BG60428B2 - Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат - Google Patents

Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат Download PDF

Info

Publication number
BG60428B2
BG60428B2 BG098420A BG9842094A BG60428B2 BG 60428 B2 BG60428 B2 BG 60428B2 BG 098420 A BG098420 A BG 098420A BG 9842094 A BG9842094 A BG 9842094A BG 60428 B2 BG60428 B2 BG 60428B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
methyl
carbon atoms
phenyl
hydrogen atom
Prior art date
Application number
BG098420A
Other languages
English (en)
Inventor
Volkhard Austel
Joachim Heider
Wolfgang Eberlein
Willi Diederen
Walter Haarmann
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782837161 external-priority patent/DE2837161A1/de
Priority claimed from DE19792922336 external-priority patent/DE2922336A1/de
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of BG60428B2 publication Critical patent/BG60428B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови, заместени в 5-та или 6-та позиция с пиридазинонов пръстен бензимидазолови производни, които намират приложение за лечение на кардиоваскуларни заболявания, язва и вирусни заболявания. Те имат обща формула в която значенията на заместителите са посочени в описанието. Изобретението се отнася и до оптично активните антиподи и физиологично поносимите, киселинни присъединителни соли на съединенията. 10 претенции

Description

(54) БЕНЗИМИДАЗОЛИ, МЕТОД ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ЛЕКАРСТВЕНИ СРЕДСТВА, КОИТО ГИ СЪДЪРЖАТ
В описание 1 466 547 GB са описани бензимидазолови производни, съдържащи пиридазинов остатък, който е в 2- и/или 4-позиция заместен с метилова група, тези съединения проявяват действие, понижаващо кръвното налягане, както и противотромбозна и кардиотонична активност.
Известно е, че заместени бензимидазоли, притежаващи пиридазинов пръстен, който в 5-та позиция е субституиран с алкилов остатък, имат по-силна активност и/или по-добре се резорбират, приети през устата.
Предмет на изобретението са нови заместени бензимидазоли, които в 5-или 6-та позиция съдържат пиридазинов пръстен, който е субституиран на 5-то място с алкилов остатък и имат обща формула:
техни физиологично приемливи киселинни присъединителни соли с неорганични или с органични киселини, метод за получаването им, както и лекарствени средства, които ги съдържат.
Съединенията с посочената по-горе обща формула I и техните физиологично поносими киселинни присъединителни соли показват ценни фармакологични свойства. Освен антивирусна, интерферон-индуцираща и задържаща образуването на язва активност, те имат и кардиоваскуларна активност, а именно кардиотонична, понижаващо кръвното налягане действие и/или противотромбозна активност.
В горната обща формула заместителите имат следните значения:
А и В поотделно означават водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка;
Rt означава водороден атом, трифлуорметилова група, алкилова група, съдържаща 1 до 2 въглеродни атома, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, хидрокси- или меркаптогрупа, евентуално заместени с алкилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част или фенилова група, която може да е моно-, ди- или трисубституирана с халогенен атом, с алкилова група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, с алкилсулфинилна група с 1 до 6 въглеродни атома и/или евентуално с алкилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, заместена хидрокси-или меркаптогрупа група, при което заместителите във фенолното ядро могат да са еднакви или различни.
R2 означава водороден атом, алкилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, циклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част и
R3 означава алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома.
От посочените за Rp R2 и Rj значения от особена важност са Rt водороден атом, трифлуорметил, метил, етил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек.-бутил, терц.-бутил, н-пентил, 2-пентил, терц.-пентил, изопентил, н-хексил, н-ундецил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, хидрокси, метокси, етокси, пропокси, изопропокси, меркаптогрупа, метилмеркапто, етилмеркапто, пропилмеркапто, изопропилмеркапто, хексилмеркапто, бензил, 1-фенилетил, 2-фенилетил, 1 -фенилпропил, 2-фенилпропил-1, 1-фенил-2пропил, 3-фенилпропил, фенил, флуорфенил, дифлуорфенил, хлорфенил, дихлорфенил, бромфенил, дибромфенил, метилфенил, диметилфенил, терц.бутилфенил, хидроксифеиил, дихидроксифенил, метоксифенил, диметоксифенил, триметоксифенил, нхексоксифенил, меркаптофенил, димеркаптофенил, метилмеркаптофенил, диметилмеркаптофенил, метилсулфинилфенил, диметилсулфинилфенил, флуор-хидроксифенил, флуорметоксифенил, флуормеркаптофенил, флуор-метилмеркаптофенил, хлорхидроксифенил, хлорметоксифенил, хлормеркаптофенил, хлор-метилмеркаптофенил, бром-хидроксифенил, бром-метоксифенил, бром-меркаптофенил, бром-метилмеркаптофенил, хидрокси-метоксифенил, хидроксимеркаптофенил, хидрокси-метилмеркаптофенил, метокси-меркаптофенил, метокси-метилмеркаптофенил или метокси-метилсулфинилна група,
R2 водороден атом, метил, етил, пропил, изопропил, бутил, пентил, изопентил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, бензил, 1-фенилетил, 2-фенилетил или 3-фенилпропилова група,
R3 метил, етил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, сек.-бутил или терц.-бутилова група.
Предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които А и В поотделно означават водороден атом или двата заедно образуват допълнителна връзка,
R( означава водороден атом, метил, изопропил, н-пентил, 2-пентил, н-хексил, нундецил, циклопропил, циклохексил, циклохептил, хидрокси, етокси, меркапто, метилмеркапто, изопропилмеркапто, хексилмеркапто, трифлуорметил, I-фенилетил,
1-фенил-2-пропил, фенил, 2-флуорфенил, 4хлорфенил, 4-хидроксифенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,4диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 4-нхексилоксифенил, 3,4,5-триметоксифенил, 2метокси-4-метилмеркаптофенил, 4-метилфенил, 4-терц.бутилфенил, 2-метокси-4-метилсулфинилфенил или 2-бром-5-метоксифенилова група,
Rj означава водороден атом, метил, 3метилбутил, циклопропил, циклохексил или бензинова група и
Rj означава метил, етил или н-бутилова група, както и техни физиологично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини.
Особено предпочитани съединения с обща формула I са тези, при които А и В означават поотделно водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка,
R, означава водороден атом, метил, 2пентил, 1-фенилетил, етокси, метилмеркапто,
4-метилфенил, 2-флуорфенил, 4метоксифенил, 4-хексилоксифенил или 2,4-диметоксифенилова група,
Rj означава водороден атом, метил или бензилова група и
Rj означава метилова група, както и техните физиологично поносими присъединителни соли с неорганични или органични киселини.
Новите бензимидазоли от изобретението, въз основа на техния оптично активен въглероден атом в 5-та позиция на пиридазиновия пръстен, когато А и В всеки от тях означава водород, могат да бъдат под формата на рацемати или на техните оптично активни антиподи.
Съгласно изобретението, новите бензимидазоли, техните рацемати и оптично активни антиподи, когато А и В поотделно означава водород, могат да се получат по следния метод:
а) циклизиране, евентуално в реакционната среда, на полученото съединение с обща формула в
т в която А, В, Rj и R3 имат значенията, посочени по-горе, единият от остатъците X или У означава водороден атом и другия означава група с формула г,\
- С или и двата заместителя X и У всеки от тях означава посочената група, в която Z, и Z2 могат да бъдат еднакви или различни и да означават евентуално заместени аминогрупи или евентуално хидрокси- и меркаптогрупи, земестени с алкилови радикали
Z( и Z2 могат заедно да представляват кислороден или серен атом, евентуално с алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома заместена аминогрупа, алкилендиокси или алкилендитиогрупа, всяка от тях съдържаща 2 или 3 въглеродни атома и
R4 има значенията, посочени по-горе за R[ или евентуално с алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома заместена аминогрупа, или техните алкални соли, когато R4 означава меркаптогрупа.
Целесъобразно е циклизирането да се проведе в разтворител като етанол, изопропанол, ледена оцетна киселина, хлорбензол, толуол, ксилол, гликол, гликолмонометилов етер, диетиленгликолдиметилов етер, диметилформамид, тетралин или в излишък на използваното за получаване на съединение с обща формула II ацилиращо средство, например в R,CN, (RjCO^O, R^OOH, R^SOH или R^SSH и техни естери, ортоестери, амиди, халогениди или метойодиди, при повишени температури, например при температури между 0 и 250°С, евентуално в присъствие на кондензиращо средство като фосфорен оксихлорид, тионилхлорид, сулфурилхлорид, сярна киселина, солна киселина, фосфорна киселина, полифосфорна киселина, р-толуолсулфонова киселина, ледена оцетна киселина, оцетен анхидрид или евентуално също така в присъствието на база като калиев етилат или калиев терц.-бутилат. Циклизирането може да се проведе и без разтворител и/или без кондензиращо средство.
С особено предпочитание се ползва превръщането на съответен 6-(ациламино-нитрофенил)-пиридазин-3-он чрез редукция в друго съответно съединение с формула II. Редукцията може да се проведе примерно с водород в присъствие на хидриращ катализатор като ренейникел, платина или паладий върху въглен, чрез редукция с метали като желязо, калай или цинк или чрез редуциране с метални соли като желязо-(II)-сулфат, калаен-(II)-хлорид или хромов-(II)-хлорид или чрез редукция с хидразин в присъствие на ренейникел. Съединението с формула II може евентуално в същата реакционна среда, в случай на необходимост в присъствие на киселина като солна, сярна, фосфорна, оцетна или на карбонова киселина с формула RjCOOH, или в присъствието на кондензиращо средство като фосфорен оксихлорид или в присъствието на база като калиев етилат, да се циклизира евентуално в среда на разтворител като етанол, изопропанол, гликол, диметилформамид, диметилсулфоксид или хлорбензол при температури между 0 и 250°С.
За получаването на съединение с формула I, в която Rj означава меркаптогрупа е целесъобразно превръщането да се проведе така, че съединението с обща формула II да се получи на място чрез превръщане на съответното 7,8-диаминосъединение със сяровъглерод в присъствие на алкален алкохолат, например в присъствие на калиев етилат, в алкохолен разтворител като етанол. Последващото циклизиране се извършва чрез просто нагряване на реакционната смес, за предпочитане чрез нагряване до температурата на кипене на реакционната смес.
б) взаимодействие на карбонова киселина с обща формула
«1 - 0 • - с Λ > -Ο- » III 9 CH - COCH
ι R,
в2 3
в която А, В, Rp R2 и R3 имат значенията, посочени по-горе, или нейни естери, амиди или халогениди с хидразин.
Целесъобразно е превръщането да се проведе в разтворител като етанол, изопропанол, ледена оцетна киселина, пропионова киселина и/или в излишък на хидразин, съответно хидразинхидрат при повишени температури, например при температура между 0 и 150°С и евентуално в присъствието на киселина като кондензиращо средство като сярна киселина или р-толуолсулфонова киселина. Превръщането може да се проведе и без разтворител.
Съединението с обща формула I, получено съгласно методите а) и б), при което А и В поотделно означават водород, може при желание, след това чрез дехидриране, да се превърне в съединение с формула I, в която А и В заедно образуват една допълнителна връзка, и/или получено съединение с обща формула I, при което Rj означава хидроксиили меркаптогрупа или фенилова група, която е моно-, ди- или трисубституирана с хидрокси и/или меркаптогрупа, и/или 1% означава водороден атом, чрез алкилиране се превръщат в съответното алкокси, алкилмеркапто и/или алкилово съединение с обща формула I, и/или полученото съединение с формула I, в което R, означава поне една алкилмеркапто субституирана фенилова група, чрез окисляване се превръща в съответното алкилсулфинилфенилово съединение с обща формула I, и/или получено съединение с обща формула I, в което Rj означава алкилмеркаптогрупа, чрез окисление и последващо хидролитично отцепване на образуваната алкилсулфинилна, съответно алкилсулфонилна група се превръща в съответното хидроксисъединение с обща формула I.
Последващото дехидриране се провежда с дехидриращо средство като бром, фосфорен петохлорид, 3-нитро-бензолсуфонова киселина натриева сол, хромов триокис, Nбромсукцинамид, водороден прекис или натриев нитрит в разтворител като ледена оцет на киселина, пропионова киселина, вода/ледена оцетна киселина или нитробензол при температура между 0 и 100°С, за предпочитане при температура между 50 и 80°С.
Следващото алкилиране се провежда с алкилиращо средство като алкилхалогенид, диалкилсулфат, триалкилоксониев-тетрафлуорборат или диазоалкан, например с метилйодид, диметилсулфат, диетилсулфат, етилбромид или диазометан, целесъобразно е в среда на разтворител като метанол, етанол, метанол/вода, диетилов етер или диоксан, евентуално в присъствие на база като натриев бикарбонат, натриев карбонат, натриев хидроокис, натриев метилат или калиев карбонат при температури до тази на кипене на използвания разтворител.
Последващото окисление с провежда предимно в среда на разтворител като ледена оцетна киселина или трифлуороцетна киселина и е целесъобразно при използване на един еквивалент на окисляващото средство, като водороден прекис, в случай че ще се получава алкилсулфинилфенилово съединение, при температури между 0 и 50°С, за предпочитане при стайна температура.
Получените съединения с обща формула I, в която А и В поотделно означават водороден атом, могат да се получат в техните оптично активни антиподи чрез разцепване и разделяне на рацемата. Разделянето на рацемата е целесъобразно да се извърши чрез фракционирана кристализация на съответните соли с оптично активни киселини, като винена, дибензоилвинена, ябълчена, камфорова или камфорсулфонова киселина.
При желание получените съединения с обща формула I могат да се превърнат в техни физиологично приемливи соли с неорганични или органични киселини. Като киселини за целта се имат предвид например солна, бромводородна, сярна, фосфорна, фумарова, янтарна, млечна, лимонена или малеинова киселина.
Използваните като изходни продукти съединения с общи формули II и III се получават по известни от литературата методи (виж GB 1 466 547). Например съединение с обща формула III се получава чрез взаимодействие на съединение с обща формула
с малонов естер. Така полученото съединение след това се осапунва, декарбоксилира се, нитрира се и хлорният атом се замества от съответна аминогрупа, нитрогрупата се редуцира и се циклизира до желания бензимидазол.
Съединенията съгласно изобретението се различават от тези в GB 1 466 547 по алкиловия заместител в 5-та позиция на пиридазиновия пръстен. Освен това новите бензимидазоли проявяват изненадващо по-силна активност и/или по-добро резорбиране при приемане през устата. Новите съединения съгласно изобретението, както вече беше казано, при добро орално резорбиране показват по-добри фармакологични свойства, а също така антивирусна, интерферон-индуцираща и задържаща образуването на язва активност, по-специално кардиоваскуларна активност, а именно кардиотонична, понижаваща кръвното налягане и/или противотромбозна активност.
Примерно бяха изследвани следните съединения за тяхната биологична активност:
А - 2-метил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол,
В - 2-метил-5(6)-(5-метил-3-оксо-2Н-
6-пиридазинил) -бензимидазол,
С - 2-трифлуорметил-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол,
Д - 5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол,
Е - 2- (2-флуорфенил) -5 (6) - (5-метил-Зоксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол,
F - 2-(2,4-диметокси-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол,
G - 2-метилмеркапто-5 (6) - (5-метил-Зоксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол,
Н-2- (4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол,
I - 2-(4-метил-фенил)-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол,
Κ = 2-(2-пентил)-5(6)-(5-метил-3-оксо-
4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид,
L - 1-метил-2-(4-метокси-фенил)-5-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)- 5 бензимидазол и
М - 1-бензил-2-метил-5-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н -6-пиридазинил) -бензимидазол в сравнение с
N - 2-метил-5(6)-(4-метил-3-оксо-4,5- 10 дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол,
О = 2-(2,4-диметокси-фенил-:(6)-(4-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол,
Р - 2- (4-метокси-фенил-5 (6) - (4-метил- 15 3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол и
Q - 2-(4-метокси-фенил)-5(6)-(2,4-диметил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол (виж GB патент 1 466 547). 20
1. Определяне на съсирването на тромбоцитите по Born u Gross (J.Physiol. 170, 397 (1964).
Съсирването на тромбоцитите се измерва в богата на плакички плазма от здрави опит- 25 ни лица. При това се наблюдава намаляването на оптичната плътност след прибавяне на търговскодостъпен колаген от фирмата Сигма САЩ, който съдържа 1 мг колаген-фибрили на мл. От ъгъла на наклона на кривата на плът- 30 ностга се съди за скоростта на агрегиране (V^). Точката на кривата, при която има най-голямо пропускане на светлината, служи за пресмятане на “оптическата плътност” (О.Д.). За получаване на максимално агрегиране към бога- 35 тата на плаки плазма се прибавя около 0,01 мл от колагеновия разтвор.
Следващата таблица съдържа получените стойности:
Таблица 1
Съединение ECJ0 в мкмол/л
А 0,01
В 34
С 0,1
д 0,12
2. Определяне на понижаващото кръвното налягане и инотропното действие при наркотизирана котка
Изследванията се провеждат при котки, които се наркотизират с натриев фенобарбитал (40 мг/кг и.п.). Животните дишат спонтанно. Артериалното кръвно налягане се измерва в аорта абдоминолис с Статхам-друквандлер (Р 23 Дс). За да се хване позитивното инотропно действие, се измерва налягането на лявата сърдечна камера с катетърен тип манометър (Милар РС-350 А). От тук чрез аналогдиференциатор се получава контрактилитетния параметър dp/dt^j
Подлежащите на изследване вещества се инжектират във вена феморализ. Като разтворител служи физиологичен разтвор на натриев хлорид или полидиол.200. Всяко от съединенията се изпитва поне на три котки. Дози 0,1, 0,5 или 2,0 мг/кг и.в. Времето на въздействие на изследваните вещества за всяко от тях е поне един час.
На следващата таблица са дадени средните стойности:
Таблица 2
Вещество Доза мг/кг и.в. Промяна в кръвното налягане в MMHg Увеличаване на dp/dt в %
А 0,1 -26/24 +53
В 0,5 +18/15 +25
С 0,1 -65/35 +91
D 0,5 -55/48 +159
Е 0,5 -8/10 +107
F 0,5 -28/33 +89
G 0,1 -36/40 +51
Н 0,1 +3/0 -23
I 0,5 +33/15 +118
К 0,1 -10/13 +83
L 0,1 +14/9 +17
М 0,1 -37/33 +123
N 0,5 +5/3 -23 (♦)
О 0,5 +15/6 +10 (*)
Р 2,0 -35/35 -5
Q 2,0 -40/40 -26
С) продължителност на активността: 5-20 мин
3. Акутна токсичност
Акутната (остра) токсичност на изследваните вещества се определя на бели мишки след даване през устата на-определена доза и се определя ориентировъчно (време на наблюдение: 14 дни).
Таблица 3
Вещество
Остра токсичност мг/кг п.у.
А > 600 (1 от 3 животни умира)
С > 450 (0 от 6 животни умира)
Е > 600 (0 от 6 животни умира)
Н -600 (3 от 6 животни умират) > 600 (0 от 6 животни умират)
Въз основа на тези фармакологични свойства, получените съгласно изобретението вещества са подходящи за лечение на хронична сърдечна недостатъчност или на ангина пекторис и/или за профилактика на артериални тромбоемболии и запушващи артериите заболявания, както и за лечение на язва и за борба с вируси и вирусни заболявания. За целта са подходящи както съединенията с формула I, така и техните оптични активни антиподи и техните физиологично поносими киселинно присъединителни соли с неорганични или органични киселини.
За целта новите бензимидазоли, евентуално в комбинация с други активни вещества, могат да се формулират в обичайните фармацевтични форми на приложение като таблетки, дражета, прах, супозитории, суспензии, ампули или капки. Единичната доза възлиза на 1 - 4 х дневно 5 - 200 мг, за предпочитане 15 - 150 мг.
Тъй като съединенията с обща формула I в тавтомерните си форми могат да имат 1Н, съответно ЗН, то мястото на заместителя при бензимидазоловото ядро се означава с 5 (6).
Следващите примери поясняват изобретението по-подробно.
Пример 1. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
а) метилов естер на 3-/3-нитро-4-(-4метокси-бензоиламино) -бензоил/маслена киселина.
г метилов естер на 3-(З-нитро-4-амино-бензоил) -маслена киселина се нагряват на обратен хладник с 10,2 г киселинен хлорид на анасоновата киселина в 100 мл хлорбензол до пълно превръщане на метиловия естер на 3(З-нитро-4-амино-бензоил)-маслената киселина. Реакционната смес се разбърква с активен въглен, филтрира се и към филтрата се прибавя циклохексан, при което изкриста лизира продукта. Филтрира се във вакуум и се промива с циклохексан и петролеев етер.
Добив 10,7 г (73 % от теоретичния) Т.т. 107 - 117°С
б) 5-метил-6-/3-нитро-4-(4-метокси-бензоиламино) -фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
мл 80 %-ен хидразинхидрат се накапват при бъркане и охлаждане с лед към 150 мл ледена оцетна киселина. След охлаждане се прибавят 10,7 г метилов естер на 3-/3-нитро-4- (4-метокси-бензоиламино) -бензоил /-маслена киселина и сместа се нагрява 40 мин при кипене на обратен хладник. След охлаждане се прибавят 250 мл ледена вода, утайката се филтрира във вакуум.и се промива с ледена вода.
Добив 9,8 г (96 % от теоретичния)
Т.т. 219°С
с) 5-метил-6-/3-амино-4-(4-метоксибензоиламино) -фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
9,8 г 5-метил-6-/3-нитро-4-(4-метоксибензоиламино) -фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин се разтварят в 1000 етанол и в продължение на 23 ч при стайна температура се хидрират с водород с налягане 5 бара в присъствие на 1 г 10 %-ен паладий върху въглен. Получената утайка се филтрира на вакуум и без да се отделя катализаторът, се използва за следващия етап. От матерната луга може да се получи допълнително количество от продукта.
Добив 8,5 г (94,4 % от теоретичния)
д) 2- (4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
Полученият в с) продукт се нагрява при кипене в 100 мл ледена оцетна киселина и на горещо се филтрира през стъклен филтър. Филтратът се разрежда с 100 г лед и образуващата се оранжево-жълта утайка се филтрира и се промива с разредена оцетна киселина. Събраните филтрати се алкализират с амоняк. Отделя се продукт, който след като изкристализира, се филтрира и се пречиства през колона със силикагел (елюент: метиленхлорид/етанол - 50 : 1 и 25 : 1). Хидрохлоридът се утаява от метанола с етерен разтвор на солна киселина.
Добив 4,45 г (49,8 % от теоретичния)
Т.т. 311°С (с разлагане)
Пример 2. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)-(5 метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
а) 2- (4-метокси-фенил) -5(6)-(1 -оксо-2метил-3-метокси-карбонил-1 -пропил) -бензимидазол-хидрохлорид.
9,2 г 5-метил-6-/3-нитро-4-(4-метоксибензоиламино) -фенил/-3-оксо-4,5-дихидро2Н-пиридазин се хидрират в смес от 300 мл метанол и 3 мл ледена оцетна киселина в продължение на 2,5 ч при стайна температура с водород при налягане от 5 бара в присъствие на 2 г 10 %-ен паладий върху въглен. В реакционната смес се пропуска 2,5 ч хлороводород - газ при кипене на обратен хладник. След това се прибавя етер, филтрира се и се промива с етер.
Добив 4,5 г (50,5 % от теоретичния)
Т.т. над 300°С
б) 2- (4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
мл 80 %-ен хидразинхидрат се разтваря в 10 мл ледена оцетна киселина и след охлаждане се прибавят 0,43 г 2-(4-метоксифенил) -5 (6)-(1 -оксо-2-метил-З-метоксикарбонил-1 -пропил) -бензимидазол-хидрохлорид. Отделената утайка се филтрира, промива се с вода и се пречиства чрез колона със силикагел (елюент: хлороформ/метанол - 50 : 1). Хидрохлоридът се получава от етанол с етерен разтвор на хлороводород.
Добив 0,3 г (70,3 % от теоретичния)
Т.т. 314°С (с разлагане)
Пример 3. 2-метил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
г 5-метил-6-(3-нитро-4-ацетамидофенил) -3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин се хидрират в 1200 мл метанол и 100 мл ледена оцетна киселина при стайна температура в продължение на 2,5 ч с водород под налягане 5 бара в присъствие на 5 г 10 %-ен паладий върху въглен, катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 400 мл ледена оцетна киселина и се нагрява 40 мин при 100°С. Реакционната смес се излива върху 1 л лед и при охлаждане чрез прибавяне на концентриран амоняк се довежда до рН 8. Свободната база, която се е отделила, с превръща в хидрохлорид чрез разтваряне в метанол и прибавяне на етерен разтвор на хлороводород.
Добив 19,7 г (70,7 % от теоретичния) Т.т. 308°С
Пример 4. 2-метил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
г 2-метил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазолхидрохлорид се суспендират в 250 мл ледена оцетна киселина и при бъркане на капки при 70°С към тях се прибавя разтвор от 3 мл бром в 30 мл ледена оцетна киселина. След като приключи прибавянето, реакционната смес се поддържа още 1 ч при 70°С, охлажда се и отделилият се маслообразен продукт изкристализира след прибавяне на 20 мл вода и кратко загряване. Кристалите се филтрират и се стриват с концентриран амоняк. Промиват се с вода и се прекристализират от метанол/вода.
Добив 5,6 г (89 % от теоретичния)
Т.т над 300°С
Пример 5. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 4 от 0,74 г 2-(4-метокси-фенил)-5(б)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид и 0,33 мл бром. Продуктът се пречиства през колона със силикагел (елюент хлороформ/метанол - 50 : 1).
Добив 0,35 г (52,6 % от теоретичния) Т.т. над 300°С
Пример 6. 2-(2,4-диметокси-фенил) 5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидро хлорид.
а) 2- (2,4-диметокси-фенил) -5 (6) - (1 -оксо-2-метилен-3-етокси-карбонил-1-пропил) бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 2а) от 12,2 г5-метил-6-/3/нитро-4-(2,4-диметокси-бензоиламино-фенил/-3-оксо-4,5-дихидро2Н-пиридазин. Имидазоловият пръстен се сключва с етанолен разтвор на хлороводород. Продуктът се пречиства само грубо и така се използва за следваща работа.
Добив 4 г (31,2 % от теоретичния)
б) 2- (2,4-диметокси-фенил) -5(6)- (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 26 от получения в точка 6а продукт.
Добив 0,78 г (21,1 % от теоретичния) Т.т. 266°С
Пример 7. 2-(4-метил-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 26 от 1,5 г 2-)4-метил-фенил)-5(6)-(1-оксо-2-метил-3-метоксикарбонил-1 -пропил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Добив 0,24 г (16,5 % от теоретичния)
Т.т. 340°С (с разлагане)
Пример 8. 2-(4-метил-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 1д от 21,5 г5-метил-6-/2-амино-4-(4-метил-бензоиламино)-фенил/3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин (не е необходимо хроматографско пречистване) .
Добив 18,8 г (82,7 % от теоретичния)
Т.т. 340°С (с разлагане)
Пример 9. 2-циклопропил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 6 от 2,3 г 5-метил-6-(3-нитро-4-циклопропилкарбониламино-фенил) -3 -оксо-4,5-дихидро2Н-пиридазин.
Добив 1,35 г (61,2 % от теоретичния)
Т.т. 235 - 237°С (с разлагане)
Пример 10. 1,2-диметил-5(6)-(5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
а) 5-метил-6-(3-амино-4-ацетил-метиламино-фенил) -3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
0,65 г 5-метил-6-(3-нитро-4-ацетил-метиламино-фенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин се разтварят в 30 мл етанол, прибавят се 0,5 мл 80 %-ен хидразинхидрат и 0,5 г ренейникел и се нагрява 10 мин при 30°С. Катализаторът се филтрира, към филтрата се прибавя ледена оцетна киселина и се изпарява под вакуум. Остатъкът се използва направо за следващите етапи.
б) 1,2-диметил-5 (6) - (5-метил-З-оксо-
4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 1д от продукта, получен в 10а.
Добив 0,15 г (27,4 % от теоретичния)
Т.т. над 250°С
Пример 11. 2-(2-флуор-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) бензимидазол-хидрохлорид.
3,2 г 5-метил-6-/3-амино-4-(2-флуорбензоиламино)-фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин се суспендират в 150 мл изопропанол и в сместа се пропуска при кипене на обратен хладник в продължение на 2 ч хлороводород-газ. След това се концентрира и остатъкът изкристализира чрез стриване с етер.
Добив 1,35 г (40 % от теоретичния)
Т.т. 295°С
Пример 12. 2-фенил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 11 от 2,0 г 5-метил-6-(3-амино-4-бензоиламинофенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин.
Добив 0,85 г (40,5 % от теоретичния) Т.т. 335°С
Пример 13. 2-изопропил-5(6)-(5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 11 от 6,2 г 5-метил-6-(3-амино-4-изобутиламинофенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин.
Добив 4,7 г (71 % от теоретичния)
Т.т. 270 - 272°С
Пример 14. 2-н-пентил-5(6) - (5-метил-Зоксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 11 от 1,8 г 5-метил-6-(3-амино-4-карпроиламино-фенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин.
Добив 0,8 г (41,8 % от теоретичния) Т.т. 244°С
Пример 15. 2-(4-хлор-фенил)-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 26 от 1,45 г2-(4-хлор-фенил)-5(6)-(1-оксо-2-метил-3-метоксикарбонил-1 -пропил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Добив 0,32 г (23 % от теоретичния)
Т.т. синтерува от 78°С
Пример 16. 2-трифлуорметил-5(6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
г 5-метил-6-(3,4-диамино-фенил)-3оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин се нагряват при кипене на обратен хладник с 70 мл трифлуороцетна киселина в продължение на 2 часа. След това се изпарява под вакуум до сухо, прибавя се ледена вода и се алкализира с амоняк.
Сместа се екстрахира с ледена оцетна киселина, оцетноестерните фази се изпаряват и остатъкът се прекристализира от 50 %-ен етанол при прибавяне на активен въглен.
Добив 6,4 г (50 % от теоретичния)
Т.т. 278 - 280°С
Пример 17. 2-трифлуорметил-5 (6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 4 от 6 г 2-трифлуорметил-5(6)-(5-метил-3-оксо-
4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Добив 0,8 г (13,5 % от теоретичния) .
Т.т. над 300°С (от етанол).
Пример 18. 5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазолхидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 16 от 2,0 г 5-метил-6-(3,4-диаминофенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин и мравчена киселина. Хидрохлоридът се утаява от метанол с етерна солна киселина и се прекристализира от етанол/етер.
Добив 0,6 г (28,9 % от теоретичния)
Т.т. 300°С (с разлагане).
Пример 19. 2-меркаптогрупа-5 (6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
5,2 г калиев хидроокис се разтваря в смес от 50 мл етанол и 6,6 мл вода, след това се прибавя 3,84 г сяровъглерод и 11,0 г 5метил-6- (3,4-диамино-фенил) -3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин и се нагрява 3 ч при кипене на обратен хладник. Разрежда се с вода, неутрализира се с ледена оцетна киселина и полученият продукт се филтрира и се промива с вода.
Добив 10,6 г суров продукт (94,3 % от теоретичния).
Т.т. над 300°С
Пример 20. 2-метилмеркапто-5 (6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
6,0 от получения в пример 19 суров продукт се разтварят в 250 мл диметилформамид и към разтвора се прибавя 3,3 г метилйодид и
1,4 г натриев бикарбонат. Сместа се бърка 1 ч при стайна температура и 1 ч при 50°С. Разтворителят се отстранява под вакуум, остатъкът се стрива с вода и се пречиства чрез колона със силикагел.
Добив 1,5 г (23,8 % от теоретичния).
Т.т. 268°С (с разлагане).
Пример 21. 2-циклохексил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 1с и 1д от 9,7 г 5-метил-6-(3-нитро-4-циклохексилкарбониламинофенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин. Хидрохлоридът се утаява от ацетон с етерна солна киселина и се прекристализира от етанол.
Добив 2,3 г (24,7 % от теоретичния)
Т.т. 315 - 320°С
Пример 22. 2-(4-терц.-бутил-фенил)5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
а) 5-метил-6-/3-амино-4-(4-терц.-бутил-бензоил-амино)-фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин.
Получава се аналогично на пример 1с от 12,6 г5-метил-6-/3-нитро-4-(4-терц.-бутилбензоил-амино)-фенил/-3-оксо-4,5-дихидро2Н-пиридазин. След филтриране на катализатора, продуктът се утаява с вода.
Добив 9,9 г (84,5 % от теоретичния). Т.т. 215 - 217°С
б) 2- (4-терц.-бутил) -фенил-5 (6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 1д от продукта, получен в а).
Добив 7,9 (73 % от теоретичния)
Т.т. 294 - 298°С
Пример 23. 2-(2-пентил)-5(6)-(5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
а) 5-метил-6-/3-амино-4- (2-метил-валерил-амино) -фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
Получава се аналогично на пример 22а от 12,5 г 5-метил-6-/3-нитро-4-(2-метил-валерил-амино)-фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин. След прибавянето на вода продуктът се екстрахира с ледена оцетна киселина.
Добив 4,2 г (36,6 % от теоретичния) Т.т. 179 - 181°С
б) 2- (2-фенил) -5 (6) - (5-метил-З-оксо-
4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 1д от продукта, получен в а).
Добив 1,3 г (28,4 % от теоретичния)
Т.т. синтерува от 150°С
Пример 24. 2-(н-хексил)-5(6)-(5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
а) 5-метил-6-(3-амино-4-хептаноиламино-фенил) -3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
Получава се аналогично на пример 22а от 11,75 г 5-метил-6-(3-нитро-4-хептаноиламино-фенил) -3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
Добив 8,0 г (78 % от теоретичния).
Т.т. 158 - 160°С
б) 2-(н-хексил) -5(6)- (5-метил-З-оксо-
4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 1д от съединението, добито в а).
Добив 6,2 г (73,5 % от теоретичния)
Т.т. 225 - 227°С
Пример 25. 1-циклохексил-2-метил5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
1,3 г 5-метил-6-(3-амино-4-циклохексиламино-фенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин се нагрява с 50 мл ледена оцетна киселина в продължение на 6 ч при кипене на обратен хладник. Реакционната смес се излива върху лед, неутрализира се с амоняк и утаеният продукт се пречиства чрез колона със силикагел (елюент: метиленхлорид/ацетон 10 : 0 до 9 : 1).
Добив 0,4 г (28,5 % от теоретичния)
Т.т. 259 - 262®С (с разлагане)
Пример 26. 2-хидрокси-5(6)-(5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
г 2-метилмеркапто-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензамид се разтварят в 100 мл ледена оцетна киселина, прибавя се 10 мл 30 %-ен водороден прекис и 6 ч се нагрява при 50°С. След 3 и 4 часа се прибавят допълнително всеки път по 2 мл водороден прекис. Реакционната смес се концентрира под вакуум, излива се върху вода и получената утайка се прекристализира от етанол/циклохексан.
Добив 0,67 г (21 % от теоретичния) Т.т. над 300°С
Пример 27. 2-(2-метокси-4-метилмеркапто-фенил) -5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
2,5 г 5-метил-6-/3-амино-4-(2-метокси-
4-метилмеркапто-бензоиламино) -фенил/-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин се нагряват при кипене в 100 мл ледена оцетна киселина в продължение на 2,5 часа. Реакционната смес се филтрира на горещо и след като се охлади, се прибавя и разбърква в смес от лед и концентриран амоняк. Утаеният продукт, след като се изсуши, се прекристализира от метиленхлорид.
Добив 1,1 г (57,7 % от теоретичния) Т.т. 155 - 165°С (с разлагане)
Пример 28. 1-циклопропил-2-метил5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
а) 5-метил-6- (З-амино-4-циклопропиламино-фенил) - 3-оксо-4,5-дихидро-2Нпиридазин.
5,8 г 5-метил-6-(3-нитро-4-циклопропиламино-фенил)-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-пиридазин се хидрират в смес от 100 мл етанол и 20 мл ледена оцетна киселина в присъствие на 0,5 г 10 % паладий върху въглен с водород с налягане 5 атм. Прибавят се 120 мл ледена оцетна киселина, катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се използва по-нататък без да се пречиства допълнително.
б) 1 -циклопропил-2-метил-5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 25 от продукта, получен в а) и 30 мл ледена оцетна киселина (нагряване 3 ч, не е необходимо пречистване през колона).
Добив 4,6 г (81,5 % от теоретичния) Т.т. 246 - 250°С
Пример 29. 2-хексилмеркапто-5 (6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 20 от 2,6 г 2-меркаптогрупа-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол и 1,7 г 1-бромхексан (температура на реакцията 80°С, времетраене на реакцията 7 часа).
Добив 1,0 г (29 % от теоретичния)
Т.т. 172°С (с разлагане, от изопропанол/ петролеев етер).
Пример 30. 1-метил-2-(4-метокси-фенил)-5-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол
6,4 г 5-метил-6-/3-нитро-4- (N-метил- (4 метокси-бензойл)-амино) -фенил/-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се третират в 100 мл етанол в присъствие на 0,6 г 10 %-ен паладий върху въглен при стайна температура в продължение на 2,5 ч с водород под налягане от 5 бара. Катализаторът се филтрира и филтратът се концентрира под вакуум. Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елюент метиленхлорид/етанол 19 : 1 до 9 : 1). Съответните фракции се концентрират и продуктът кристализира при стриване с етер.
Добив 0,15 г (3 % от теоретичния)
Т.т. 248 - 249°С
Пример 31. 1-бензил-2-метил-5-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
а) 5-метил-6- (З-амино-4-бензиламинофенил)-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
6,75 г5-метил-6-(3-нитро-4-бензиламино-фенил)-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се третират в смес от 100 мл етанол и 20 мл ледена оцетна киселина с 0,7 г 10 %-ен паладий върху въглен като катализатор при стайна температура в продължение на 3,5 ч с водород под налягане 5 бара. Катализаторът се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът, без допълнително пречистване, се използва в следващия етап.
б) 1-бензил-2-метил-5-(5-метил-3-оксо-
4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Съединението, получено в а), се смесва с 100 мл ледена оцетна киселина и 2,5 часа се кипи на обратен хладник. След това се прибавя лед, алкализира се с амоняк и утаения продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елюент първоначално чист метиленхлорид, след това се прибавят увеличаващи се количества от ацетон до съотношение на смесване метиленхлорид/ацетон - 10 : 3). След изпаряване на елюента изкристализира продукта при стриване с етер.
Добив 2,2 г (33 % от теоретичния) Т.т. 279°С
Пример 32. 1-циклохексил-2-метил-6(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
Получава се от 1,3 г 5-метил-6-(3-амино-4-циклохексиламинофенил)-4,5-дихидро2Н-пиридазин-3-он аналогично на пример 31. След отделяне на 1-циклохексил-2-метил-512 (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол чрез хроматографиране върху силикагел (елюент метиленхлорид/ацетон = 10:0 до 9: 1) може да се получи продукта в чиста форма.
Добив 0,1 г (7 % от теоретичния)
Т.т. 237°С (с разлагане)
Пример 33. 2-изопропилмеркапто-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
3,4 г 2-меркаптогрупа-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол се разтварят в 50 мл диметилформамид. Прибавя се 1,62 г изопропилбромид и 1,1 г натриев бикарбонат и се бърка 20 ч на парна баня. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елюент хлороформ/етанол 9:1).
Добив 0,45 г (11 % от теоретичния) Т.т. 120 - 121°С
Пример 34. 2-(2-метокси-4-метилсулфинил-фенил) -5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
0,9 г 2-(2-метокси-4-метилмеркапто-фенил) -5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6пиридазинил) -бензимидазол се разтварят в 50 мл ледена оцетна киселина и към тях се прибавя разтвор на 0,24 г 30 %-ен водороден прекис в 10 мл ледена оцетна киселина. Реакционната смес се оставя 22 ч да престои при стайна температура, излива се върху лед, алкализира се с амоняк и образуваната утайка се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елюент метиленхлорид/етанол 19 : 1). След изпаряване на елюента, остатъкът изкристализира чрез стриване със смес от ецетон и етер.
Добив 0,5 г (53 % от теоретичния)
Т.т. 173 - 180°С
Пример 35. 2-(1-фенил-2-пропил)-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -хидрохлорид.
5,1 г 5-метил-6-/3-амино-4-(3-фенилизобутирил-амино)-фенил/-4,5-дихидро-2Нпиридазин-3-он се нагряват при кипене с 100 мл ледена оцетна киселина в продължение на
1,5 часа. Ледената оцетна киселина се дестилира, остатъкът се разтваря в смес от етанол и ацетон и чрез прибавяне на етерен разтвор на хлороводород се получава хидрохлорид, който изкристализира от смес на етер и етанол.
Добив 2,4 г (45 % от теоретичния)
Т.т. 235 - 239°С
Пример 36. 2-циклохептил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 35 от 5,5 г 5-метил-6-(3-амино-4-циклохептилкарбониламино-фенил) -4,5-дихидро-2Н- пиридазин-3-он.
Добив 4,2 г (73 % от теоретичния)
Т.т. 255 - 259°С
Пример 37. 2-(4-хидроксифенил)-5 (6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 35 от 6,3 г 5-метил-6-/3-амино-4-(4-хидроксибензамоиламино) -фенил/4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 4,4 г (55 % от теоретичния)
Т.т. 350 - 354°С
Пример 38. 2-(4-н-хексилокси-фенил)5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 35 от 5,7 г 5-метил-6-/3-амино-4-(4-н-хексилокси-бензоил-амино)-фенил/ 4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 3,55 г (60 % от теоретичния)
Т.т. 278 - 282°С
Пример 39. 2-(3,4,5-триметокси-фенил)5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 35 от 14,9 г 5-метил-6-/3-амино-4-(3,4,5-триметокси-бензоиламино) -фенил/4,5-дихидро-2Нпиридазин-3-он. Остатъкът, получаващ се след изпаряване на ледената оцетна киселина, се екстрахира с кипящ етанол. След като се изпари етанола и се разтрие с етер, се получава съединението в кристална форма.
Добив 9,2 г (65 % от теоретичния)
Т.т. 295 - 300°С
Пример 40. 1-(3-метил-бутил)-2-метил-
5-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
а) 5-метил-6-/3-амино-4-(1Ч-ацетил-М(3-метил-бутил) -амино) -фенил/4,5-дихидро2Н-пиридазин-3-он.
г 5-метил-6-/3-нитро-4-(М-ацетил-М(3-метил-бутил) -амино) -фенил/-4,5-дихидро2Н-пиридазин-3-он се разтварят в 150 мл етанол, прибавят се 4 г ренейникел и 3 мл 98 %-ен хидразинхидрат и се бърка 30 мин при стайна температура. Катализаторът се филтрира, филтратът се концентрира и остатъкът се използва за следващия етап без допълнително пречистване.
б) 1 - (3-метил-бутил) -2-метил-5- (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 35 при използване на съединението, получено в а). Пречиства се чрез хроматографиране върху силикагел (елюент метиленхлорид/етанол “9:1).
Добив 2,2 г (43 % от теоретичния)
Т.т. 247°С
Пример 41. 1-бензил-2-трифлуорметил-
5- (5-метил-3-оксо-4,5:дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 31 от 5,2 г 5-метил-6-(3-нитро-4-бензиламино-фенил)-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 1,4 г (23 % от теоретичния) Т.т. 210 - 212°С
Пример 42. 2-метил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 31 от 1,2 г5-етил-6-(3-нитро-4-амино-фенил)-4,5дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 0,5 г (41 % от теоретичния)
Т.т. 291 - 295°С
Пример 43. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 35 от 3,6 г 5-етил-6-/3-амино-4-(4-метокси-бензоиламино)-фенил/-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 3,6 г (91 % от теоретичния)
Т.т. 178 - 198°С
Пример 44. 2-(3-метокси-фенил)-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 35 от 2,2 г 5-метил-6-/3-метокси-бензоиламино)фенил/-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он чрез пречистване чрез хроматографиране върху силикагел (елюент метиленхлорид/етанол“ 19:1).
Добив 0,72 г (34 % от теоретичния) Т.т. 295 - 298°С
Пример 45. 2-(2-бром-5-метокси-фенил)5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пири дазинил) -бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 44 от 2,8 г 5-метил-6-/3-амино-4-(2-бром-5-метокси -бензоиламино) -фенил /-4,5-дихидро-2Н пиридазин-3-он.
Добив 0,75 г (28 % от теоретичния) Т.т. синтерува от 70°С
Пример 46. 2-ундецил-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
а) 5-метил-6- (З-амино-4-ундеканкарбониламино-фенил)-4,5-дихидро-2Н-пиридазин3-он.
г5-метил-6-(3-нитро-4-унденканкарбониламино-фенил)-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се разтваря в 100 мл диметилформамид и при стайна температура в присъствие на 1 г 10 % паладий върху въглен се третират с водород под налягане 5 бара в продължение на 1,2 часа. След като се филтрира катализаторът, филтратът се излива върху ледена вода, екстрахира се с метиленхлорид и органичната фаза се концентрира. Маслообразният остатък се използва направо за следващия етап.
б) 2-ундецил-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол.
Полученият в а) продукт се разтваря в 100 мл ледена оцетна киселина и се нагрява 1 ч при кипене. Разтворът се концентрира до половината обем, излива се върху лед и се алкализира с амоняк. Полученият продукт се прекристализира от етилацетат. Допълнителна фракция се получава чрез хроматографско пречистване на матерната луга (силикагел, елюент метиленхлорид/етанол “ 19 : 1).
Добив 7,7 г (87 % от теоретичния)
Т.т. 165 - 169°С (с разлагане)
Пример 47. 2-метил-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол.
Получава се аналогично на пример 31 от 4 г5-н-бутил-6-(3-нитро-4-амино-фенил)-
4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 1,7 г (43 % от теоретичния)
Т.т. 184 - 186°С (с разлагане)
Пример 48. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)(5-н-бутил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 44 от 4,2 г 5-н-бутил-6-/3-амино-4-(4-метоксибензоиламино) -фенил/-4,5-дихидро-2Н-пири дазин-3-он. Хидрохлоридът се утаява в етилацетат с етер на солна киселина.
Добив 3,2 г (73 % от теоретичния)
Т.т. 160 - 190°С
Пример 49. 2-(1-фенил-1-етил)-5 (6)-(5метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 35 от 3 г 5-метил-6-/3-амино-4-(2-фенил-пропиониламино) -фенил/4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
Добив 1,6 г (51 % от теоретичния)
Т.т. синтерува след 85°С
Пример 50. 2-етокси-5(6)-(5-метил-3оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
10,9 г 5-метил-6-(3,4-диамино-фенил)-
4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се суспендира в 12,5 г тетраетилов естер на ортовъглената киселина, прибавя се 10 мл диметилсулфоксид и 1,5 ч се нагрява при кипене на обратен хладник. Разтворителят се дестилира и маслообразният остатък при разбъркване в етел/ хлороформ изкристализира. Хидрохлоридът се получава в среда на ацетон/етанол 1 : 1 с етерен разтвор на хлороводорд и се прекристализира от етанол/изопропанол.
Добив 7,6 г (49 % от теоретичния)
Т.т. над 300®С
Пример 51. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)(5-мeτил-3-okco-4,5-диxидpo-2H-6-πиpидaзинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
1,1 г 2-(4-хидрокси-фенил)-5-(5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид се суспендира в 50 мл метанол и се прибавя 0,34 г натриев метилат. След като се образува бистър разтвор, на порции се прибавя 2,52 г диметилсулфат и още 0,34 г натриев метилат. Цялото времетраене на реакцията е 6 ч при стайна температура. Реакционната смес се излива върху лед, неутрализира се и утайката се пречиства чрез хроматографиране върху колона със силикагел (елюент метиленхлорид/етанол 50 : 1 до 25 :
1). Хидрохлоридът се получава в метанол с етерен разтвор на солна киселина.
Добив 0,59 г (52 % от теоретичния)
Т.т. 311°С (с разлагане)
Пример 52. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
а) 5-метил-6-/3-амино-4- (4-метокси бензоиламино) -фенил/-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он.
203 г 5-метил-6-/3-нитро-4-(4-метоксибензоиламино) -фенил/-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се разтваря в 1,7 л диметилформамид и в присъствие на 20 г 10 %-ен паладий върху въглен в продължение на 2 ч се пропуска водород под налягане 5 бара. Катализаторът се филтрира и филтратът се излива върху 7,5 л ледена вода и отделеният продукт се суши при 120°С.
Добив 182 г (97 % от теоретичния) Т.т. 253°С
б) 2- (4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол-хидрохлорид.
180 г 5-метил-6-/3-амино-4- (4-метоксибензоиламино) -фенил/-4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се суспендират в 1,5 л ледена оцетна киселина и се нагряват при кипене в продължение на 30 мин, след което 350 мл от разтворителя се отдестилират под намалено налягане. Останалата смес се третира с активен въглен при 70°С, филтрира се и филтратът след охлаждане на 20°С при бъркане се накапва към смес от 2 л ледена вода и 1,5 л концентриран амоняк. Чрез прибавяне на допълнително количество лед температурата се поддържа под 20°С. Отделилият се продукт се промива с вода и се суши при 80°С. Получената база се превръща в хидрохлорид като се разтвори в изопропанол, прибавя се концентрирана хлороводородна киселина и се разрежда с 2 л ацетон. Съдържащата се в матерната луга свободна база се третира по същия начин.
Добив 176 г (93 % от теоретичния) Т.т. 300 - 306°С (с разлагане)
Пример 53. 2-(4-метокси-фенил) -5(6) (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
0,22 г 5-метил-6-(3,4-зиамино-фенил)-
4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он се стрива с 0,2 г 4-метокси-бензамидин-хидрохлорид и се нагрява 40 мин при 160°С. Реакционната смес се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел (елюент метиленхлорид/етанол 50 : 1 до 25 : 1) и хидрохлоридът се получава в среда на метанол с етерен разтвор на хлороводород.
Добив 0,04 г (10 % от теоретичния) Т.т. 305 - 307°С (с разлагане)
Пример 54. 2-(4-метокси-фенил)-5 (6) (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Смес от 0,22 г 5-метил-6-(3,4-диаминофенил) -4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он, 0,15 г 4-метокси-бензонитрил и 0,17 г р-толуолсулфонова киселина се нагрява 30 мин при 160°С. Реакционната смес се разработва по-нататък както е описано в пример 32.
Добив 0,06 г (16 % от теоретичния)
Т.т. 304 - 309°С (с разлагане)
Пример 55. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил) -бензимидазол-хидрохлорид.
Получава се аналогично на пример 54 с 0,22 г калиев терциерен бутилат вместо р-толуолсулфонова киселина.
Добив 0,03 г (8 % от теоретичния)
Т.т. 305 - 306°С (с разлагане)
Пример 56. 2-(4-метокси-фенил)-5(6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридин)бензимидазол-хидрохлорид.
0,22 г 5-метил-6-(3,4-диамино-фенил)-
4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он и 0,42 г S-метил-4-метокси-тиобензокиселина-морфолидйодид се нагряват 10 мин в 3 мл етиленгликол при 140°С. След охлаждане се излива върху ледена вода, продуктът се поема в етер и се пречиства както е описано в пример 53.
Добив 0,13 г (35 % от теоретичния) Т.т. 309 - 311°С
Пример 57. 2-(4-метокси-фенил)-5 (6)(5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридин)бензимидазол-хидрохлорид.
0,22 г 5-метил-6-(3,4-диамино-фенил)-
4,5-дихидро-2Н-пиридазин-3-он и 0,29 г 4-метокси-бензоена киселина - фенилов естер се нагряват в продължение на 30 мин при 150°С. Реакционната смес се доработва по начина, описан в пример 53.
Добив 0,23 г (62 % от теоретичния)
Т.т. 108 - 111°С (с разлагане)
Пример А. Таблетки по 100 мг 2-(4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридин)-бензимидазол-хидрохлорид. Състав
Една таблетка съдържа:
активно вещество 100,0 мг;
млечна захар 50,0 мг;
поливинилпиролидон 5,0 мг;
карбоксиметилцелулоза 19,0 мг;
магнезиев стеарат 1,0мг;
Общо 175,0 мг
Активното вещество и млечната захар се навлажняват равномерно с водния разтвор на поливинилпиролидона.
Влажно пресяване 1,5 мм;
сушене във въздушна сушилна камера при 50°С;
сухо пресяване 1 мм.
Към гранулата се прибавят останалите спомагателни вещества и получената крайна смес се пресува в таблетки.
Тегло на таблетката 175 мг;
щемпел 8 мм диаметър.
Пример В. Дражета по 50 мг 1-(4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридин)-бензимидазолхидрохлорид.
1. Сърцевината на дражето съдържа:
активно вещество 50,0 мг;
царевично нишесте 20,0 мг;
разтворимо нешесте 2,0 мг;
карбоксиметилцелулоза 7,0 мг;
магнезиев стеарат 1,0 мг;
Общо 80,0 мг
Активното вещество и нишестето се навлажняват равномерно с воден разтвор на раз творимото нишесте.
Влажно пресяване 1,0 мм;
сухо пресяване 1,0 мм;
сушене във въздушна сушилна камера при 50°С.
Гранулатът и останалите спомагателни вещества се смесват и пресуват в сърцевини.
Тегло на сърцевината 80 мг;
щемпел 6 мм;
радиус на изпъкналост 5 мм.
Готовите сърцевини се покриват по обичайния начин в дражиращ казан със захарно покритие.
Тегло на дражето 120 мг.
Пример С. Супозитории по 75 мг 2- (4метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил-3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридин)-бензимидазол-хидрохлорид.
Една свещичка съдържа:
активно вещество 75,0 мг;
пълнител за свещички (напр. Витепзол Н 19 и Витепзол VV 45) 1625,0 мг;
Общо 1700,0 мг
Начин на приготвяне
Пълнежът се стапя. При 38°С смляното активно вещество се прибавя към стопилката и се диспергира. Охлажда се до 35°С и се излива в предварително охладените форми за супозиториите.
Тегло на свещичката 1,7 г.
Пример Д. Ампули по 50 мг
2- (4-метокси-фенил) -5 (6) - (5-метил-Зоксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридин)-бензимида зол-хидрохлорид.
Една ампула съдържа: активно вещество сорбит дестилирана вода до
50,0 мг; 250,0 мг;
5,0 мл.
Начин на приготвяне
Активното вещество и сорбита се разт варят в дестилирана вода, след това се допълва до необходимия обем и стерилно се филтрира.
Опаковка ампули по 5 мл; стерилизиране 20 мин при 120°С;
Пример Е. Капки с25мгза5млот2(4-метокси-фенил)-5(6)-(5-метил-3-оксо-4,5дихидро-2Н-6-пиридин) -бензимидазол хидрохлорид.
Активно вещество 5,0 г;
метилов естер на р-оксибензоената киселина 0,035 г;
пропилов естер на р-оксибензоената киселина 0,015 г, анизол 0,05г;
ментол 0,06г;
натриев-захарин 1,0 г;
глицерин 10,0г;
етанол 40,0г;
дестилирана вода до 100,0 мл.
Начин на работа
Естерите на бензоената киселина се разтварят в етанол и след това се прибавят анизол и ментол. Активното вещество, глицерина и натриевия захарин се разтварят във вода и се прибавят. Разтворът се филтрира, за да стане бистър.

Claims (10)

  1. Патентни претенции
    1. Нови бензимидазоли, заместени в 5или 6-та позиция с пиридазинонов пръстен с обща формула в която А и В поотделно означават водороден атом или заедно образуват допълни10 телна връзка;
    Rj означава водороден атом, трифлуорметилова група, алкилова група с 1 до 2 въглеродни атома, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, хидрокси или 15 меркаптогрупа, евентуално заместени с алкилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част или фенилова група, която може да бъде моно-, ди- или три20 субституирана с халогенен атом, с алкилова група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома, с алкилсулфинилна група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома и/или хидроксилна или меркаптогрупа, евентуално заместена с алки25 лова група, съдържаща от 1 до 6 въглеродни атома, при което заместителите при фениловото ядро могат да са еднакви или различни;
    Rj означава водороден атом, алкилова група, съдържаща 1 до 5 въглеродни атома, 30 циклоалкилова група с 3 до 6 въглеродни атома или фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атома в алкиловата част и
    Rj означава алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, техните оптично активни 35 антиподи, когато А и В поотделно означават водороден атом и техните физиологично поносими присъединителни соли с неорганични или органични киселини.
  2. 2. Нови бензимидазоли с обща формула 40 1 съгласно претенция 1, в която:
    А и В поотделно означават водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка;
    R1 означава водороден атом, трифлуор45 метилова група, алкилова група с 1 до 2 въглеродни атома, циклоалкилова група с 3 до 7 въглеродни атома, хидроксилна група, евентуално заместена с алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, меркаптогрупа, 50 евентуално заместена с алкилова група, съдържаща 1 до 6 въглеродни атома, фенилалкилова група с 1 до 3 въглеродни атома в ал киловата част, фенилова група, евентуално заместена с хидроксилна група, с халогенен атом, с алкилова група, съдържаща 1 до 4 въглеродни атома или с алкокси група с 1 до 6 въглеродни атома, фенилова група, заместена с метокси група и халогенен атом, метилмеркапто или метилсулфинилна група или фенилна група, заместена с 2 до 3 метоксигрупи;
    R2 означава водороден атом, алкилова група с 1 до 5 въглеродни атома, циклопропилова, циклохексилова или бензилова група и
    R3 означава алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, техни оптично активни антиподи, когато А и В поотделно означават водороден атом, и техни физиологично приемливи присъединителни, соли с неорганични и с органични киселини.
  3. 3. Нови бензимидазолови производни с обща формула I, съгласно претенция 1, в която:
    А и В поотделно означават водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка;
    Rj означава водороден атом, метил, изопропил, н-пентил, 2-пентил, н-хексил, нундецил, циклопропил, циклохексил, циклохептил, хидрокси, етокси, меркапто, метилмеркапто, изопропилмеркапто, нхексилмеркапто, трифлуорметил, 1-фенилетил,
    1- фенил-2-пропил, фенил, 2-флуорфенил, 4хидроксифенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 2,4диметоксифенил, 3,4-диметоксифенил, 3,4,5триметоксифенил, 4-н-хексилоксифенил, 4метилфенил, 4-терц.-бутилфенил, 4хлорфенил, 2-метокси-4-метилмеркаптофенил,
    2- метокси-4-метилсулфинилфенил или 2-бром5-метоксифенилна група;
    Rj означава водороден атом, метил, 3метилбутил, циклопропил, циклохексил или бензилова група и
    R3 означава метил, етил или н-бутилова група, техни оптично активни антиподи, когато А и В поотделно означават водороден атом и техните физиологично поносими присъединителни соли с неорганични или органични киселини.
  4. 4. Нови бензимидазолови производни с обща формула I, съгласно претенция 1, при които:
    А и В поотделно означават водороден атом или заедно образуват допълнителна връзка;
    Rj означава водороден атом, метил, 2пентил, 1-фенилетил, етокси, метилмеркапто, 4-метилфенил, 2-флуорфенил, 4метоксифенил, 4-хексилоксифенил или 2,4-диметоксифенилова група;
    Rj означава водороден атом, метилова или бензилова група и
    Rj означава метилова група, техните оптично активни антиподи, когато А и В поотделно означават водороден атом и техни физиологично поносими присъединителни соли с неорганични или с органични киселини.
  5. 5. Нови бензимидазоли с обща формула I, съгласно претенция 1, в която:
    Rj, Rj и Rj имат значенията, посочени в претенция 2 и
    А и В поотделно означават водороден атом, техните оптично активни антиподи и техни физиологично приемливи присъединителни соли с неорганични или с органични киселини.
  6. 6. 2-(4-метокси-фенил)-5 (6)-(5-метил-
    3-оксо-4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)бензимидазол, неговите оптично активни антиподи и присъединителни соли с киселини.
  7. 7. 1 -бензил-2-метил-5- (5-метил-З-оксо-
    4,5-дихидро-2Н-6-пиридазинил)-бензимидазол, негови оптичноактивни антиподи и присъединителни соли с киселини.
  8. 8. Приложение на бензимидазоли съгласно претенции от 1 до 7 за лечение на кардиоваскуларни заболявания, язви, вируси и вирусни заболявания.
  9. 9. Лекарствени средства, характеризиращи се с това, че съдържат съединение съгласно претенции от 1 до 7, заедно с един или повече инертни носители и/или разредители.
  10. 10. Метод за получаване на нови заместени в 5- или 6-та позиция с пиридазинов пръстен бензимидазоли с обща формула I съгласно претенции от 1 до 7, характеризиращ се с това, че:
    евентуално получено в реакционната смес, в която
    A, B, R2 и R3 имат значенията, посочени в претенции от 1 до 7, един от радикалите означава X или У означава водороден атом и другия от радикалите X или У или и двата радикала X и У всеки от тях означава група с формула г’\
    - С - И4 в която:
    и Z2 могат да бъдат еднакви или различни и означават евентуално заместени аминогрупи или хидрокси- или меркаптогрупи, евентуално заместени с нисша алкилова група или
    Z] и Z2 заедно означават един кислороден или серен атом, аминогрупа, евентуално заместена с алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, алкилендиокси или алкилендитиогрупа, всяка от тях с 2 или 3 въглеродни атома и
    R« има значенията, посочени за R, в претенции 1 до 7 или означава аминогрупа, евентуално заместена с алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атома, или техни алкални соли, когато R« означава меркаптогрупа, се циклизира или
    б) карбонова киселина с обща формула в която:
    А, В и R( до R3 имат значенията, посо15 чени в претенции 1 до 7, или неин естер, амид или халогенид взаимодейства с хидразин и, при желание, съединението с обща формула I, получено съгласно методите а или б, в която 5 А и В поотделно означават водороден атом, след това се превръща чрез дехидриране в съединение с обща формула I, в която А и В заедно представляват допълнителна връзка, и/ или полученото съединение с обща формула I, 10 в която R, означава хидрокси- или меркаптогрупа или фенилова група, която е еднократно, двукратно или трикратно заместена с хидрокси- и/или меркаптогрупа, и/или R2 означава водороден атом, се превръща чрез алкилиране в съответното алкокси, алкилмеркапто и/или алкилово съединение с обща формула I, и/или полученото съединение с обща формула I, в която Rj означава фенилова група, заместена поне с една алкилмеркапто група, се превръща чрез окисление в съответното алкилсулфинилфенилово съединение с обща формула I, и/или полученото съединение с обща формула I, в която R, означава алкил меркаптогрупа, се превръща в съответното хидрокси съединение с обща формула I, чрез окисление и последващо хидролитично отстраняване на алкилсулфинилната или алкилсулфонилна група, и/или рацемична смес на полученото съединение с обща формула I, в която А и В поотделно означават водороден атом, се разделя на оптичноактивните си антиподи и/ или полученото съединение с обща формула I се превръща в неговите физиологично поносими присъединннителни соли с неорганични или с органични киселини.
BG098420A 1978-08-25 1994-01-25 Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат BG60428B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782837161 DE2837161A1 (de) 1978-08-25 1978-08-25 Neue benzimidazole und deren verwendung
DE19792922336 DE2922336A1 (de) 1979-06-01 1979-06-01 Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60428B2 true BG60428B2 (bg) 1995-03-31

Family

ID=25775527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098420A BG60428B2 (bg) 1978-08-25 1994-01-25 Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4361563A (bg)
EP (1) EP0008391B1 (bg)
AU (1) AU528825B2 (bg)
BG (1) BG60428B2 (bg)
CA (1) CA1134362A (bg)
CS (1) CS410191A3 (bg)
DE (1) DE2962051D1 (bg)
DK (1) DK152496C (bg)
ES (2) ES482789A0 (bg)
FI (1) FI66372C (bg)
GR (1) GR69998B (bg)
HK (1) HK50585A (bg)
IE (1) IE48814B1 (bg)
MX (1) MX9202731A (bg)
NL (1) NL980035I2 (bg)
PH (1) PH17515A (bg)
SG (1) SG285G (bg)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699909A (en) * 1981-07-25 1987-10-13 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
DE3129447A1 (de) * 1981-07-25 1983-02-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
JPH0636751B2 (ja) * 1982-06-21 1994-05-18 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド インタ−フエロンの改良製法
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4717730A (en) * 1982-12-03 1988-01-05 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components
US4521416A (en) * 1983-03-22 1985-06-04 Warner-Lambert Company 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones
GB8320005D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzothiazoline derivatives
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4647564A (en) * 1984-05-14 1987-03-03 Eli Lilly And Company Inotropic agents
IL75122A (en) * 1984-05-14 1989-02-28 Lilly Co Eli 3-methyl-5-(tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)indoline derivatives,their preparation and use
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
DE3511110A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4868300A (en) * 1985-11-22 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4785101A (en) * 1985-11-22 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses
US4725686A (en) * 1985-11-22 1988-02-16 William H. Rorer, Inc. Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4906630A (en) * 1985-11-22 1990-03-06 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
DE3704879A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE68917485T2 (de) * 1988-01-23 1995-02-09 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyridazinon-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE3805635A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
EP0350990B1 (en) * 1988-07-11 1995-09-20 Akzo Nobel N.V. Pyridazinone derivatives
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3908531A1 (de) * 1989-03-16 1990-09-20 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel mit einer positiv inotropen wirkung, enthaltend eine synergistisch wirkende mischung, bestehend aus einem benzimidazol und einem ss-blocker, deren herstellung und deren verwendung
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
DE4001622A1 (de) * 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
ATE211384T1 (de) * 1991-01-29 2002-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co Verwendung von adenosinantagonisten zur vorbeugung und behandlung von pankreatitis und ulcera
EP0994890B1 (en) * 1997-06-10 2003-08-06 Glaxo Group Limited Benzimidazole derivatives
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
CA2347939C (en) 1998-10-23 2006-10-10 Akira Matsumori Composition for the treatment of rheumatism, hepatitis or pancreatitis
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
ATE374584T1 (de) * 2000-07-31 2007-10-15 Carl Ernest Alexander Mittel und vorrichtung zur persönlichen oralen hygiene
EP1406621A2 (en) * 2001-06-26 2004-04-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
DE10203086A1 (de) * 2002-01-28 2003-07-31 Bayer Ag 5-Ring Heterozyklen
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
US8980894B2 (en) 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
JP4714921B2 (ja) * 2005-02-14 2011-07-06 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダンの製造法及びその中間体
EP1915341A2 (en) * 2005-08-15 2008-04-30 Irm, Llc Compounds and compositions as tpo mimetics
CN102784394A (zh) * 2005-11-14 2012-11-21 贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司 磷酸二酯酶iii型抑制剂或者钙增敏剂用于治疗无症状(潜隐性)心力衰竭的用途
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
ES2436716T3 (es) 2008-11-25 2014-01-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pimobendan para uso en el tratamiento de la cardiomiopatía hipertrófica en gatos
NL1037569C2 (en) * 2009-12-18 2011-06-21 Eurovet Animal Health B V Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use.
EP2741736B1 (en) 2011-08-12 2017-11-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Taste masked pharmaceutical composition
US10398705B2 (en) 2012-03-15 2019-09-03 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
KR102455648B1 (ko) 2013-07-19 2022-10-19 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물
BR122019024673B1 (pt) 2013-12-04 2023-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composições farmacêuticas aprimoradas de pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN106432095B (zh) * 2016-09-09 2019-04-16 东南大学 匹莫苯丹关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的制备
CN106518850B (zh) * 2016-11-15 2019-04-09 青岛农业大学 一种匹莫苯丹的化学合成方法
WO2022073954A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals
US20240197727A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2516040C2 (de) * 1974-06-10 1984-12-20 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2427943C2 (de) * 1974-06-10 1984-08-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5416485A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivatives and their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
ES8101067A1 (es) 1980-12-01
EP0008391A1 (de) 1980-03-05
ES482789A0 (es) 1980-12-01
MX9202731A (es) 1992-06-30
PH17515A (en) 1984-09-13
CS410191A3 (en) 1992-05-13
FI792628A (fi) 1980-02-26
HK50585A (en) 1985-07-12
US4361563A (en) 1982-11-30
EP0008391B1 (de) 1982-02-03
NL980035I1 (nl) 1999-02-01
DK152496C (da) 1988-07-25
DE2962051D1 (en) 1982-03-11
NL980035I2 (nl) 1999-03-01
AU5027979A (en) 1980-02-28
AU528825B2 (en) 1983-05-12
DK354279A (da) 1980-02-26
IE791629L (en) 1980-02-25
DK152496B (da) 1988-03-07
CA1134362A (en) 1982-10-26
ES491970A0 (es) 1981-05-16
ES8105001A1 (es) 1981-05-16
GR69998B (bg) 1982-07-23
FI66372B (fi) 1984-06-29
IE48814B1 (en) 1985-05-29
SG285G (en) 1985-11-15
FI66372C (fi) 1984-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60428B2 (bg) Бензимидазоли,метод за получаването им и лекарствени средства, които ги съдържат
CA1041095A (en) Benzimidazoles
SU1644716A3 (ru) Способ получени пиперазинилгетероциклических соединений или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей
JPS6324996B2 (bg)
PL188908B1 (pl) Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych
CS247073B2 (en) Production method of 2-substituted 4-amino-6,7-dimethoxyghinolins
Combs et al. Heteroatom analogs of bemoradan: chemistry and cardiotonic activity of 1, 4-benzothiazinylpyridazinones
NZ201294A (en) Imidazoquinoxaline derivatives
US5679677A (en) Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments
JPH0550512B2 (bg)
JPH0471914B2 (bg)
KR910003153B1 (ko) 7-피페리디노-1,2,3,5-테트라하이드로이미다조[2,1-b]퀴나졸린-2-온의 제조방법
JPS5967270A (ja) イソキノリン誘導体の製法
DE2427943A1 (de) Neue benzimidazole
CA2049490A1 (en) Pyrrolobenzimidazoles, imidazobenzoxazinones and imidazoquinolones, process for their preparation and their use and preparations containing the compounds
JPH0129190B2 (bg)
IE44588B1 (en) Trans-4-heterocyclyl-3,4-dihidro-2h-benzo(b)pyran-3-ol esters
HU181000B (en) Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones
JPH069402A (ja) 抗潰瘍剤
JPH0365349B2 (bg)
US3898224A (en) 1,6,7,8-Tetrahydro-4-oxo-4H-pyrido {8 1,2-A{9 pyrimidine-9-carboalkoxy compounds
US4543354A (en) Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives
JPH0124146B2 (bg)
JPS6130588A (ja) ベンゾ〔ｃ〕〔１，８〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤
US4632924A (en) 5-(4-substituted)phenyl-2-pyrazinones