DK152496B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte Download PDF

Info

Publication number
DK152496B
DK152496B DK354279AA DK354279A DK152496B DK 152496 B DK152496 B DK 152496B DK 354279A A DK354279A A DK 354279AA DK 354279 A DK354279 A DK 354279A DK 152496 B DK152496 B DK 152496B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
phenyl
group
dihydro
oxo
Prior art date
Application number
DK354279AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK354279A (da
DK152496C (da
Inventor
Volkhard Austel
Joachim Heider
Wolfgang Eberlein
Willi Diederen
Walter Haarmann
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19782837161 external-priority patent/DE2837161A1/de
Priority claimed from DE19792922336 external-priority patent/DE2922336A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of DK354279A publication Critical patent/DK354279A/da
Publication of DK152496B publication Critical patent/DK152496B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152496C publication Critical patent/DK152496C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

i
DK 152496B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimid-azoler med den i krav 1 angivne almene formel I eller 5 deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
Forbindelserne med den almene formel I og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte har værdifulde farmakologiske egenskaber, foruden en antiviral, 10 interferon-inducerende og ulcus-hæmmende virkning,især cardiovaskulære virkninger, nemlig cardiotoniske, blodtryksænkende og/eller antithrombotiske virkninger.
I formel I betyder A og B hver især et hydrogenatom eller sammen en yder-15 ligere binding, R^· et hydrogenatom, trifluormethylgruppen, en alkylgrup-pe med 1 til 11 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3 til 7 carbonatomer, en eventuelt med en alkyl-gruppe med 1 til 6 carbonatomer substitueret hydroxy-20 eller mercaptogruppe, en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen eller en phenylgruppe, der kan være mono-, di- eller trisubstitueret med et halogenatom, en alkylgruppe med 1 til 4 carbonatomer, en alkylsulfinylgruppe med 1 til 6 carbon-25 atomer og/eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer substitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, idet substituenterne i phenylkernen kan være ens eller forskellige, 2 R et hydrogen, en alkylgruppe med 1 til 5 carbonatomer, 30 en cycloalkylgruppe med 3 til 6 carbonatomer eller en phenylalkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer i alkyldelen og 3 R en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer.
1 2
For de under definitionen af grupperne R , R og 3 35 R nævnte betydninger kommer for R^· især følgende betydninger i betragtning: Et hydrogenatom, en trifluormethyl-, methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sec.butyl-, tert.bu-
DK 152496 B
2 tyl-, n-pentyl-, 2-pentyl-, tert.pentyl-, isopentyl-, η-hexyl-, n-undecyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, hydroxy-, methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, mercapto-, methylmer-5 capto-, ethylmercapto-, propylmercapto-, isopropylmer-capto-, hexylmercapto-, benzyl-, 1-phenylethyl-, 2-phe-nylethyl-, 1-phenylpropyl-, 2-phenylpropyl-, l-phenyl-2-propyl-, 3-phenylpropyl-, phenyl-, fluorphenyl-, di-fluorphenyl-, chlorphenyl-, dichlorphenyl-, bromphenyl-, 10 dibromphenyl-, methylphenyl-, dimethylphenyl-, tert.bu-tylphenyl-, hydroxyphenyl-, dihydroxyphenyl-, methoxy-phenyl-, dimethoxyphenyl-, trimethoxyphenyl-, n-hexoxy-phenyl-, mercaptophenyl-, dimercaptophenyl-, methyl-carcaptophenyl-, dimethylmercaptophenyl-, methylsulfi-15 nylphenyl-, dimethylsulfinylphenyl-, fluor-hydroxyphe-nyl-, fluormethoxyphenyl-, fluor-mercaptophenyl-, fluor-methylmercaptophenyl-, chlor-hydroxyphenyl-, chlor-me-thoxyphenyl-, chlor-mercaptophenyl-, chlor-methylmer-captophenyl-, brom-hydroxyphenyl-, brom-methoxyphenyl-, 20 brom-mercaptophenyl-, brom-methylmercaptophenyl-, hy-droxy-methoxyphenyl-, hydroxy-mercaptophenyl-, hydroxy-methylmercaptophenyl-, methoxy-mercaptophenyl-, methoxy-méthylmercaptophenyl- eller methoxy-methylsulfinyl- phenylgruppe, 2 25 for R betydningerne : Et hydrogenatom, en methyl-, ethyl-, propyl., isopropyl-, butyl-, pentyl-, isopentyl-, cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, benzyl-, 1-phenylethyl-, 2-phenylethyl- eller 3-phenylpropylgruppe og 3 30 for R betydningerne : En methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, η-butyl-, isobutyl-, sec.butyl- eller tert-butylgruppe.
Foretrukne forbindelser med den almene formel I er de forbindelser, hvori 35 A og B hver er et hydrogenatom eller sammen danner en yderligere binding, R1 er et hydrogenatom, en methyl-, isopropyl-, n-pen-tyl-, 2-pentyl-, n-hexyl-, n-undecyl-, cyclopropyl-,
DK 152496B
3 cyclohexyl-, cycloheptyl-, hydroxy-/ ethoxy-/ mer-capto-, methylmercaptb-, isopropylmercaptb-, hexyl-mercapto-/ trifluormethyl-, 1-phenylethyl-, 1-phenyl- 2-propyl-, phenyl-, 2-fluorphenyl-, 4-chlorphenyl-, 5 4-hydroxyphenyl-, 2-methoxyphenyl-, 3-methoxyphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 2,4-dimethoxyphenyl-, 3,4-dimeth-oxyphenyl-, 4-n-hexyloxyphenyl-, 3,4,5-trimethoxy-phenyl-, 2-methoxy-4-methylmercaptophenyl-, 4-methyl-phenyl- , 4-tert.butylphenyl-, 2-methoxy-4-methylsul- 10 finylphenyl- eller 2-brom-5-methoxyphenylgruppef 2 R er et hydrogenatom, en methyl-, 3-methylbutyl-, cyclopropyl-, cyclohexyl- eller benzylgruppe. og 3 R er en methyl-, ethyl- eller n-butylgruppe samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med 15 uorganiske eller organiske syrer.
Særligt foretrukne forbindelser med den almene formel I er dog de forbindelser, hvori A og B hver betegner et hydrogenatom eller sammen udgør en yderligere binding, 20 R1 betegner et hydrogenatom, en methyl-, 2-pentyl-, 1-phenylethyl-, ethoxy-, methylmercapto-, 4-methyl-phenyl-, 2-fluorphenyl-, 4-methoxyphenyl-, 4-hexyl-oxyphenyl- eller 2,4-dimethoxyphenylgruppe, 2 R betegner et hydrogenatom, en methyl- eller benzyl-25 gruppe og 3 R betegner en methylgruppe samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer.
De omhandlede hidtil ukendte benzimidazoler kan 30 på grund af deres optisk aktive carbonatom i 5-stillin-gen i pyridazinringen, når A og B hver især betegner et hydrogenatom, optræde i form af deres racemat eller deres optisk aktive antipoder.
Ifølge opfindelsen fremstilles de omhandlede 35benzimidazoler, når A og B hver betegner et hydrogenatom, ved den i krav 1 angivne fremgangsmåde: a) Cyclisering af en eventuelt i reaktionsblandin- 4
DK 152496B
gen fremstillet forbindelse med den i krav 1 angivne almene formel II, hvori 2 3 A, B, R og R har den ovenfor angivne betydning, den ene af grupperne X eller Y betegner et hydrogen-5 atom og den anden af grupperne X og Y eller begge grupper X og Y betegner en gruppe med formlen Z1 S'7,2 -^C — R4 10 hvori 1 2 Z og Z , der kan være ens eller forskellige, betegner eventuelt substituerede aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede hydroxy- eller mercaptogrupper eller 1 2 15 Z og Z sammen repræsenterer et oxygen- eller svovlatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer substitueret iminogruppe, en alkylen-dioxy- eller alkylendithiogruppe hver med 2 eller 3 carbonatomer, og 4 1 20 R har de ovenfor for R angivne betydninger eller betegner en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 carbonatomer substitueret aminogruppe, eller dens alkalisalte, når R^ betegner en mercapto-gruppe.
25 Cycliseringen udføres hensigtmæssigt i et opløs ningsmiddel såsom ethanol, isopropanol, iseddike, chlor-benzen, toluen, xylen, glycol, glycolmonomethylether, diethylenglycoldimethylether, dimethylformamid, tetra-lin eller i et overskud af det til fremstilling af for-30 bindeisen med den almene formel II anvendte acylerings- middel, f. eks. i R1CN, (R^O-O, R^OOH, R^SOH eller 1 Δ R CSSH og deres estere, orthoestere, amider, halogeni- der eller methiodider, ved forhøjet temperatur, f.eks. ved temperaturer mellem 0 og 250°C, eventuelt i nærvæ-35 relse af et kondensationsmiddel såsom phorphoroxychlo-rid, thionylchlorid, sulfurylchlorid, svovlsyre, saltsyre, phosphorsyre, polyphosphorsyre, p-toluensulfon-syre, iseddike, eddikesyreanhydrid eller eventuelt også 5
DK 152496 B
i nærværelse af en base såsom kaliumethylat eller kalium-tert.butylat. Cycliseringen kan imidlertid også udføres uden opløsningsmiddel og/eller uden kondensationsmiddel.
5 Med særlig fordel udføres omsætningen imidler tid på den måde, at en tilsvarende 6-(acylamino-nitro-phenyl)-pyridazin-3-on ved reduktion, f.eks. ved reduktion med hydrogen i nærværelse af en hydrogenerings-katalysator såsom Raney-nikkel, platin eller palladium/ 10 carbon, ved reduktion med metaller såsom jern, tin eller zink eller ved reduktion med metalsalte såsom jern-(II)-sulfat, tin-(II)-chlorid eller chrom-(II)-chlorid eller ved reduktion med hydrazin i nærværelse af Raney-nikkel overføres i en tilsvarende forbindelse med den almene 15 formel II, der eventuelt i samme reaktionsblanding om nødvendigt i nærværelse af en syre såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, eddikesyre eller en carboxylsyre med formlen R^COOH, eller i nærværelse af et kondensationsmiddel såsom phosphoroxychlorid eller i nær-20 værelse af en base såsom kaliumethylat eventuelt i et opløsningsmiddel såsom ethanol, isopropanol, glycol, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller chlorbenzen ved temperaturer mellem 0 og 250°C cycliseres.
Til fremstilling af en forbindelse med den alme-25 ne formel I, hvori R^ betegner en mercaptogruppe,udføres omsætningen hensigtsmæssigt på den måde, at en forbindelse med den almene formel II fremstilles in situ ved omsætning af en tilsvarende 7,8-diaminoforbindelse med svovlkulstof i nærværelse af et alkalialkoholat, f.eks.
30 i nærværelse af kaliumethylat, i et alkoholisk opløsningsmiddel såsom ethanol. Den efterfølgende cyclise-ring sker ved simpel opvarmning af reaktionsblandingen, fortrinsvis ved opvarmning til reaktionsblandingens kogetemperatur.
35 b) Omsætning af en carboxylsyre med den i krav 1 angivne almene formel III, hvori 12 3 A, B, R , R og R har den ovenfor angivne betydning, eller, estere, amider eller halogenider deraf med hydrazin.
6
DK 152496B
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom ethanol, isopropanol, iseddike, pro-pionsyre og/eller i et overskud af hydrazin eller hydrazinhydrat ved forhøjede temperaturer, f.eks. ved tem-5 peraturer mellem 0 og 150°C, og eventuelt i nærværelse af en syre som kondensationsmiddel såsom svovlsyre eller p-toluensyre. Omsætningen kan dog også udføres uden opløsningsmiddel.
En ifølge fremgangsmåde a) eller b) opnået for-10 bindelse med den almene formel I, hvori A og B hver især betegner et hydrogenatom, kan derpå om ønsket ved dehy-drogenering overføres i en forbindelse med den almene formel I, hvori A og B sammen betegner en yderligere binding, 15 og/eller en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en phenylgruppe, der er mono-, di- eller trisubsti- tueret med en hydroxy- og/eller mercaptogruppe, og/eller 2 R betegner et hydrogenatom,kan om ønsket ved alkyle-20 ring overføres i en tilsvarende alkoxy-, alkylmercapto-og/eller alkylforbindelse med den almene formel I, og/eller en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R·*" betegner en med mindst en alkylmercaptogruppe substitueret phenylgruppe, kan om ønsket ved oxidation 25 overføres i en tilsvarende alkylsulfinylphenylforbindel-se med den almene formel I, og/eller en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^" betegner en alkylmercaptogruppe, kan om ønsket ved oxidation og efterfølgende hydrolytisk fraspalt-30 ning af den dannede alkylsulfinyl- eller alkylsulfonyl-gruppe overføres i en tilsvarende hydroxyforbindelse med den almene formel I.
Den efterfølgende dehydrogenering udføres med et dehydrogeneringsmiddel såsom brom, phosphorpenta-35 chlorid, 3-nitro-benzensulfonsurt natrium, chromtrioxid, N-bromsuccinimid, hydrogenperoxid eller natriumnitrit i et opløsningsmiddel såsom iseddike, propionsyre, vand/iseddike eller nitrobenzen ved temperaturer mellem 7
DK 152496B
O og 100°C, dog fortrinsvis ved temperaturer mellem 50 og 80°C.
Den efterfølgende alkylering udføres med et alky-leringsmiddel såsom et alkylhalogenid, dialkylsulfat, 5 trialkyloxonium-tetrafluorborat eller diazoalkan, f.eks. med methyliodid, dimethylsulfat, diethylsulfat, ethyl-bromid eller diazomethan, hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, methanol/vand, diethylether eller dioxan eventuelt i nærværelse af en 10 base såsom natriumbicarbonat, natriumcarbonat, natriumhydroxid, natriummethylat eller kaliumcarbonat ved temperaturer indtil det anvendte opløsningsmiddels kogetemperatur .
Den efterfølgende oxidation udføres fortrinsvis i 15 et opløsningsmiddel såsom iseddike eller trifluoreddike-syre og hensigtsmæssigt med et ækvivalent af det anvendte oxidationsmiddel såsom hydrogenperoxid, såfremt der fremstilles en alkylsulfinylphenylforbindelse, ved temperaturer mellem 0 og 50°C, dog fortrinsvis ved stue-20 temperatur.
Endvidere kan de opnåede forbindelser med den almene formel I om ønsket overføres i deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske syrer.
Som syrer kommer hertil f.eks. saltsyre, brombrintesyre, 25 svovlsyre, phosphorsyre, fumarsyre, ravsyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betragtning.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med de almene formler II og III opnås ved fremgangsmåder, der er kendt fra litteraturen (se GB-PS 1 466 547). Så-30 ledes kan man f.eks. opnå en forbindelse med den almene
. . DK 152496B
8 formel III ved at omsætte en forbindelse med den almene
formol IV
Cl V- CO - CH - Hal
5 \=/ I- 1V
RJ
med malonester. Den således opnåede forbindelse bliver derefter forsæbet, decarboxyleret, nitreret, chlorato-met erstattes af en passende aminogruppe, acyleres, 10 nitrogruppen reduceres og der cycliseres til den ønskede benzimidazol.
Fra britisk patentskrift nr. 1.466.547 og den dertil svarende danske patentansøgning nr. 2589/75 kendes med de omhandlede forbindelser beslægtede for-15 bindeiser med navnlig blodtrykssænkende antithrombotiske og cardiotoniske virkninger, nemlig benzimidazoler med formlen
B
\ I R3
20 p4 sfC
Le i 2n l /N. . 2 XDOr 25 i hvori R^· betegner et hydrogenatom, en trifluormethylgruppe, en alkylgruppe med fra 1-5 carbonatomer, en fri mercap-togruppe eller en alkylmercaptogruppe eller en phenyl-30 gruppe, der eventuelt er substitueret med et fluoratom, en methyl-, hydroxy-, methylmercapto-, methylsulfinyl-, methylsulfony1 eller dimethylaminogruppe eller med 1-3 methoxygrupper, A betegner et hydrogenatom, 35 B betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer, eller A sammen med B betegner en yderligere binding, 2 R betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 2 9
DK 152496B
carbonatomer, eller R sammen med C betegner en yderligere binding, og 3 R betegner et chloratom, en methylamino-, morpholino- 2 ellet 4-methylpiperazinogruppe eller, dersom R betegner 5 et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe med fra 1-3 3 carbonatomer, R sammen med C betegner et oxygenatom, samt deres fysiologisk anvendelige salte med uorganiske eller organiske syrer. Disse kendte forbindelser kan være substitueret i 2- og/eller 4-stillingen i pyrida-10 zinonringen med C^-Cg-alkyl, men er usubstituerede i pyridazinonringens 5-stilling.
De her omhandlede forbindelser, der adskiller sig fra de nævnte kendte forbindelser ved at være substitueret i pyridazinonringens 5-stilling med C^-Cg-15 alkyl (R3),udviser overlegne farmakologiske egenskaber, idet de overraskende udviser en stærkere positiv inotrop virkning og/eller en længere virkningsvarighed end de kendte forbindelser, som det vil fremgå af de nedenstående forsøgsdata. Sammenfattende udviser de her 20 omhandlede forbindelser, som allerede omtalt, ved god oral resorption overlegne farmakologiske egenskaber, nemlig foruden en antiviral, interferon-inducerende og ulcus-hæmmende virkning især cardiovaskulære virkninger, nemlig cardiotoniske,blodtrykssænkende 25 og/eller antithrombotiske virkninger.
Nedenstående forbindelser blandt de omhandlede: A = 2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzamidazol (eksempel 3), B = 2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benz-30 imidazol. (eksempel 4), C = 2-trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 16), D = 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 18), 35 E = 2-(2-fluorphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 11), 10
DK 152496B
F = 2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 6), G = 2-methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 20), 5 H = 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 1), 1 = 2-(4-methyl-phenyl) -5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 8), K = 2-(2-penty3)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4#5-dihydro-2H-6-10 pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid (eksempel 23), L = l-methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 30), M = l-benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 31), 15 N = 2-mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 19), O = 2-hydroxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 26), P = 2-hexylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-20 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 29), Q = 2-isopropylmercapto)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 33), R = 2-ethoxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 50), 25 S = 2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-me- thyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol, T = 2-(2-methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(5-me-thyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimida-30 zol (eksempel 34) og U = 2-(4-hydroxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 37) undersøgtes for deres biologiske egenskaber på de nedenfor beskrevne måder i sammenligning med: 35 V = 2-methyl-5(6)-(2-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py- ridazinyl)-benzimidazol (eksempel 8 i GB-PS 1 466 547), W = 2-methyl-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol (éksenpel 21 i GB-PS 1 466 547), 11
DK 152496 B
X = 2-(2,4-dimethoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 35 i GB-PS 1 466 547) , Y = 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(4-methyl-3-oxo-4,5-di-5 hydro-2H-6-pyrldazinyl)-benzimidazol (eksempel 36 i GB-PS 1 466 547) og Z = 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(2,4-dimethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol (eksempel 40 GB-PS 1 466 547).
10 1. Bestemmelse af thrombocytaggregationen ifølge Born og Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)):
Thrombocytaggregationen blev målt i blodplade-rig plasma fra sunde forsøgspersoner. Herved blev for-15 løbet af tilbagegangen af den optiske tæthed efter tilsætning af i handelen gående collagen fra firmaet Sigma,
St. Louis/USA, der indeholder 1 mg collagen-fibriller pr. ml, målt fotometrisk og registreret. Fra tætheds-kurvens hældningsvinkel sluttede man til aggregations-20 hastigheden (Vmax). Det punkt på kurven, hvor den største lysgennemtrængelighed forekom, tjente til beregning af "optical density" (O.D.). Til opnåelse af maksimal aggregationsudløsning tilsættes ca. 0,01 ml af collagen-opløsningen til 1 ml blodpladerig plasma.
25 Nedenstående tabel indeholder de fundne værdier:
Tabel I
Forbindelse EC50 1 l·™01/1 A 0,01 30 B 34 C 0,1 D 0,12 H 0,08 M 1,0 *) ECj.q angiver det tal, som bevirker 50% hæmning i forhold til kontrolforsøg.
35
DK 152496 B
·* 12
De omhandlede forbindelser udviser en stærkere antithrombotisk virkning end de ovennævnte kendte forbindelser. Imidlertid står den cardiotoniske virkning i forgrunden, hvorfor den forholdsvis høje værdi 5 34 for forbindelse B er acceptabel.
2. Bestemmelse af blodtrykssænkende og positiv inotrop virkning på narkotiseret kat:
Undersøgelserne udførtes med katte, der var narko-10 tiseret med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.).
Dyrene åndede spontant. Det arterielle blodtryk blev målt i Aorta abdominalis med en Statham-tryktransformator (P 23 Dc). Til fastlæggelse af den positivt ino-trope virkning måltes trykket i venstre hjertekammer 15 med et katetertipmanometer (Millar PC-350 A). Heraf opnåedes kontraktilitetsparameteren dp/dtmay ved hjælp af en analogdifferentiator.
De forbindelser,der skulle undersøges,blev injiceret i en Vena femoralis. Som opløsningsmiddel tjente 20 fysiologisk kogsaltopløsning eller Polydiol 200. Hver forbindelse blev prøvet på mindst 3 katte,
Nedenstående tabel indeholder middelværdierne:
Tabel II 25 x)
Forbindelse Dosis Blodtrykmdring Forøgelse Virknings- icg/kg i.v. i mm Hg af dp/dt varighed i _i_%_minutter A 0,1 -26/-24 +53 >24 30 B 0,5 +18/+15 +25 >13 C’ 0,1 ' -65/-35 +91 >55 D 0,5 -55/-48 +159 >172 E 0,5 - 8/-10 +107 >69 F 0,5 -28/-33 + 89 >55 35 G 0,1 -36/-40 + 51 >28 H 0,1 + 3/0 + 23 >26 I 0,5 +33/+15 +118 >69 K 0,1 -10/-13 + 83 >53 13
DK 152496B
Tabel II (fortsat) x)
Forbindelse Dosis Blodtrykaldring Forøgelse Virknings- ragAg i.v. i mm Hg af dp/dt varighed i _i_%_minutter 5 L 0,5 -28/-34 + 50 >40 M 0,1 -37/-33 +123 >62 N 0,05 - 5/-5 + 67 53 O 0,5 -47/-38 +128 13 P 2,0 -35/-40 +153 >48 10 Q 0,1 -17/-20 + 58 >36 R 0,1 -15/-18 + 84 >32 S 2,0 -60/-67 +138 >57 T 0,1 + 4/+ 3 +38 >32 U 0,1 -35/-25 + 75 >64 15 V 0,5 -10/-10 + 11 W 0,5 + 5/+3 + 23 22 X 0,5 +15/+6 +10 2 Y 2,0 -35/-35 +5 1 Z 2,0 -40/-40 - 26 3 20 ——-: x) - betyder en blodtrykssænkende og + en blodtryksforøgende virkning,begge omfattet af udtrykket cardiovaskulære virkninger.
„_ 3. Akut toxicitet: 25
Den akutte toxicitet af de forbindelser der skulle undersøges blev bestemt orienterende overfor hvide mus efter oral indgift af en enkelt dosis (iagttagelsestid: 14 dage): 30
Tabel III
Forbindelse _Akut toxicitet mg/kq p.o'. ‘ A > 600 (1 af 3 dyr døde) C > 450 (0 af 6 dyr døde) 35 e > 600 (0 af 6 dyr døde) H ** 600 (3 af 6 dyr døde) I > 600 (0 af 6 dyr døde) 14
DK 152496B
På grund af deres famakologiske egenskaber egner de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med den almene formel I og deres optisk aktive antipoder samt deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte 5 med uorganiske eller organiske syrer sig til behandling af kronisk hjerteinsufficiens eller Angina Pectoris og/eller til profylakse af arterielle thromboembolier og arterielle tilstopningssygdomme samt til behandling af ulcera og til bekæmpelse af vira og virale sygdomme.
10 Til disse formål kan de omhandlede benzimidazoler eventuelt i kombination med andre virksomme stoffer indarbejdes i de sædvanlige farmaceutiske anvendelsesformer såsom tabletter, drageer, pulvere, suppositorier, suspensioner, ampuller eller dråber. Enkeltdosis andra-15 ger herved 1-4 x dagligt 5-200 mg, dog fortrinsvis 15-150 mg.
Da forbindelserne med den almene formel I kan foreligge i deres tautomere former henholdsvis IH og 3H er substitutionsstedet i benzimidazolkernen betegnet 2 o med 5(6).
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere gennem nedenstående eksempler.
Eksempel 1 25 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro- 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 3-[3-Nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-benzoyl]-smør-syremethylester 10 g 3- (3-nitro-4-amino-benzoy])-smørsyremethyl-30 ester opvarmes under tilbagesvaling med 10,2 g 4-anis-syrechlorid i 100 ml chlorbenzen indtil fuldstændig omsætning af 3-(3-nitro-4-amino-benzoyl)-smørsyremethyl-esteren. Reaktionsblandingen røres med aktivt carbon, filtreres og der sættes cyclohexan til filtratet, hvor-35 ved produktet udkrystalliserer. Det frasuges og vaskes med cyclohexan og petroleumsether.
Udbytte: 10,7 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 107-117°C.
15
DK 152496B
b) 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl] -3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin 20 ml 80%1ig hydrazinhydrat tildryppes under omrøring og isafkøling til 150 ml iseddike. Efter af-5 køling tilsættes 10,7 g 3-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoylamino) -benzoyl] -smørsyremethylester, og blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 40 minutter. Efter afkøling tilsættes 250 ml isvand, bundfaldet frasuges og vaskes med isvand.
10 Udbytte: 9,8 g (96% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 219°C.
c) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl] -3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin' 9,8 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-15 amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin opløses i 1000 ml ethanol og hydrogeneres i 23 timer ved stuetemperatur med hydrogen med et tryk på5 bar i nærværelse af 1 g 10%'ig palladium-carbon. Det opnåede bundfald frasuges og anvendes i det næste trin uden at skil-20 les fra katalysatoren. Af moderluden kan udvindes en yderligere fraktion af produktet.
Udbytte: 8,5 g (94,4% af det teoretiske).
d) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridaziny1)-benz imidazol-hydrochlorid 25 Det under c) opnåede produkt opvarmes under til bagesvaling i 1 1/2 time i 100 ml iseddike og filtreres endnu varmt gennem en glasfritte. Der tilsættes 100 g is til filtratet, det dannede orangegule bundfald fra-filtreres og vaskes med fortyndet eddikesyre. De forene-30 de filtrater gøres alkalisk med ammoniak. Det udfældede produkt frasuges,efter at det er krystalliseret, og renses over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: méthylen-chlorid/ethanol = 50:1 og 25:1). Hydrochloridet udfældes af methanol med etherisk saltsyre.
35 Udbytte: 4,45 g (49,8% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 311°C (dekomp.).
DK 152496B
16
Eksempel 2 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-methyl-3-methoxy- 5 carbonyl-1-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid 9,2 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin hydrogeneres i en blanding af 300 ml methanol og 3 ml iseddike i 2 1/2 time ved stuetemperatur med hydrogen med et tryk 10 på 5 bar i nærværelse af 2 g 10%'ig palladium-carbon.
Der indledes i 2 1/2 time luftformig hydrogenchlorid i reaktionsblandingen under kogning med tilbagesvaling.
Derpå tilsættes ether, frasuges og vaskes med ether.
Udbytte: 4,5 g (50,5% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: over 300°C.
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridaz iny1)-benz imidazol-hydrochlorid 1 ml 80%'ig hydrazinhydrat opløses i 10 ml iseddike og efter afkøling tilsættes 0,43 g 2-(4-methoxy-20 phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-methyl-3-methoxycarbonyl-l-pro-pyl)-benzimidazol-hydrochlorid, det udfældede produkt frasuges, vaskes med vand og renses over en kiselgel-søjle (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 50:1). Hydrochloridet udfældes af ethanol med etherisk salt-25 syre.
Udbytte: 0,3 g (70,3% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 314°C (dekomp.).
Eksempel 3 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-30 zinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 29 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-acetamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin hydrogeneres i en blanding af 1200 ml methanol og 100 ml iseddike i 2 1/2 time ved stuetemperatur med hydrogen med et tryk på 5 bar i nær-35 værelse af 5 g 10%'ig palladium-carbon. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inddampes. Remanensen opløses i 400 ml iseddike og opvarmes til 100°C i 40 minutter.
17
DK 152496B
Reaktionsblandingen hældes ud på 1 liter is og bringes under afkøling på pH 8 ved tilsætning af koncentreret ammoniak. Den udfældede fri base overføres ved opløsning i methanol og tilsætning af etherisk saltsyre i hydro-5 chloridet.
Udbytte: 19,7 g (70,7% af det teoretiske).
Sme1tepunkt: 3 0 8°C.
Eksempel 4 2-Methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyridazinyl)-benz-10 imidazol 8 g 2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid suspenderes i 250 ml iseddike og under omrøring ved 70°C tilsættes dråbevis en opløsning af 3 ml brom i 30 ml iseddike.
15 Efter afslutning af tilsætningen holdes reaktionsblandingen endnu i 1 time ved 70°C, hvorpå der afkøles og det udfældede olieagtige produkt bringes til at krystallisere ved tilsætning af 20 ml vand og kort opvarmning. Krystallisatet frasuges, udrives med koncentreret ammo-20 niak, vaskes med vand og omkrystalliseres af methanol/ vand.
Udbytte: 5,6 g (89% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 5 25 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 4 udfra 0,74 g 2-(4-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 30 og 0,33 ml brom. Produktet renses over en kiselgelsøj-le (elueringsmiddel: chloroform/methanol = 50:1).
Udbytte; 0,35 g (52,6% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
DK 152496 B
18
Eksempel 6 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid a) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-methyl-3- 5 ethoxycarbonyl-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 2a) udfra 12,2 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin. Imidazolringen lukkes med ethanolisk saltsyre. Produk-10 tet renses kun groft og videreforarbejdes i denne form. Udbytte: 4 g (31,2% af det teoretiske).
b) 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 15 2b) udfra det ifølge 6a) vundne produkt.
Udbytte: 0,78 g (21,1% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 266°C.
Eksempel 7 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-20 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 2b) udfra 1,5 g 2-(4-methyl-pheny1)-5(6)-(l-oxo-2-me-thyl-3-methoxycarbonyl-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
25 Udbytte: 0,24 g (16,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 340°C (dekomp.).
Eksempel 8 2-(4-Methyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz imidazol-hydrochlorid 30 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra 21,5 g 5-methyl-6-[2-amino-4-(4-methyl-ben-zoylamino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin (en chromatografisk rensning er ikke nødvendig).
Udbytte: 18,8 g (82,7% af det teoretiske).
35 Smeltepunkt: 340°C (dekomp.).
DK 152496 B
19
Eksempel 9 2-Cyclopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 6 5 udfra 2,3 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-cyclopropylcarbonyl-amino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 1,35 g (61,2% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 235-237°C (dekomp.).
Eksempel 10 10 1,2-Dimethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-dazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-acetyl-methylamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin 0,65 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-acetyl-methylamino-15 phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin opløses i 30 ml ethanol og der tilsættes 0,5 ml 80%'ig hydrazinhydrat og 0,5 g Raney-nikkel og opvarmes i 10 minutter til 30°C. Katalysatoren frafiltreres, der tilsættes iseddike til filtratet og inddampes i vakuum. Remanensen 20 videreforarbejdes direkte.
b) 1,2-Dimethyl-5 (6) - (5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro**2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge 10a) vundne produkt.
25 Udbytte: 0,15 g (27,4% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 250°C.
Eksempel 11 2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 30 3,2 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-fluor-benzoylami- no) -phenyl]-3-OXO-4,5-dihydro-2H-pyridazin suspenderes i 150 ml isopropanol og der indledes luftformet hydrogenchlorid i blandingen i 2 timer under kogning med tilbagesvaling. Derpå inddampes og remanensen kry-35 stalliseres ved udrivning med ether.
Udbytte: 1,35 g (40% af det teoretiske).
20
DK 152496B
Smeltepunkt: 295°C.
Eksempel 12 2-Phenyl~5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 5 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 udfra 2,0 g 5-methyl-6-(3-amino-4-benzoylamino-phe-nyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 0,85 g (40,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 335°C.
10 Eksempel 13 2-Isopropyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 udfra 6,2 g 5-methyl-6-(3-amino-4-isobutyrylamino-phe-15 nyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 4,7 g (71% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 270-272°C.
Eksempel 14 2- n-Pentyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyri-20 dazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 11 udfra 1,8 g 5-methyl-6-(3-amino-4-caproylamino-phenyl)- 3- OXO-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 0,8 g (41,8% af det teoretiske).
25 Smeltepunkt: 244°C.
Eksempel 15 2-(4-Chlor-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 30 2b) udfra 1,45 g 2-(4-chlor-phenyl)-5(6)-(l-oxo-2-me-thyl-3-methoxycarbonyl-l-propyl)-benzimidazol-hydrochlorid .
Udbytte: 0,32 g (23% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sintrer fra 78°C.
DK 152496B
21
Eksempel 16 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 11 g 5-methyl-6-(3,4-diaminD-phenyl)-3-oxo-4,5-5 dihydro-2H-pyridazin opvarmes i 2 timer med 70 ml tri-fluoreddikesyre ved tilbagesvalingstemperatur. Derpå inddampes til tørhed under vakuum, der tilsættes isvand og gøres ammoniakalsk. Blandingen ekstraheres med eddikeester, eddikeesterfasen inddampes, og remanensen 10 omkrystalliseres af 50%'ig ethanol under tilsætning af aktivt carbon.
Udbytte: 6,4 g (50% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 278-280°C.
Eksempel 17 15 2-Trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-2H“6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 4 udfra 6 g 2-trifluormethyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
20 Udbytte: 0,8 g (13,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C (af ethanol).
Eksempel 18 5(6)-(5-Methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benz-imidazol-hydrochlorid 25 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 16 udfra 2,0 g 5-methyl-6- (3,4-diaminophenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin og myresyre. Hydrochloridet udfældes af methanol med etherisk saltsyre og omkrystalliseres af ethanol/ether.
30 Udbytte: 0,6 g (28,9% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 300°C (dekomp.).
Eksempel 19 2-Mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol 35 5,2 g kaliumhydroxid opløses i en blanding af 22
DK 152496B
50 ml ethanol og 6,6 ml vand, hvorpå der tilsættes 3,84 g svovlkulstof og 11,0 g 5-methyl-6-(3,4-diamino-phe-nyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin og opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer. Der fortyndes med vand, neu-5 traliseres med iseddike,og det udfældede produkt fra-suges og vaskes med vand.
Udbytte: 10,6 g råprodukt (94,3% af det teoretiske).
Produktet renses over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: chloroform/ethanol = 9:1).
10 Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 20 2-Methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 6,0 g af det ifølge eksempel 19 fremstillede 15 råprodukt opløses i 250 ml dimethylformamid, hvorpå der tilsættes 3,3 g methyliodid og 1,4 g natriumbicar-bonat. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og i 1 time ved 50°C. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, remanensen udrøres med vand og renses over en 20 kiselgelsøjle.
Udbytte: 1,5 g (23,8% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 268°C (dekomp.).
Eksempel 21 2-Cyclohexyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-25 pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel lc) og ld) udfra 9,7 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-cyclo-hexylcarbonylamino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-py-ridazin. Hydrochloridet udfældes af acetone med ethe-30 risk saltsyre og omkrystalliseres af ethanol.
Udbytte: 2,3 g (24,7% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 315-320°C.
Eksempel 22 2-(4-tert.Butyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-35 hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid-hydrat 23
DK 152496B
a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-tert. butyl-benzoyl-amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel lc) udfra 12,6 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(4-tert.butyl-benzo-5 yl-amino)-phenyl]-3-OXO-4/5-dihydro-2H-pyridazin. Efter frafiltrering af katalysatoren fældes produktet med vand.
Udbytte: 9,9 g (84,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 215-217°C.
10 b) 2-(4-tert.Butyl)-phenyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid- hydrat
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge a) opnåede produkt.
15 Udbytte: 7,9 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 294-298°C.
Eksempel 23 2- (2-Pentyl)-5 (6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida z iny1)-benz imidazol-hydrochlorid 20 a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(2-methyl-valeryl-amino)-phenyl ]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 22a) udfra 12,5 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(2-methyl-valeryl-amino) -phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
25 Efter tilsætning af vand ekstraheres produktet med eddikeester.
Udbytte: 4,2 g (36,6% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 179-181°C.
b) 2-(2-Pentyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-30 pyridazinyl-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge a) opnåede produkt.
Udbytte: 1,3 g (28,4% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sintrer fra 150°C.
DK 152496 B
24
Eksempel 24 2-(n-Hexyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridaz inyl)-benz imidazol-hydrochlorid a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-heptanoyl-amino-phenyl)-3-oxo-5 4#5-dihydro-2H-pyridazin
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 22a) udfra 11,75 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-heptanoyl-amino-phenyl)-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin.
Udbytte: 8,0 g (78% af det teoretiske).
10 Smeltepunkt: 158-160°C.
b) 2-(n-Hexyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel ld) udfra det ifølge a) opnåede produkt.
15 Udbytte: 6,2 g (73,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 225-227°C.
Eksempel 25 l-Cyclohexyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 20 1/3 g 5-methyl-6-(3-amino-4-cyclohexylamino-phe- nyl)-3-OXO-4,5-dihydro-2H-pyridazin opvarmes i 6 timer under tilbagesvaling med 50 ml iseddike. Reaktionsblandingen hældes ud på is, neutraliseres med ammoniak og det udfældede produkt renses over en kiselgelsøjle 25 (elueringsmiddel: methylenchlorid/acetone =10:0 til 9:1) .
Udbytte: 0,4 g (28,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 259-26 20C (dekomp.).
Eksempel 26 30 2-Hydroxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl)-benzimidazol 2 g 2-methylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol opløses i 100 ml iseddike, og der tilsættes 10 ml 30%'ig hydrogenperoxid 35 og opvarmes i 6 timer til 50°C. Efter 3 og efter 4 timers forløb tilsættes yderligere 2 ml hydrogenperoxid.
DK 152496 B
25
Reaktionsblandingen inddampes vidtgående i vakuum, hældes ud på vand,og bundfaldet omkrystalliseres af ethano 1 /cy c lohexan .
Udbytte: 0,37 g (21% af det teoretiske).
5 Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 27 2-(2-Methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 2,5 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-methoxy-4-methyl-10 mercapto-benzoyl-amino)-phenyl]-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazin opvarmes i 2 1/2 time under tilbagesvaling i 100 ml iseddike. Reaktionsblandingen filtreres varm og udrøres efter afkøling i en blanding af is og koncentreret ammoniak. Det udfældede produkt omkrystalliseres 15 efter tørring af methylenchlorid.
Udbytte: 1,1 g (57,7% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 155-165°C (dekomp.).
Eksempel 28 l-Cyclopropyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-20 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-cyclopropylamino-phenyl)-3-oxo- 4,5-dihydro-2H-pyridazin 5,8 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-cyclopropylamino-phe-nyl)-3-oxo-4,5~dihydro-2H-pyridazin hydrogeneres i en 25 blanding af 100 ml ethanol og 20 ml iseddike med hydrogen af 5 at i nærværelse af 0,5 g 10%'ig palladium-carbon. Der tilsættes 120 ml iseddike, katalysatoren fra-filtreres og filtratet inddampes i vakuum. Remanensen omsættes yderligere uden yderligere rensning.
30 b) l-Cyclopropyl-2-methyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 25 udfra det ifølge a) opnåede produkt og 30 ml iseddike (opvarmningsvarighed: 3 timer, søjlerensning er ikke 35 nødvendig.)
Udbytte: 4,6 g (81,5% af det teoretiske).
26
DK 152496B
Smeltepunkt: 246-250°C.
Eksempel 29 2-Hexylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 5 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 20 udfra 2,6 g 2-mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol og 1,7 g 1-brom-hexan (reaktionstemperatur: 80°C, reaktionstid: 7 timer).·. Udbytte: 1,0 g (29% af det teoretiske).
10 Smeltepunkt: 172°C (dekomp.) af isopropanol/petroleums-ether).
Eksempel 30 l-Methyl-2-(4-methoxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 15 6,4 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(N-methyl-(4-methoxy- benzoyl)-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on behandles i 2 1/2 time i 100 ml ethanol med hydrogen af 5 bar ved stuetemperatur i nærværelse af 0,6 g 10%'ig palladium-carbon. Katalysatoren frasuges, og filtratet 20 inddampes i vakuum. Remanensen renses ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: méthylenchlorid/ethanol 19:1 til 9:1). De relevante fraktioner inddampes,og produktet krystalliseres ved udrivning med ether.
Udbytte: 0,15 g (3% af det teoretiske).
25 Smeltepunkt: 248-249°C.
Eksempel 31 l-Benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-benzylamino-phenyl)-4,5-di-30 hydro-2H-pyridazin-3-on 6,75 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-benzylamino-phenyl)- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on behandles i en blanding af 100 ml ethanol og 20 ml iseddike i 3 1/2 time med hydrogen af 5 bar med 0,7 g 10%'ig palladium-carbon som 35 katalysator ved stuetemperatur. Katalysatoren frafil-
DK 152496 B
27 treres, filtratet inddampes, og remanensen anvendes uden yderligere rensning i det næste trin.
b) l-Benzyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol 5 Det under a) opnåede produkt optages i 100 ml iseddike og opvarmes i 2 1/2 time under tilbagesvaling.
Derpå tilsættes is, gøres ammoniakaisk og det udfældede produkt renses ved chromatograti på kiselgel (eluerings-middel: først rent methylenchlorid, derpå stigende til-10 sætninger af acetone indtil et blandingsforhold methy-lenchlorid/acetone = 10:3). Efter afdampning af elue-ringsmidlet krystalliserer produktet ved udrivning med ether.
Udbytte: 2,2 g (33% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 279°C.
Eksempel 32 1- Cyclohexyl-2-methyl-6-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles udfra 1,3 g 5-methyl-6-20 (3-amino-4-cyclohexylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-py-ridazin-3-on analogt med eksempel 31. Efter fraskillel-se af l-cyclohexyl-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazolet ved chromatogra-fi på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/aceto-25 ne = 10:0 til 9:1) kunne produktet opnås i ren form.
Udbytte: 0,1 g (7% af det teoretiske).
Sme11epunkt: 2 3 7 °C (dekomp.).
Eksempel 33 2- Isopropylmercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-30 6-pyridazinyl)-benzimidazol 3,4 g 2-mercapto-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol opløses i 50 ml dimethylformamid, der tilsættes 1,62 g isopropylbromid og 1,1 g natriumbicarbonat og røres i 20 timer på damp-35 bad. Opløsningsmidlet afdampes i vakuum, og remanensen renses ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel:
DK 152496 B
28 chloroform/ethanol 9:1).
Udbytte: 0,45 g (11% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 120-121°C.
Eksempel 34 5 2-(2-Methoxy-4-methylsulfinyl-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 0,9 g 2-(2-methoxy-4-methylmercapto-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol opløses i 50 ml iseddike og der tilsættes en op-10 løsning af 0,24 g 30%'ig hydrogenperoxid i 10 ml iseddike. Man lader reaktionsblandingen henstå ved stuetemperatur i 22 timer, hælder den derpå ud på is, gør ammo-niakalsk og renser det dannede bundfald ved chromatogra-fi på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ethanol 15 19:1). Efter afdampning af elueringsmidlet krystalliseres remanensen ved udrivning med en blanding af acetone og ether.
Udbytte: 0,5 g (53% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 173-180°C.
20 Eksempel 35 2-(l-Phenyl-2-propyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 5,1 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(3-phenyl-isobutyryl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opvarmes 25 1 1/2 time under tilbagesvaling i 100 ml iseddike. Iseddiken afdestilleres, remanensen optages i en blanding af ethanol og acetone, og hydrochloridet udfældes ved tilsætning af etherisk saltsyre. Det gennemkrystallise-rer ved udrivning med en blanding af ether og ethanol.
30 Udbytte: 2,4 g (45% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 235-239°C.
Eksempel 36 2-Cycloheptyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid 35 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 29
DK 152496B
udfra 5,5 g 5-methyl-6-(3-amino-4-cycloheptylcarbonyl-amino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridaz in-3-on.
Udbytte: 4,2 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 255-259°C.
5 Eksempel 37 2-(4-Hydroxyphenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 udfra 6,3 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(4-hydroxy-benzoyl-10 amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Udbytte: 4,4 g (66% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 350-354°C.
Eksempel 38 2-(4-n-Hexyloxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-15 hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 udfra 5,7 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(4-n-hexyloxy-ben-zoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Udbytte: 3,55 g (60% af det teoretiske).
20 Smeltepunkt: 278-282°C.
Eksempel 39 2-(3,4,5-Trimethoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 25 udfra 14,9 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(3,4,5-trimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Den efter afdampning af iseddiken tilbageblivende remanens ekstraheres med kogende ethanol. Efter afdampning af ethanol og udrøring med ether opnås forbindelsen i 30 krystallinsk form.
Udbytte: 9,2 g (65% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 295-300°C.
DK 152496B
30
Eksempel 40 1-(3-Methyl-butyl)-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-di-hydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(N-acetyl-N-(3-methyl-butyl)-5 amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on 6 g 5-methyl-6-[3-nitro-4-(N-acetyl-N-(3-methyl-butyl)-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opløses i 150 ml ethanol, der tilsættes 4 g Raney-nik-kel og 3 ml 98%'ig hydrazinhydrat og omrøres ved stue-10 temperatur i 30 minutter. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inddampes,og remanensen videreforarbejdes uden yderligere rensning.
b) 1-(3-Methyl-butyl)-2-methyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol 15 Forbindelsen fremstilles udfra det ifølge a) opnåede produkt analogt med eksempel 35, rensning ved chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: methylen-chlorid/ethanol = 9:1).
Udbytte: 2,2 g (43% af det teoretiske).
20 Smeltepunkt: 247°C.
Eksempel 41 l-Benzyl-2-trifluormethyl-5-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihy-dro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 31 25 udfra 5,2 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-benzylamino-phenyl)- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
Udbytte: 1,4 g (23% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 42 30 2-Methyl-5(6)-(5-ethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi- nyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 31 udfra 1,2 g 5-ethyl-6-(3-nitro-4-amino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridaz in-3-on.
35 Udbytte: 0,5 g (41% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 291-295°C.
DK 152496 B
31
Eksempel 43 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-ethyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H- 6-pyridazinyl)-benzamidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 5 udfra 3,6 g 5-ethyl-6-[3-am±no-4- (4-methoxy-benzylamino)-phenyl] -4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on,.
Udbytte; 3,6 g (91% af det teoretisifce') .
Smeltepunkt; 178-198°C.
Eksempel 44 10 2-(3-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 udfra 2,2 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(3-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on og renses 15 ved hjælp af chromatografi på kiselgel (elueringsmiddel; methylenchlorid/ethanol = 19:1).
Udbytte; 0,72 g (34% af det teoretiske).
Smeltepunkt 295-298°C.
Eksempel 45 20 2-(2-Brom-5-methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 44 udfra 2,8 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-brom-5-methoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
25 Udbytte; 0,75 g (28% af det teoretiske).
Smeltepunkt;sintrer fra 70°C.
Eksempel 46 2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrida-zinyl)-benzimidazol 30 a) 5-Methyl-6-(3-amino-4-undecancarbonylamino-phenyl)- 4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on 10 g 5-methyl-6-(3-nitro-4-undecancarbonylamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opløses i 100 ml dimethylformamid og behandles i 1,2 time med hydrogen 35 af 5 bar ved stuetemperatur i nærværelse af 1 g 10%'ig 32
DK 152496B
palladium-carbon, Efter frafiltrering af katalysatoren udhælder man på isvand, ekstraherer med methylenchlorid og inddamper den organiske fase. Den olieagtige remanens videreforarbejdes direkte.
5 b) 2-Undecyl-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-py-ridazinyl)-benzimidazol
Det ifølge a) opnåede produkt opløses i 100 ml iseddike og opvarmes i 1 time under tilbagesvaling.
Man inddamper opløsningen til det halve rumfang, hælder 10 ud på is og gør ammoniakalsk. Det udfældede produkt omkrystalliseres af eddikeester. Man opnår en yderligere fraktion ved chromatografisk rensning af moderluden (kiselgel, elueringsmiddel: methylenchlorid/ethanol = 19:1).
15 Udbytte: 7,7 g (87% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 165-169°C (dekomp.).
Eksempel 47 2-Methyl-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyrid-azinyl)-benzimidazol 20 Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 31 udfra 4 g 5-n-butyl-6-(3-nitro-4-amino-phenyl)-4,5-di-hydro-2H-pyridaz in-3-on.
Udbytte: 1,7 g (43% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 184-186°C (dekomp.).
25 Eksempel 48 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-n-butyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 44 udfra 4,2 g 5-n-butyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoyl-30 amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on. Hydrochlo-ridet blev fældet af eddikeester med etherisk saltsyre. Udbytte: 3,2 g (73% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 160-190°C.
DK 152496 B
33
Eksempel 49 2-(1-Phenyl-l-ethyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 35 5 ud fra 3 g 5-methyl-6-[3-amino-4-(2-phenyl-propionyl-amino) -phenyl] -4,5-dihydro-2H-pyr,idazin-3-on.
Udbytte: 1,6 g (51% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sintrer fra 85°C.
Eksempel 50 10 2-Ethoxy-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazi-nyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
10,9 g 5-methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihy-dro-2H-pyridazin-3-on suspenderes i 12,5 g orthokulsyre-tetraethylester, der tilsættes 10 ml dimethylsulfoxid 15 og opvarmes i 1 1/2 time under tilbagesvaling. Opløsningsmidlet afdestilieres, og den olieagtige remanens krystalliseres ved udrøring med ether/chloroform. Hydro-chloridet udfældes af acetone/ethanol 1:1 med etherisk saltsyre og omkrystalliseres af ethanol/isopropanol.
20 Udbytte: 7,6 g (49% af det teoretiske).
Smeltepunkt: over 300°C.
Eksempel 51 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
25 1,1 g 2-(4-Hydroxy-phenyl)-5-(5-methyl-3-oxo-4,5- dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid suspenderes i 50 ml methanol, og der tilsættes 0,34 g natriummethylat. Efter at der er dannet en klar opløsning tilsættes portionsvis 2,52 g dimethylsulfat og 30 yderligere 0,34 g natriummethylat. Den samlede reaktionstid andrager 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældes ud på is, neutraliseres, og bundfaldet renses over en kiselgelsøjle (elueringsmiddel: methylen-chlorid/ethanol 50:1 til 25:1). Hydrochloridet udfældes 35 af methanol med etherisk saltsyre.
Udbytte: 0,59 g (52% af det teoretiske).
34
DK 152496B
Smeltepunkt: 311°C (sønderdeling).
Eksempel 52 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
5 a) 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylamino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on.
203 g 5-Methyl-6-[3-nitro-4-(4-methoxy-benzoyl-amino)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on opløses i 1,7 liter dimethylformamid og behandles i nærværelse af 10 20 g 10%'ig palladiumcarbon i 2 timer med hydrogen af 5 bar. Efter frafiltrering af katalysatoren hælder man filtratet i 1,5 liter isvand og tørrer det udfældede produkt ved 120°C.
Udbytte: 182 g (97% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 253°C.
b) 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro* 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
180 g 5-Methyl-6-[3-amino-4-(4-methoxy-benzoylami-no)-phenyl]-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on suspenderes i 20 1,5 liter iseddike og opvarmes i 30 minutter under til bagesvaling, hvorpå 350 ml af opløsningsmidlet sidestilleres under formindsket tryk. Den resterende blanding behandles ved 70°C med aktivt carbon og frafiltreres og filtratet dryppes efter afkøling til 20°C under omrø-25 ring i en blanding af 2 liter isvand og 1,5 liter koncentreret ammoniak. Ved tilsætning af yderligere is holdes temperaturen under 20°C. Det udfældede produkt vaskes med vand og tørres ved 80°C. Basen overføres i hydrochloridet ved opløsning i isopropanol, tilsætning 30 af koncentreret saltsyre og fortynding med 2 liter acetone. Den endnu i moderluden værende fri base behandles på lignende måde.
Udbytte: 176 g (93% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 300-306°C (sønderdeling).
DK 152496 B
35
Eksempel 53 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihy-5 dro-2H-pyridazin-3-on og 0,2 g 4-methoxy-benzamidin-hydrochlorid rives sammen og aapvarmes derpå i 40 minutter til 160°C. Reaktionsblandingen .renses ved chromato-grafi på kiselgel (elueringsmiddel: methylenchlorid/ ethanol 50:1 til 25:1), og hydrochloridet udfældes af 10 methanol med etherisk saltsyre.
Udbytte: 0,04 g (10% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 305-307°C (sønderdeling).
Eksempel 54 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-15 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
En blanding af 0,22 g 5-methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-on, 0,15 g 4-methoxy-benzonitril og 0,17 g p-toluensulfonsyre opvarmes i 30 minutter til 160°C. Reaktionsblandingen oparbejdes 20 som angivet i eksempel 32.
Udbytte: 0,06 g (16% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 304-309°C (sønderdeling).
Eksempel 55 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-25 2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
Forbindelsen fremstilles analogt med eksempel 54 med 0,22 g kalium (tert.)butylat i stedet for p-toluensulfonsyre.
Udbytte: 0,03 g (8% af det teoretiske).
30 Smeltepunkt: 305-306°C (sønderdeling).
Eksempel 56 2- (4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid.
0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-35 dihydro-2H-pyridazin-3-on og 0,42 g S-methyl-4-methoxy-

Claims (7)

1 S af et kondensationsmiddel eller i nærværelse af en base.
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede 20 benzimidazoler med den almene formel I /N_H 1 25 ^ R2 hvori A og B hver især betegner et hydrogenatom eller sammen 30 udgør en yderligere binding, R1 betegner et hydrogenatom, trifluormethylgruppen, en alkylgruppe med 1-11 carbonatomer, en cycloalkyl-gruppe med 3-7 carbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer substitueret hydroxy-35 eller mercaptogruppe, en phenylalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyIdelen eller en phenylgruppe, der DK 152496 B kan være mono-, di- eller trisubstitueret med et halogenatom, en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, en al-kylsulfinylgruppe med 1-6 carbonatomer og/eller en eventuelt med en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer sub-5 stitueret hydroxy- eller mercaptogruppe, idet substi- tuenterne i phenylkernen kan være ens eller forskellige,
2 R betegner et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-5 carbonatomer, en cycloalkylgruppe med 3-6 carbonato-10 mer eller en phenylalkylgruppe med 1-3 carbonatomer i alkyIdelen, og 3 R betegner en alkylgruppe med 1-6 carbonatomer, eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendeteg-15 net ved, at man a) cycliserer en eventuelt i reaktionsblandingen fremstillet forbindelse med den almene formel II
3. Fremgangsmåde ifølge krav la og 2, kendetegnet ved, at cycliseringen udføres i nærværelse
3 B
20. R I o HN A_ f 11 2. i- RNX
25 Y hvori 2 3 A, B, R og R har den ovenfor angivne betydning, den ene af grupperne X eller Y betegner et hydrogenatom, og den anden af grupperne X og Y eller begge grupper 30 X og Y betegner en gruppe med formlen Z2 -* C -R4 hvori Z^ og Z£, der kan være ens eller forskellige, beteg-25 ner eventuelt substituerede aminogrupper eller eventuelt med lavere alkylgrupper substituerede hydroxy- eller mercaptogrupper, eller DK 1S2496B og Z2 sammen repræsenterer et oxygenatom eller svovlatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret iminogruppe, en alkylendioxy- eller alkylendithiogruppe, hver med 5. eller 3 carbonatomer, og 4 1 R har de ovenfor for R angivne betydninger eller betegner en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 carbonatomer substitueret aminogruppe, eller dens 4 alkalisalte når R betegner en mercaptogruppe, 10 eller at man b) omsætter en carboxylsyre med den almene formel III , // 0 A B •pl // T| II 1 I Kil--C - C - CH - COOH III
15 B3 R2 hvori 1 3 A, B og R til R har den ovenfor angivne betydning, eller estere, amider eller halogenider deraf med hydrazin, 9Ω og at man derpå om ønsket ved dehydrogenering overfører en ifølge fremgangsmåde a) eller b) opnået forbindelse med den almene formel I, hvori A og B hver især betegner et hydrogenatom, i en forbindelse med den almene formel I, hvori A og B 25 sammen repræsenterer en yderligere binding, og/eller ved alkylering overfører en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori R^ betegner en hydroxy- eller mercaptogruppe eller en phenylgruppe, der er mono-, di- eller trisubstitueret med en hy-droxy- og/eller mercaptogruppe, og/eller R betegner et hydrogenatom, i en tilsvarende alkoxy-, alkylmer-capto- og/eller alkylforbindelse med den almene formel I og/eller ved oxidation overfører en opnået forbindel- 35 1 se med den almene formel I, hvori R betegner en med mindst én alkylmercaptogruppe substitueret phe- nylgruppe, i en tilsvarende alkylsulfinylphenylfor- bindelse med den almene formel I DK 152496 B og/eller overfører en opnået forbindelse med den almene formel I, hvori betegner en alkylmercapto-gruppe, ved oxidation og efterfølgende hydrolytisk fraspaltning af den dannede alkylsulfinyl- eller 5 alkylsulfonylgruppe i en tilsvarende hydroxyforbin-delse med den almene formel I og/eller overfører en opnået forbindelse med den almene formel I i dens fysiologisk acceptable syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer. ^ 2. Fremgangsmåde ifølge krav la, kendeteg net ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel og ved temperaturer mellem 0 og 250°C.
4. Fremgangsmåde ifølge krav lb, kendetegnet ved, at omsætningen udføres i et opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 og 150°C. 2Q 5. Fremgangsmåde ifølge krav lb og 4, kende tegnet ved, at omsætningen udføres i nærværelse af et surt kondensationsmiddel.
5 Udbytte: 0,13 g (35% af det teoretiske). Smeltepunkt: 309-311°C (sønderdeling). Eksempel 57 2-(4-Methoxy-phenyl)-5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid. 10 0,22 g 5-Methyl-6-(3,4-diamino-phenyl)-4,5-dihy- dro-2H-pyridazin-3-on og 0,29 g 4-methoxy-benzoesyre-phenylester opvarmes til 150°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen oparbejdes som i eksempel 53. Udbytte: 0,23 g (62% af det teoretiske).
15 Smeltepunkt: 308-311°C (sønderdeling).
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(4-methoxy-phenyl)- 25 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, fortrinsvis hydrochloridet.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man fremstiller 2-(4-hydroxy-phenyl)- 30 5(6)-(5-methyl-3-oxo-4,5-dihydro-2H-6-pyridazinyl)- benzimidazol eller et fysiologisk acceptabelt syreadditionssalt heraf, fortrinsvis hydrochloridet. 35
DK354279A 1978-08-25 1979-08-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte DK152496C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782837161 DE2837161A1 (de) 1978-08-25 1978-08-25 Neue benzimidazole und deren verwendung
DE2837161 1978-08-25
DE19792922336 DE2922336A1 (de) 1979-06-01 1979-06-01 Neue in 5- oder 6-stellung durch einen pyridazinonring substituierte benzimidazole und deren verwendung als arzneimittel
DE2922336 1979-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK354279A DK354279A (da) 1980-02-26
DK152496B true DK152496B (da) 1988-03-07
DK152496C DK152496C (da) 1988-07-25

Family

ID=25775527

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK354279A DK152496C (da) 1978-08-25 1979-08-24 Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4361563A (da)
EP (1) EP0008391B1 (da)
AU (1) AU528825B2 (da)
BG (1) BG60428B2 (da)
CA (1) CA1134362A (da)
CS (1) CS410191A3 (da)
DE (1) DE2962051D1 (da)
DK (1) DK152496C (da)
ES (2) ES8101067A1 (da)
FI (1) FI66372C (da)
GR (1) GR69998B (da)
HK (1) HK50585A (da)
IE (1) IE48814B1 (da)
MX (1) MX9202731A (da)
NL (1) NL980035I2 (da)
PH (1) PH17515A (da)
SG (1) SG285G (da)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699909A (en) * 1981-07-25 1987-10-13 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzotriazolyl-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones
DE3129447A1 (de) * 1981-07-25 1983-02-10 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benztriazole, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
IT1172270B (it) * 1982-06-21 1987-06-18 Wellcome Found Procedimento per la produzione di interferon
US4734415A (en) * 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4717730A (en) * 1982-12-03 1988-01-05 Warner-Lambert Company 4,5-dihydro-6-(substituted)phenyl-5-methyl-3-(2H)-pyridazinones and pharmaceutical compositions containing the compounds as active components
US4521416A (en) * 1983-03-22 1985-06-04 Warner-Lambert Company 4,5-Dihydro-6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[(substituted)-1H-imidazol-4-yl or 5-yl]-3(2H)-pyridazinones
GB8320005D0 (en) * 1983-07-25 1983-08-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzothiazoline derivatives
US4591591A (en) * 1984-03-08 1986-05-27 Eli Lilly And Company Pyridazinone derivatives as inotropic agents
US4647564A (en) * 1984-05-14 1987-03-03 Eli Lilly And Company Inotropic agents
IL75122A (en) * 1984-05-14 1989-02-28 Lilly Co Eli 3-methyl-5-(tetrahydro-6-oxopyridazin-3-yl)indoline derivatives,their preparation and use
US4816454A (en) * 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
US4617302A (en) * 1984-10-15 1986-10-14 Eli Lilly And Company Inotropic agents
DE3505609A1 (de) * 1985-02-19 1986-08-21 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Benzimidazolyl-pyridazinone
DE3511110A1 (de) * 1985-03-27 1986-10-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue pyridazinone, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4906630A (en) * 1985-11-22 1990-03-06 Rorer Pharmaceutical Corporation Method of increasing cardiac contractility using pharmaceutical compositions comprising benzodiazinone- pyridazinone or hydroxy-pyrazolyl compounds
US4725686A (en) * 1985-11-22 1988-02-16 William H. Rorer, Inc. Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
US4785101A (en) * 1985-11-22 1988-11-15 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-hydroxypyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same and their uses
US4868300A (en) * 1985-11-22 1989-09-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzodiazinone-pyridazinone and hydroxy-pyrazolyl compounds, cardiotonic compositions including the same, and their uses
DE3623944A1 (de) * 1986-07-16 1988-02-11 Thomae Gmbh Dr K Neue benzolsulfonamido-indanylverbindungen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US4859672A (en) * 1986-10-29 1989-08-22 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyrido[2,3-d]pyrimidinone and imidazo[4,5-b]pyrimidinone
DE3704879A1 (de) * 1987-02-17 1988-08-25 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE3734083A1 (de) * 1987-10-08 1989-04-20 Heumann Pharma Gmbh & Co Benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0326307B1 (en) * 1988-01-23 1994-08-17 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Novel pyridazinone derivatives and pharmaceutical preparations containing them
DE3805635A1 (de) * 1988-02-24 1989-09-07 Thomae Gmbh Dr K Verwendung von benzimidazolen zur herstellung eines arzneimittels mit antiischaemischen wirkungen am herzen und dessen kombinationen mit ss-blockern oder bradycardica
DE3814057A1 (de) * 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5338743A (en) * 1988-06-06 1994-08-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of the adenosine antagonist
DE68924308T2 (de) * 1988-07-11 1996-04-04 Akzo Nobel Nv Pyridazinon-Derivate.
DE3830054A1 (de) * 1988-09-03 1990-03-15 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylamide - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3908531A1 (de) * 1989-03-16 1990-09-20 Thomae Gmbh Dr K Arzneimittel mit einer positiv inotropen wirkung, enthaltend eine synergistisch wirkende mischung, bestehend aus einem benzimidazol und einem ss-blocker, deren herstellung und deren verwendung
DE3934436A1 (de) * 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5364646A (en) * 1990-01-10 1994-11-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Oral pharmaceutical forms of pimobendan
DE4001622A1 (de) * 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
CA2060138A1 (en) * 1991-01-29 1992-07-30 Youichi Shiokawa New use of the adenosine antagonist
JP4548866B2 (ja) * 1997-06-10 2010-09-22 グラクソ グループ リミテッド ベンゾイミダゾール誘導体
US6162804A (en) * 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1123703B1 (en) 1998-10-23 2004-04-14 Toray Industries, Inc. Immunomodulatory drug composition
TWI225488B (en) * 1999-12-21 2004-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues
ES2298277T3 (es) * 2000-07-31 2008-05-16 Carl Ernest Alexander Composicion y dispositivo de higiene oral personal.
EP1406621A2 (en) * 2001-06-26 2004-04-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Compositions and methods for inhibiting platelet activation and thrombosis
DE10203086A1 (de) * 2002-01-28 2003-07-31 Bayer Ag 5-Ring Heterozyklen
DE102004011512B4 (de) 2004-03-08 2022-01-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Pimobendan
US8980894B2 (en) * 2004-03-25 2015-03-17 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the treatment of asymptomatic (occult) heart failure
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
JP4714921B2 (ja) * 2005-02-14 2011-07-06 トーアエイヨー株式会社 ピモベンダンの製造法及びその中間体
RU2385865C2 (ru) * 2005-08-15 2010-04-10 Айрм Ллк Соединения и композиции в качестве миметиков тро
PL1951227T3 (pl) 2005-11-14 2017-09-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Zastosowania pimobendanu do leczenia bezobjawowej(utajonej) niewydolności serca
EP1920785A1 (en) 2006-11-07 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Liquid preparation comprising a complex of pimobendan and cyclodextrin
FR2917975B1 (fr) 2007-06-26 2009-10-16 Ceva Sante Animale Sa Compositions et traitement de l'insuffisance cardiaque chez les animaux mammiferes non humains
MX2011005444A (es) 2008-11-25 2011-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo iii (pde iii) o agentes sensibilizantes a iones de ca(2+) para el tratamiento de la cardiomiopatia hipertrofica.
NL1037569C2 (en) * 2009-12-18 2011-06-21 Eurovet Animal Health B V Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use.
WO2013024036A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Funny current (if) inhibitors for use in a method of treating and preventing heart failure in feline
EP2825159B1 (en) 2012-03-15 2022-06-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Pharmaceutical tablet formulation for the veterinary medical sector, method of production and use thereof
WO2015007760A1 (en) 2013-07-19 2015-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Preserved etherified cyclodextrin derivatives containing liquid aqueous pharmaceutical composition
EP3106150B1 (en) 2013-12-04 2021-07-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Improved pharmaceutical compositions of pimobendan
US10537570B2 (en) 2016-04-06 2020-01-21 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan for the reduction of heart size and/or the delay of onset of clinical symptoms in patients with asymptomatic heart failure due to mitral valve disease
CN106432095B (zh) * 2016-09-09 2019-04-16 东南大学 匹莫苯丹关键中间体6-(3,4-二氨基苯基)-5-甲基-4,5-二氢哒嗪-3(2h)-酮的制备
CN106518850B (zh) * 2016-11-15 2019-04-09 青岛农业大学 一种匹莫苯丹的化学合成方法
WO2022073954A1 (en) 2020-10-08 2022-04-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of pimobendan in the anaesthesia of non-human mammals
WO2024126434A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Solid dispersions comprising amorphous pimobendan and one or more stabilizing polymers

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK258975A (da) * 1974-06-10 1975-12-11 Thomae Ges Mit Beschrenkter Ha Fremgangsmade til fremstilling af benzimidazoler

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2427943C2 (de) * 1974-06-10 1984-08-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPS5416485A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivatives and their preparation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK258975A (da) * 1974-06-10 1975-12-11 Thomae Ges Mit Beschrenkter Ha Fremgangsmade til fremstilling af benzimidazoler

Also Published As

Publication number Publication date
AU5027979A (en) 1980-02-28
AU528825B2 (en) 1983-05-12
IE48814B1 (en) 1985-05-29
FI66372B (fi) 1984-06-29
CA1134362A (en) 1982-10-26
PH17515A (en) 1984-09-13
ES482789A0 (es) 1980-12-01
DK354279A (da) 1980-02-26
DK152496C (da) 1988-07-25
BG60428B2 (bg) 1995-03-31
HK50585A (en) 1985-07-12
EP0008391A1 (de) 1980-03-05
FI792628A (fi) 1980-02-26
GR69998B (da) 1982-07-23
ES491970A0 (es) 1981-05-16
ES8105001A1 (es) 1981-05-16
SG285G (en) 1985-11-15
US4361563A (en) 1982-11-30
ES8101067A1 (es) 1980-12-01
MX9202731A (es) 1992-06-30
NL980035I2 (nl) 1999-03-01
IE791629L (en) 1980-02-25
NL980035I1 (nl) 1999-02-01
EP0008391B1 (de) 1982-02-03
FI66372C (fi) 1984-10-10
DE2962051D1 (en) 1982-03-11
CS410191A3 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK152496B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af i 5- eller 6-stilling med en pyridazinonring substituerede benzimidazoler eller deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte
FI59408B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler
JPS6324996B2 (da)
US4582837A (en) Imidazo[4,5-b] and [4,5-c]pyridine derivatives having cardiotonic activity
US5314884A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives processes for their preparation and medicaments containing them
CA1216291A (en) Imidazoquinoxaline compounds
Combs et al. Heteroatom analogs of bemoradan: chemistry and cardiotonic activity of 1, 4-benzothiazinylpyridazinones
NO874153L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-benzoksazinon-derivater.
WO1995000510A1 (en) Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one
CA2026890C (en) Quinoline derivatives, their production and use
HU200337B (en) Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JPH0471914B2 (da)
SU581866A3 (ru) Способ получени проивзодных бензимидазола или их солей
DK151018B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzoxazolyl- eller benzthiazolyl-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinoner eller deres optisk aktive antipoder eller deres additionssalte med syrer eller baser
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
HU181000B (en) Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones
NO874780L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater.
JPS60169480A (ja) イミダゾ−ル誘導体
JPH0365349B2 (da)
CS226747B2 (en) Method of preparing new benztriazols
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
MXPA02000317A (es) Benzoilpiridazinas.
HU196758B (en) Process for production of 3-hidroxi-methil-quinolines and medical compositions containing them
NO845171L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo(4,5-c)pyridinon-derivater
SU342350A1 (ru) Способ получения диаллиллминоалканоиламидов

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired