ-butyrolacton.
Ausbeute: 45 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C.
Beispiel B 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion 60 g (0,428 Mol) 5,5-Dimethyl-cyclohexan-1,3-dion und 60 g (0,425 Mol) α-Dimethylaminomethylen-γ-butyrolacton werden unter Rühren geschmolzen, wobei die Schmelze eine Temperatur von 1300C erreicht. Anschließend gibt man 200 g Ammoniumacetat und 700 ml Eisessig zu und kocht 85 Stunden am Rückfluß. Nach dem Einengen der Reaktionslösung gibt man auf Eis, stellt mit Natriumbicarbonatlösung neutral und saugt den gebildeten Niederschlag ah. Zur Reinigung wird aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 33,5 g (28 % der Theorie), Schmelzpunkt: 162 - 1650C.
Analog wurde dargestellt: 3-(2-Acetoxyäthyl)-7t8-dthydro-25(1II,6H)chinolindion Hergestellt aus Cyclohexan-1,3-dion und -Dimethylaminomethylen--butyrolacton.
Ausbeute: 15 % der Theorie, Schmelzpunkt: 166 - 168°C.
Beispiel C 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion 31 g (0,242 Mol) A-Acetyl-t-butyrolacton und 28 g (0,2 Mol) 3-Amino-5,5-dimethyl-2-cyclohexen-1-on werden in 200 ml Eisessig 30 Stunden am Rückfluß gekocht. Anschließend engt man ein und digeriert mit t Acetonitril. Die gebildeten beigefarbenen Kristalle werden abgesaugt und mit Acetonitril gewaschen.
Ausbeute: 12,1 g (20,8 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 195 - 1980C.
13er.: C 65,96 H 7,26 N 4,81 Gef.: 65,75 7,14 4,92 Analog wurde dargestellt: 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-4-methyl-2,5-(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-Amino-2-cyclohexen-1-on und α-Acetyl-γ-butyrolacton.
Ausbeute: 9 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190 - 1920C.
Ber.: C 63,86 H 6,51 N 5,32 Gef.: 63,90 6,52 5,38 Beispiel D 3-(2-Acetoxyäthyl)- 7,8-dihydro-4,7, 7-trimethyl-2,5 (1H,6II)chinoii ndion 20 g (0,143 Mol) 5,5-Dimethyl-cyclohexan-1,3.-dion, 50 g (0,39 Mol) α α-Acetyl-γ-butyrolacton und 12 g Ammcniumacetat werden im ölbad bei 1600C 4 Stunden geschmolzen. Dabei gibt man in Abständen von je einer Stunde jeweils weitere 12 g Ammoniumacetat zu bis insgesamt 60 g Ammoniumacetat eingesetzt sind.
Dann erhitzt man noch 4 Stunden im blbad bei 1800C. Anschließend zieht man im Wasserstrahlvakuum bei einer Badtemperatur von 180°C flüchtige Anteile ab. Danach versetzt man mit 200 ml Eisessig und 70 ml Acetanhydrid und kocht 5 Stunden am Rückfluß.
Anschließend fügt man 20 g Ammoniumacetat zu und kocht über Nacht.
Nach dem Einengen gibt man auf Eis und saugt vom gebildeten Niederschlag ab, der aus Acetonitril umkristallisiert wird.
Ausbeute: 15,0 g (46 % der Theorie), Schmelzpunkt: 195 - 197°C.
Analog wurde dargestellt: 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-4-methyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus α s-Acetyl-T-butyrolacton und Cyclohexan-1,3-dion.
Ausbeute: 6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 190 - 1920C.
Beispiel E 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion 17,0 g (0,1 Mol) d -[1-Acetoxyäthyliden-(1)]-γ-butyrolacton (Fp. 63-650C, aus i-Acetyl-t-butyrolacton und Acetylchlorid in Pyridin) und 13,9 g (0,1 Mol) 3-Amino-5,5-dlmethyl-2-cyclohexen-1-on werden in 300 ml Eisessig 70 Stunden am Rückfluß gekocht.
Nach dem Einengen digeriert man mit Isopropanol, saugt ab und kristallisiert aus Äthanol um.
Ausbeute: 4,4 g (15 % der Theorie), Schmelzpunkt: 196 - 199 C.
Beispiel F 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion 16,8 g (60,6 mMol) 3- 3-(2-Acetoyxäthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion werden in 300 ml Methanol und 10 ml methanolischer Salzsäure zwei Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen zur Trockne wird mit Acetonitril digeriert und abgesaugt.
Ausbeute: 13,2 g (S2,6 % der Theorie), Scnmelzpunkt: 198 - 2000C.
Ber.: C 66,36 H 7,28 N 5,95 Gef.: 66,40 >7,29 6,12 Analog wurden dargestellt: 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion.
Ausbeute: 80 % der Theorie, Schmelzpunkt: 242 - 2450C.
Ber.: C 67,45 H 7,68 N 5,62 Gef.: 67,30 7,83 5,60 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-2t5(lH6H)chinolindion Hergestellt aus 3- 3-(2-Acetoxyäthyl) -7,8-dihydro-a,5(1 H, 6H) chinolindion.
Ausbeute: 83,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223 - 2250C.
Ber.: C 63,75 H 6,32 N 6,76 Gef.: 63,70 6,39 6,57 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-4-methyl-2,5(1H,6H)chinolindion x 0,3 Hydrochlorid Hergestellt aus 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-4-methyl-2,5(1H, 611) chinolindion.
Ausbeute: 67,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198 - 2020C.
Ber.: C 61,78 H 6,62 N 6,00 Gef.: 62,10 6,55 6,15 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-1,7,7,-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3- 3-(2-Acetoxyäthyl)-7,8-dihydro-1,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion.
Ausbeute: 91 % der Theorie, Schmelzpunkt: 124 - 126°C.
Ber.: C 67,44 H 7,68 N 5,62 Gef.: 66,90 7,47 5,73 1-Benzyl-7,8-dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)-chinolindion Hergestellt aus 3-(2-AcetoxySthyl)-1-benzyl-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion.
Ausbeute: 90,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 92 - 940C.
Ber.: C 73,82 H 7,12 N 4,31 Gef.: 74,00 7,25 4,35 Beispiel G 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion 23,5 g (0,1 Mol) 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion werden mit 8 ml Thionylchlorid in 450 ml Chloroform 5 Stunden gekocht. Nach dem Einengen wird mit Methanol versetzt und nochmals eingeengt. Der Rückstand wird mit Äther digeriert und abgesaugt.
Ausbeute: 24,2 g (95,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 217 - 219°C.
Bet. C 61,54 11 6,35 N 5,52 Gef.: 61,30 . 6,30 5,56 Analog wurden dargestellt: 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-1,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-1,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion.
Ausbeute: 93 % der Theorie.
Schmelzpunkt: <20°C.
1-Benzyl-3-(2-chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-diomethyl-2,5(1H,6H)-chinolindion Hergestellt aus 1-Benzyl-7,8-dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-7,7-dimethyl-2,5(1EI,6II)chinolindion.
Ausbeute: 92 % der Theorie, Schmelzpunkt: <20°C.
3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt- aus 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyäthyl)-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion.
Ausbeute: 90 % der Theorie, Schmelzpunkt: 195 - 1990C (Zers.) Ber.: C 62,80 H 6,77 N 5,23 Gef.: 62,38 6,54 5,15 Beispiel H 7,8-Dihydro-3-[2-(4-toluolsulfonyloxy)äthyl]-2,5(1H,6H)chinolindion 6 g (29 mMol) 7,8-Dihydro-3-(2-hydroxyathyl)-2,5(1S,6H)chinolindion werden in 30 ml absolutem Pyridin gelöst und mit 6 g (31,6 mMol) 4-Toluolsulfonylchlorid versetzt. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur gibt man auf Eis, saugt ab und wäscht die weißen Kristalle mit Aceton.
Ausbeute: 1,7 g (16 % der Thecrie), Schmelzpunkt: 162 - 163 C.
Ber.: C 59,82 H 5,30 N 3,88 Gef.: 59,78 5,39 4,18 Beispiel I 3-(2-Bromäthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-5(6H)cumarinon 14,1 g (0,1 Mol) « -Dimethylaminomethylen--butyrolacton und 14,0 g (0,1 Mol) 5'5-Dimethyl-cyclohexan-1,3-dion werden im blbad bei 1400C in eine klare Schmelze überführt.
Nach dem Abkühlen werden 100 ml 40%ige Bromwasserstoffsäure in Eisessig zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten am rückfluß gekocht. Dann gibt man auf Eis und saugt vom gebildeten kristallinen Niederschlag ab. Zur Reinigung ird aus Cyclohexan unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert Ausbeute: 15,3 g (51 % der Theorie), Schmelzpunkt: 108 - 1100C.
Ber.: C 52,19 11 5,05 Cef.: 52,30 5,12 Beispiel J 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-5(6H)cumarinon x 1,05 Hydrochlorid 4,9 g (16,4 mMol) 3- (2-Bromäthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-5(6H)cumarinon, 2,7 g (16,4 mMol) 1-Phenyl-piperazin und 0,5 g Natriumjodid werden in 100 ml absolutem Äthanol 48 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird mit verdünnter Sodalösung versetzt und mit Chloroform mehrmals extrahiert. Die Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird in Äthanol das Elydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 1,35 g (18,2 96 der Theorie), Schmelzpunkt: 255 - 2600C (Zers.).
Ber.: C 65,96 E3 6,99 N 6,69 Cef.: 66,30 6,85 6,90 Beispiel K 6 ,6-Dimethyl-1,2,5 ,6-tetrahydro-7H-8-furot2, 3-bichinolinon 34,0 g (0,134 Mol) 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion werden in 500 ml Aceton gelöst, mit 50,0 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und unter Rühren 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Man filtriert vom Niederschlag ab, engt ein und nimmt den Eindampfrückstand in ether auf. Man filtriert von Ungelöstem ab, und engt das Filtrat ein. Der Rückstand kann aus wenig Äther umkristallisiert werden. W4an erhält farblose Kristalle.
Ausbeute: 28,0 g (96 % der Theorie), Schmelzpunkt: 96 - 98°C Der.: C 71,86 13 6,96 N 6,45 Gef.: 70,80 6,56 6,38 Analog wurde dargestellt: 6,6,9-Trimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-7ß-8-furo[2,3-b]chinolinon Hergestellt aus 3-(2-Acetoxyäthyl) -7,8-dihydro-4,7, 7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und Kaliumcarbonat durch Kochen in absolutem Dimethylformamid und Kristallisation aus Petroläther (Kp.: 60-900C).
Ausbeute: 55 % der Theorie, Schmelzpunkt: 110-1130C Ber.: C 72,70 H 7,41 N 6,06 Gef.: 72,49 7,22 5,29 Beispiel 1 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-L2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid 4,1 g (16 mMol) 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 10 g (61,8 mMol) 1-Phenyl-piperazin werden 7 Stunden bei 1300C gerührt. Anschließend wird die erkaltete Schmelze mit Chloroform und verdünnter Natronlauge aufgenommen.
Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein.
Der Rückstand wird mit Äther verrührt und abgesaugt. Zur Reinigung wird aus Acetonitril umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 218 - 2190C.
Zur Herstellung des Dihydrochlorids wird in Äthanol heiß gelöst und mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 3,6 g (49,7 % der Theorie), Schmelzpunkt: 280 - 2810C (Zers.).
Ber.: C 61,06 H 6,91 N 9,29 Gef.: 61,00 7,21 9,34 Analog wurden dargestellt: 7,8-Dihydro-3-E2-t4-(2-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl7äthyl}-7,7-dimethyl-2,5(1XI,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3- 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dShydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1- 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 93 * der Theorie, Schmelzpunkt der Base: 194 - 1960C.
Ber.: C 70,38 H 7,63 N 10,26 Gef.: 70,30 7,73 10,02 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 264 - 266°C (Zers.).
7,8-Dihydro-3-{2-[4-(4-methoxy-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3- 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 25,4 % der Theorie, Schmelzpunkt: 255 - 2600C (Zers.).
Ber.: C C 59,75 H 6,89 N 8,71 Gef.: 59,20 6,93 8,70 3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-7,7 lnethyl-2,5(1H, 6H) chinolindion-dihudrochlorid Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,B-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 29,6 % der Theorie, Schmelzpunkt: 250 - 2550C (Zers.).
Ber.: C 58,65 H 6,42 N 8,94 Gef.: 58,10 6,56 8,48 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-{2-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3- 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1- (2-Tolyl)-piperazin.
Ausbeute: 67,5 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200 - 2020C.
Ber.: C 73,25 H 7,94 N 10,68 Gef.: 73,26 7,96 10,42 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 2730C (Zers.) Schmelzpunkt des Sulfats: 210 - 212 C.
7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-{2-[4-(3-tolyl)-1-piperazinyl]äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1- (3-Tolyl)-piperazin.
Ausbeute: 16 % der Theorie, Schmelzpunkt: 253 - 2580C (Zers.).
Ber.: C 61,80 H 7,13 N 9,00 Gef.: 61,80 7,12 9,06 3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1- (3-Chlor-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 13 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212 - 2160C.
Ber.: C 66,73 H 6,82 N 10,15 Gef.: 66,50 6,82 10,15 3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7, 8-dihydro-7, 7-dimethyl-2, 5-(1H,6H)chinolindion und 1 - 1-(2-Chlor-phenyl)-piPerazin.
Ausbeute: 26,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 199 - 2020C.
Ber.: C C 66,73 H 6,82 N 10,15 Gef.: 66,97 6,65 10,08 3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion-hydrochlorid hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H.6H)chinolindion und 1- 1-(4-Chlor-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 29 % der Theorie, Schmelzpunkt: 258 - 2600C (Zers.).
Ber.: C 61,33 H 6,49 N 9,33 Gef.: 61,10 6,54 9,37 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-|2-t4-(2-pyridyl)-1-piperazinylU-äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7, 8-dihydro-7i7-dimethyl-2 ,5-(1H,6H)chinolindion und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 11 % der Theorie, Schmelzpunkt: 274 - 2780C (Zers.).
Ber.: C 58,28 H 6,67 N 12,36 Gef.: 58,20 6,95 11,93 7,8-Dihydro-1,7,7-trimethyl-3-[2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl]-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-(2-ChlorAthyl)-7,8-dihydro-1,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1-Phenyl-piperazin.
Ausbeute: 11,5 * der Theorie, Schmelzpunkt: 142 - 1460C.
Ber.: C 61,79 H 7,13 N 9,01 Gef.: 61,70 7,26 8,97 Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 246 - 2520C (Zers.).
1-Benzyl-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-3-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)-äthyl]-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 1-Benzyl-3-(2-chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1-Phenyl-piperazin.
Ausbeute: 58 % der Theorie, Schmelzpunkt: 200 - 2040C (Zers.).
Ber.: C 66,41 H 6,87 N 7,75 Gef.: 65,91 7,12 8,02 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-{2-[4-(4-tolyl)-1-piperazinyl]äthyl}-2,5(111,611) chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-7,7-dimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1-(4-Tolyl)piperazin.
Ausbeute: 37 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230-2320C Ber.: C 73,25 II 7,94 N 10,68 Gef.: 73,41 7,68 10,19 Beispiel 2 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-{2-[4-phenyl-1-piperazinyl]äthyl}-2,5-(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid 4,0 g (15 mMol) 3-(2-Chlor-Sthyl)-7,8-dShydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion werden mit 10,0 g (61,8 mMol) 1-Phenylpiperazin 7 Stunden im 140-1500C warmen ölbad gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Chloroform und verdünnter Natronlauge aufgenommen. Nach mehrmaligem Extrahieren mit Chloroform werden die Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt.
Das zurückbleibende Öl wird mit Äther digeriert. Die gebildeten Kristalle werden abgesaugt und in Methanol/Aceton mit ätherischer Salzsäure als Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 3,6 g (53,4 % der Theorie), Schmelzpunkt: 285 - 2870C (Zers.).
Ber.: C 61,80 H 7,13 N 9,00 Gef.: 61,40 7,50 8,95 Analog wurden dargestellt: 7,8-Dihydro-3-{2-[4-(2-methoxy-phenyl-1-piperazinyl]äthyl}-4,7, 7-trimethyl-2,I(1H,bH)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7, 8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1- 1-(2-Methoxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 25 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212 - 216°C.
Ber.: C 70,89 H 7,85 N 9,92 Gef.: 71,00 7,69 9,83 7,8-Dihydro-3-{2-[4-(2-methoxy-phenyl-1-piperazinyl]äthyl}-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1-(4-Methoxy-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 26 % der Theorie, Schmelzpunkt: 263 - 2650C (Zers.).
Ber.: C 60,48 H 7,11 N 8,46 Gef.: 60,40 7,18 8,55 3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-4,7,7-trimethvl-2,5(1H, bH) chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1-(3-Chlor-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 23 % der Theorie, Schmelzpunkt: 223 - 2250C.
Ber.: C 67,35 H 7,07 N 9,82 Gef.: 67,50 6,90 9,92 3-{2-[4-(2-Chlor-phenyl-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-4,7,7-trirnethyl-.5(1H, 6fl) chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1-(2-Chlor-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 59,3 % der Theorie, Schmelzpunkt: 198 - 2000C.
Ber.: C 67,35 H 7,07 N 9,82 Gef.: 67,43 7,06 9,70 3-{2-[4-(4-Chlor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H) chinolindion und 1- (4-Chior-phenyl) -piperazin.
Ausbeute: 8,2 % der Theorie, Schmelzpunkt: 240 - 2420C.
Ber.: C 67,35 H 7,07 N 9,82 Gef.: 67,60 7,07 10,07 3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-1-piperazinyl]äthyl}-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3- (2-Chioräthyl) -7, 8-dihydro-4,7, 7-trimethyl-2,5-(1H,6H)chinolindion und 1-(4-Fluor-phenyl)-piperazin.
Ausbeute: 45 % der Theorie.
Schmelzpunkt: 287 - 288°C (Zers.), Ber.: 59,50 H 6,66 N 8,67 Gef.: 59,50 6,70 8,79 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-22-/4-(2-tolyl)-1-piperazinylU-äthyl)-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl]-2,5(1H,6H) chinolindion und 1- (2-Tolyl) -piperazin.
Ausbeute: 17 % der Theorie, Schmelzpunkt: 212 C.
Ber.: C 73,68 11 8,16 N 10,31 Gef.: 73,40 8,13 10,45 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-{2-[4-(3-tolyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3- (2-Chloräthyl) -7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5 (111,611)chinolindion und 1- (3-Tolyl)-piperazin.
Ausbeute: 47,5 % der Theorie, Schmelzpunkt; 228 - 2300C.
Ber.: C 73,68 H 8,16 N 10,31 Gef.: 73,60 8,25 10,16 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-{2-[4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]-äthyl-2.5(1H,6H) chino lindion-dihydrochlorid Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl)-7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1-(2-Pyridyl)-piperazin.
Ausbeute: 22 % der Theorie, Schmelzpunkt: 230 - 235°C (Zers.).
Ber.: C 59,10 11 6,90 N 11,99 Gef.: 58,80 7,34 11,87 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-{2-[4-(4-(3-tolyl)-1-piperazinyl]-äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion Hergestellt aus 3-(2-Chloräthyl3-7,8-dShydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und 1-(4-Tolyl)piperazin.
Ausbeute: 52 % der Theorie, Schmelzpunkt: 232 - 234 C, Ber.: C 73,68 H 8,16 N 10,31 Gef.: 73,79 8,03 10,75 Beispiel 3 7,8-Dihydro-3-t2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/-2,5(1H,6H)-chinol indion-dihydrochlorid 1,6 g (4,44 mMol) 7,8-Dihydro-3-[2-(4-toluolsulfonyloxy)äthyl]-2,5(1H,6H)chinolindion und 3,2 g (20 mMol) 1-Phenyl-piperazin werden 3 Stunden im ölbad bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen nimmt man mit Chloroform und verdünnter Natronlauge auf. Man extrahiert mehrmals mit Chloroform, trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat und engt ein. Der nach Verreiben mit Äther erhaltene kristalline Niederschlag wird in Äthanol warm gelöst und mit isopropanolischer Salzsäure als Dihydrochlorid ausgefällt.
Ausbeute: 0,7 g (37 % der Theorie), Schmelzpunkt: 286 - 289°C (Zers.).
Ber.: C 59,42 H 6,41 N 9,91 Cef.: 59,85 6,37 10,00 Beispiel 4 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-t2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/-2,5(?-,6H)chinolindion-dihydrochlorid 3,8 g (10 mMol) 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/-5(6H)cumarinon werden mit 50 ml ammoniakgesättigtem Äthanol 5 Stunden bei 1500C im Autoklaven erhitzt. Nach dem Abkühlen engt man ein und reinigt über Kieselgel mit Essigsäureäthylester/Äthanol 4:1 als Fließmittel. Anschließend wird aus Acetonitril umkristallisiert und in Äthanol mit äthanolischer Salzsäure das Dihydrochlorid gefällt.
Ausbeute: 3,24 g (85 % der Theorie), Schmelzpunkt: 278 - 2800C (Zers.) Ber.: C 61,06 H 6,91 N 9,29 Gef.: 60,95 6,67 9,43 Beispiel 5 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-t2-/4-(2-tolyl)-1-piperazinyl/äthyll-2,5(1H,6H)chinolindion-sulfat 29,6 g (0,136 Mol) 6,6-Dimethyl-1,2,5,6-tetrahydro-7H-8-furot2,3-bJchinolinon und 25 g (0,142 Mol) 1-(2-Tolyl)-piperazin werden 15 Stunden auf 1500C erhitzt. Der entstandene Kristallkuchen wird mit Äther verrieben und die gebildeten Kristalle abgesaugt. Nach Lösen in Äthanol wird tropfenweise mit 13 g konz.
Schwefelsäure versetzt. Beim Anreiben kristallisiert das Sulfat aus.
Ausbeute: 42 g (62,8 % der Theorie), Schmelzpunkt: 210 - 2120C Ber.: C 58,64 H 6,77 N 8,55 S 6,52 Gef.: 58,90 6,97 8,68 6,68 Beispiel I Tabletten zu 100 mg 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-{2-[4-(2-tolyl)-1-piperazinyl]äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Zusammensetzung: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mq 175,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt.
Beispiel II Tabletten zu 100 mg 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-{2-[4-(3-tolyl)-1-piperzinyl]äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion Zusammensetzung: Wirksubstanz 100,0 mg Milchzucker 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Carboxymethylcellulose 19,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 175,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff und der Milchzucker werden gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons befeuchtet und granuliert. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit den restlichen Wirkstoffen vermischt und die Mischung in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt.
Beispiel III Dragees zu 50 mg 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-{2-[4-phenyl-1-piperazinyl]äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid 1 Dragéekern enthält: Wirksubstanz 50,0 mg Maisstärke getrocknet 20,0 mg lösliche Stärke 2,0 mg Carboxymethylcellulose 7,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 80,0 mg Herstellungsverfahren: Das Gemisch wird wie in Beispiel II beschrieben zu Drageekernen verarbeitet, die dann mit Zucker und Gummi-Arabikum dragiert werden.
Beispiel IV Suppositorien zu 150 mg 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-22-t4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl]äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid Zusammensetzung: Wirkstoff 150,0 mg Suppositorienmasse 1 550,0 mg 1 700,0 mg Herstellungsverfahren: Der Wirkstoff wird in die geschmolzene Suppositorienmasse gleichmäßig eingerührt und suspendiert und das flüssige Gemisch in gekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel V Suspension mit 250 mg 7,8-Dihydro-4,7,7-dimethyl-3-}2-/4-(2-pyridyl)-1-piperazinyl/äthyl-2,5(1H,6H)chinolindion-dihydrochlorid pro 5 ml 100 ml Suspension enthalten: Wirksubstanz 5,0 g Carboxymethylcellulose 0,1 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g Zucker 10,0 g Glycerin 5,0 g Sorbitlösung 70 % 20,0 g Aroma 0,3 g destilliertes Wasser ad 100,0 ml erstellunqsverfahren: In dem auf 700 erhitzten destillierten Wasser werden unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose gelöst. Die Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.

Claims

Patentansprüche ( 1. Neue 7,8-Dihydro-2,5(1H,6H)chinolindione der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R5 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder ein halogenatom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
2. Neue 7,8-Dihydro-2,5(1H, 6H)chinolindione der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 cin Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Benzylgruppe, R2, R3 und P4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und R5 eine gegebenenfalls durch eine Methoxygruppe, Methylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
3. Neue 7,8-Dihydro-2,5(1H,6H)chinolindione der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der R1 ein Wasserstoffatom, R2 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe, R3 und R4 je eine Methylgruppe und R5 eine in 2- oder 4-Stellung gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, Methoxygruppe, ein Fluor- oder Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
4. 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-f2-t4-(2-tolyl)-1-piperazinyl/-äthyl)-2,5(1H,6H)chinolindion und dessen Säureadditionssalze.
5. 3-t 2-L4-(2-Chlorphenyl)-l-piperazinyl/äthy1 -7,8-dihydro-4,7,7-trimethyl-2,5(1H,6H)chinolindion und dessen Säureadditionssalze.
6. 7,8-Dihydro-4,7,7-trimethyl-3-$2-/4-(2-tolyl)-1-piperazinyl/-äthyl}-2,5(1H,6H)chinolindion und dessen Säureadditionssalze.
7. 7,8-Dihydro-7,7-dimethyl-3-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/-2,5(1H,6H)chinolindion und dessen Säureadditionssalze.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnunqsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung des Hochdrucks.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen 7,8-Dihydro-2,5(113,6H)-chinolindionen der allgemeinen Formel in der R1 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe trit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R5 eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Chinolinon der allgemeinen Formel in der R2 his R4 wie eingangs definiert sind, Y die gruppe, wobei R1 wie eingangs definiert ist, und X eine nukleophile Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Acyloxygruppe oder einen Sulfonsäurerest oder Y zusammen mit X die -N=C-O-Gruppe darstellt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel in der wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird oder b) ein Cumarin der allgemeinen Formel in der bis R5 wie eingangs definiert sind, mit einem Amin der allgemeinen Formel 1 2 NH2 , (V) in der R1 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschließend eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, mittels Alkylierung in eine entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt, übergeführt wird und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C durchgeführt wird.
12. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß ein Chinolindion der allgemeinen Formel in der R1 bis R4 und X wie im Anspruch 10 definiert sind, bei Temperaturen zwischen 100 - 1500C mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
13. Verfahren gemäß Anspruch 10a und 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und/oder Reaktionsbeschleunigers wie eines Jodids durchgeführt wird.
14. Verfahren gemäß Anspruch 10a, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls im Reaktionsgemisch hergestelltes Furo-/2,3-blchinolinon der allgemeinen Formel in der R2 bis R4 wie im Anspruch 10 definiert sind, bei Temperaturen zwischen 130 und 1700C mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III umgesetzt wird.
15. Verfahren gemäß Anspruch 10b, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem Lösungsmittel durchgeführt wird.
16. Verfahren gemäß Anspruch 10b und 15, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 100 und 200 C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 120 und 1700C, durchgeführt wird.