CN106518850B - 一种匹莫苯丹的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种匹莫苯丹的化学合成方法，其步骤为：在混合有机溶剂中，在复合催化剂作用下，乙酰苯胺和2‑甲基‑3‑甲氧羰基丙酰氯反应生成3‑对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯，再与硝化试剂反应得到3‑(4‑乙酰氨基‑3‑硝基苯甲酰基)‑丁酸甲酯，然后3‑(4‑乙酰氨基‑3‑硝基苯甲酰基)‑丁酸甲酯在醇类溶剂中与碱回流反应得到3‑(4‑氨基‑3‑硝基苯甲酰基)‑丁酸，3‑(4‑氨基‑3‑硝基苯甲酰基)‑丁酸与水合肼回流反应得到4,5‑二氢‑5‑甲基‑6‑(4‑氨基‑3‑硝基苯基)‑3(2H)‑哒嗪酮，4,5‑二氢‑5‑甲基‑6‑(4‑氨基‑3‑硝基)‑3(2H)‑哒嗪酮在无水甲醇中与锌粉还原得到4,5‑二氢‑5‑甲基‑6‑(3,4‑二氨基苯基)‑3(2H)‑哒嗪酮，4,5‑二氢‑5‑甲基‑6‑(3,4‑二氨基苯基)‑3(2H)‑哒嗪酮与对甲氧基苯甲醛回流反应得到匹莫苯丹。本发明反应步骤少，操作安全方便，成本低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化工技术领域，特别涉及匹莫苯丹的化学合成方法。
背景技术
匹莫苯丹又名匹莫苯（Pimobendan），商品名Acardi®，其化学名称是4, 5-二氢-6-[2-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并咪唑-5-基]-5-甲基-3(2H)-哒嗪酮，是由德国BoechringerIngelhem公司研制开发，于1994年首次在日本上市。匹莫苯丹的药理作用特点是增强心肌收缩蛋白对Ca2+敏感性和抑制磷酸二酯酶III(PDE-3)的活性，同时兼有扩张血管的作用，因而是一种理想的正性肌力药物，作为强心药物临床用于治疗急慢性心衰，进一步研究表明匹莫苯丹还用于宠物狗的心衰治疗，随着研究的深入，其应用领域进一步扩大，因此研究其合成具有重要意义。
目前，匹莫苯丹的合成按所使用的起始原料分为两类，一类以氯苯为起始原料，另一类以乙酰苯胺为起始原料。以氯苯为起始原料的合成方法（US436153），反应式如下：
以氯苯为起始原料，经过付-克酰化、硝化、溴代等13步反应合成匹莫苯丹。存在合成路线长，使用液溴及高压氨化，液溴剧毒具有腐蚀性，不适合于工业化生产。
以乙酰苯胺为起始原料的合成方法包括：(1) 以乙酰苯胺为起始原料，经过付-克酰化、曼尼希反应等1 1步反应合成匹莫苯丹[朴同阳，段永熙，唐容复，新型强心药物Pimobendan的合成研究，中国药物化学杂志，1994，4（1），41-45]，反应式如下：
该合成方法存在反应步骤多，使用剧毒的氰化钾，存在安全问题，也不适合于工业化生产。
(2)以乙酰苯胺为起始原料，经过付-克酰化、氰基化、硝化等8步反应合成匹莫苯丹[许佑君，赵圣印，汪志超．强心药匹莫苯单水合物新合成方法研究,合成化学，1999，7(2), 192-197], 反应式如下：
该合成方法虽然反应步骤较少，仍然使用剧毒的氰化钾，存在安全问题，也不适合于工业化生产。(3) 以乙酰苯胺为起始原料，经过付-克酰化、溴代等9步反应合成匹莫苯丹[王恩思，沈家聪，新型强心药物匹莫苯的合成，中国药物化学杂志，1991，7(3), 185]，反应式如下：
该反应路线较长，使用剧毒且腐蚀性强的液溴和昂贵且易燃易爆的氢化钠，存在成本高、安全隐患，不适宜规模化制备匹莫苯丹。
发明内容
鉴于现有的化学合成匹莫苯丹的方法存在的各种问题，本发明公开了一种全新的可规模化合成匹莫苯丹的新方法，成功地克服了现有匹莫苯丹合成技术中存在的不足。
为了达到上述目的，本发明提供了一种匹莫苯丹的化学合成方法，其中，其步骤如下：
步骤①：在混合有机溶剂中，以乙酰苯胺和2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯为原料，在复合催化剂作用下，生成3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯；
步骤②：将步骤①得到的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯与硝化试剂，反应得到3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯；
步骤③：将步骤②得到的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯在醇类溶剂中与碱回流反应得3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品；
步骤④：将步骤③得到的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸在醇类溶剂中与水合肼回流反应得到4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
步骤⑤：将步骤④得到的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮在无水甲醇中与Zn/HCOONH4/HCOOH或Zn/HCOONH4反应，得到4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
步骤⑥：将步骤⑤得到的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮与对甲氧基苯甲醛回流反应得到匹莫苯丹。
其中，步骤①具体过程为：将乙酰苯胺溶于混合溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入复合催化剂，加热回流0.5-1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯，于60-80℃反应6-8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有10-13毫升浓盐酸的冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯。
其中，所述步骤①中，所述乙酰苯胺和2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯的摩尔比为1:1.1；所述有机溶剂是二硫化碳与N,N-二甲基甲酰胺1:1-1.5体积比混合或二硫化碳与二氯甲烷1：1-1.5体积比混合，所述复合催化剂是三氯化铝和碘化钾按照20-30:1的质量份数比混合。
其中，步骤②具体过程为：将步骤①制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯与醋酸酐混合，冰浴下向其中滴加硝化试剂，在室温反应3-5h, 0℃放置1-2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯。
其中，步骤②中，所述硝化试剂是浓硝酸和浓硫酸体按照1:1体积份数比的混合物，或浓硝酸和醋酸酐按照1:1体积份数比的混合物。
其中，步骤③具体过程为：将步骤②制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯溶于醇类溶剂中，向其中加入碱，回流搅拌反应2-3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应2-3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物，滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸。
其中，步骤④具体过程为：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸溶于醇类溶剂中，加入60%水合肼加热1-2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用混合溶剂重结晶得白色固体。
其中，步骤⑤具体过程为：将步骤④制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮在无水甲醇中与Zn/HCOONH4/HCOOH或Zn/HCOONH4于30-50℃反应0.5-1h，磁力搅拌，过滤回收，滤液加压浓缩至干，残余物用二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮粗品，粗品用乙醇和甲苯重结晶得白色固体4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮。
其中，步骤⑥具体过程为：将步骤⑤制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮和对甲基苯甲醛溶于无水甲醇中，加入4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量分数5-15%的磺化硅胶，回流反应6-8h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得白色晶体，即为匹莫苯丹。
其中，步骤③中，所述醇类溶剂是甲醇或乙醇，所述碱是氢氧化钾或氢氧化锂。
其中，步骤④中，所述醇类溶剂是无水甲醇或无水乙醇。
本发明的有益效果是：本发明具有反应步骤少，无需使用液溴、氰化钾、氢化钠、Pd-C等剧毒、腐蚀性强、易燃易爆、价格昂贵的原料，因而具有对环境污染轻、整个合成过程无需柱层析分离、操作方便安全、成本低、收率高，反应周期短，适合于匹莫苯丹的工业化生产。
具体实施方式
为了进一步说明本发明目的，下面具体列举实施方式进行说明。
实施例1
步骤①：将乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于45mL 二硫化碳和45mL二氯甲烷的混合溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入无水三氯化铝（0.4 moL, 52.4g）和碘化钾（0.01moL, 1.65g），加热回流1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21moL, 34.4g），于70℃反应8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有13毫升浓盐酸的800mL冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯43.1g，收率82%，熔点212-213℃；1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3), 2.02(s, 3H,CH3CONH), 2.73(dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H), 3.64(s, 3H, OCH3) , 7.23( s, 1H, CH3CONH), 7.74(d, J = 8.8Hz, 2H, Ar-H), 7.96(d,J = 8.8Hz, 2H, Ar-H)。
步骤②：将上述制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)与40mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL混酸（15mL硫酸+15mL硝酸），加毕，室温反应5h, 0℃放置2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯24.3g, 收率79%，熔点142-145℃；1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ1.16 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3), 2.42(s, 3H, CH3CONH), 2.78(dd, J = 5.2, 4.8Hz, 1H), 2.36(dd, J = 9.2, 8.6 Hz, 2H), 3.68(s, 3H, OCH3) , 7.09( s, 1H,CH3CONH), 8.55(d, J =2.5Hz, 1H, Ar-H ), 8.39(d, J = 10.8Hz, 1H, Ar-H), 8.14(d, J = 10.8Hz, 1H, Ar-H)。
步骤③：将上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯(0.05moL,15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入2.8g氢氧化钾，回流搅拌反应3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用40mL2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物（主要是氯化钠），滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸10.3g, 收率82%，熔点168-169℃；1H NM R(500 M Hz, DMSO-d6 ) δ 12. 22 ( brs, 1 H, - COO H) , 8. 73( d, J= 2. 5Hz, 1 H, Ar-H) , 8.17( br s, 2H, Ph-N H2 ) , 8. 09( d, J = 10. 8 Hz, 1 H, Ar-H) , 7. 17(d, J=10. 8 Hz,1 H, Ar-H) , 3. 92-3. 87 ( m, 1 H, - CH CH3) , 2. 85-2. 78 ( dd, J =9. 2, 9. 6 Hz, 1 H, -CH2COOH) , 2. 53-2. 47( dd, J= 5. 2, 4. 8 Hz, 1 H, -CH2COO H) , 1. 19( d, J= 6. 8 Hz, 3H, CH- CH3 )。
步骤④：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL无水乙醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加热2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用15毫升2-甲基四氢呋喃和15毫升1,4-二氧六环的混合溶剂重结晶得白色固体9.23g，收率94%，熔点248-249℃；1 H NM R ( 500 M Hz, DMSO-d6 ) δ11.09( brs, 1 H, -CO NH-) , 8.46 ( d, J=2Hz, 1 H, Ar-H) , 7.98( d, J= 10Hz, 1H, Ar-H) , 7. 89( brs, 2H, PhNH2 ) , 7.21( d, J= 10Hz, 1 H, Ar-H) , 3.47-3.43( m , 1H, - CHCH3) , 2. 81- 2.75( dd, J= 6.8, 2.4Hz, 1 H, - CH2CONH-) , 2.35-231( d, J=16.4 Hz, 1 H, - C H2CONH- ) , 1. 08( d, J=7.2 Hz, 3H, - CH-C H3) 。
步骤⑤：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮（0.03moL, 7.44g）和锌粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸铵和1mL甲酸，磁力搅拌，30℃反应0.5h, 过滤回收锌粉，滤液加压浓缩至干，残余物用二氯甲烷50mL溶解，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮粗品6.5g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重结晶得白色固体5.9g, 收率91%， 熔点187-188℃；1 HNMR(500MHz, DMSO-d6 ) δ 10.65( brs,1H, - CONH-) , 7.05(d, J= 2.0 Hz, 1H, Ar-H) , 6.85(dd, J=2.0, 1.6 Hz, 1H, Ar-H) , 6.51(d, J= 10.0 Hz, 1H, Ar-H) , 4.88( brs, 2H, PhNH2 ) , 4.57( brs, 2H,PhNH2) , 3.39-3.25( m , 1H, - CHCH3) , 2.78-2. 66( dd, J= 6.8, 6.0 Hz, 1 H, -CH2CONH-) , 2.29-2.25( d, J= 16.4Hz, 1H, CH2CONH- ) , 1.14( d, J=7.2Hz, 3H, -CH-C H3 )。
步骤⑥：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮（0.02moL, 4.36g）和对甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升无水甲醇中，加入磺化硅胶0.436g(4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量的10%)，回流反应8h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得5.41g白色晶体，即为匹莫苯丹，收率81%，熔点241-242℃。1HNM R(500MHz, DMSO-d6) δ 10.95(br s, 1H, - CONHN= ) , 8.21(d, J= 8.8 Hz, 2H, Ar-H) , 8.01( d, J= 1.2 Hz, 1H,Ar-H) , 7.83( d, J= 9. 2 Hz, 1H, Ar-H) , 7.69( d, J= 9.2 Hz, 1H, Ar-H) , 7.22(d, J= 9.2 Hz, 2H, Ar-H) , 3.94( s, 1H, PhNH- ), 3.89(s, 3H, CH3OPh) , 3.61-3.53( m, 1H, - CH-M e), 2.91--2. 82 (dd, J= 6. 8, 6. 0 Hz, 1H, - CH2CONH-) ,2. 41-2. 33( d, J=16. 4 Hz, 1 H, - C H2CON H-), 1.22(d, J=7.2 Hz, 3H, - CH-CH3 )。
实施例2
步骤①：将乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于45毫升二硫化碳和45毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入无水三氯化铝（0.4 moL,52.4g）和碘化钾（0.015moL, 2.48g），加热回流1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反应8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有13毫升浓盐酸的800mL冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯46.3g，收率88%，熔点212-213℃。
步骤②：将上述制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)与30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL浓硝酸，加毕，室温反应3h, 0℃放置2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔点144-145℃。
步骤③：将上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯(0.05moL,15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氢氧化锂，回流搅拌反应3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用40mL2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物（主要是氯化钾），滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸10.84g, 收率86%，熔点167-169℃。
步骤④：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL无水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加热2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用15毫升2-甲基四氢呋喃和15毫升1,4-二氧六环的混合溶剂重结晶得白色固体8.63g，收率87%，熔点247-249℃。
步骤⑤：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮（0.03moL, 7.44g）和锌粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸铵，磁力搅拌，30℃反应1h, 过滤回收锌粉，滤液加压浓缩，残余物用二氯甲烷50mL溶解，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重结晶得白色固体5.83g,收率89%， 熔点187-188℃。
步骤⑥：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮（0.02moL, 4.36g）和对甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升无水甲醇中，加入磺化硅胶0.654g(4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量的15%)，回流反应7h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得5.88g白色晶体，收率87.8%，熔点241-242℃。
实施例3
步骤①：将乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于45毫升二硫化碳和45毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入无水三氯化铝（0.4 moL,52.4g）和碘化钾（0.02moL, 3.3g），加热回流1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反应8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有13毫升浓盐酸的800mL冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯46.3g，收率88%，熔点212-213℃。
步骤②：将上述制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)与30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL浓硝酸，加毕，室温反应3h, 0℃放置2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔点144-145℃。
步骤③：将上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯(0.05moL,15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氢氧化锂，回流搅拌反应3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用40mL2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物（主要是氯化钾），滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸10.84g, 收率86%，熔点167-169℃。
步骤④：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL无水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加热2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用15毫升2-甲基四氢呋喃和15毫升1,4-二氧六环的混合溶剂重结晶得白色固体8.63g，收率87%，熔点247-249℃。
步骤⑤：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮（0.03moL, 7.44g）和锌粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸铵，磁力搅拌，30℃反应1h, 过滤回收锌粉，滤液加压浓缩，残余物用二氯甲烷50mL溶解，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重结晶得白色固体5.83g,收率89%， 熔点187-188℃。
步骤⑥：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮（0.02moL, 4.36g）和对甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升无水甲醇中，加入磺化硅胶0.654g(4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量的15%)，回流反应7h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得5.88g白色晶体，收率87.8%，熔点241-242℃。
实施例4
步骤①：将乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于67.5毫升二硫化碳和45毫升N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入无水三氯化铝（0.4 moL,52.4g）和碘化钾（0.02moL, 3.3g），加热回流1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21 moL, 34.4g），于70℃反应8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有13毫升浓盐酸的800mL冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯46.3g，收率88%，熔点212-213℃。
步骤②：将上述制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)与30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL浓硝酸，加毕，室温反应3h, 0℃放置2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔点144-145℃。
步骤③：将上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯(0.05moL,15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氢氧化锂，回流搅拌反应3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用40mL2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物（主要是氯化钾），滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸10.84g, 收率86%，熔点167-169℃。
步骤④：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL无水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加热2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用15毫升2-甲基四氢呋喃和15毫升1,4-二氧六环的混合溶剂重结晶得白色固体8.63g，收率87%，熔点247-249℃。
步骤⑤：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮（0.03moL, 7.44g）和锌粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸铵，磁力搅拌，30℃反应1h, 过滤回收锌粉，滤液加压浓缩，残余物用二氯甲烷50mL溶解，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重结晶得白色固体5.83g,收率89%， 熔点187-188℃。
步骤⑥：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮（0.02moL, 4.36g）和对甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升无水甲醇中，加入磺化硅胶0.654g(4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量的15%)，回流反应7h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得5.88g白色晶体，收率87.8%，熔点241-242℃。
实施例5
步骤①：将乙酰苯胺（0.2 moL, 27g）溶于67.5mL 二硫化碳和45mL二氯甲烷的混合溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入无水三氯化铝（0.4 moL, 52.4g）和碘化钾（0.02moL, 3.3g），加热回流1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯（0.21moL, 34.4g），于70℃反应8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有13毫升浓盐酸的800mL冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯473.1g，收率89%，熔点212-213℃；1HNMR(500MHz, DMSO-d6) δ1.23 (d, J=6.8Hz, 3H, CH3), 2.02(s, 3H,CH3CONH), 2.73(dd, J = 9.2, 6.8 Hz, 1H), 2.45(dd, J = 9.2, 7.2 Hz, 2H), 3.64(s, 3H, OCH3) , 7.23( s, 1H, CH3CONH), 7.74(d, J = 8.8Hz, 2H, Ar-H), 7.96(d,J = 8.8Hz, 2H, Ar-H)。
步骤②：将上述制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯(0.1moL, 26.3g)与30mL醋酐混合，冰浴下向其中滴加30mL浓硝酸，加毕，室温反应3h, 0℃放置2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯26.2g, 收率85%，熔点144-145℃。
步骤③：将上述制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯(0.05moL,15.4g) 溶于30mL甲醇和3mL水中，向其中加入1.2g氢氧化锂，回流搅拌反应3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用40mL2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物（主要是氯化钾），滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸10.84g, 收率86%，熔点167-169℃。
步骤④：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸(0.04moL, 10.08g)溶于80mL无水甲醇中，加入60%水合肼(0.017moL, 1.5mL)加热2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用15毫升2-甲基四氢呋喃和15毫升1,4-二氧六环的混合溶剂重结晶得白色固体8.63g，收率87%，熔点247-249℃。
步骤⑤：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基)-3(2H)-哒嗪酮（0.03moL, 7.44g）和锌粉（0.036 moL, 2.34g）溶于50mL甲醇中，加入2.4g甲酸铵，磁力搅拌，30℃反应1h, 过滤回收锌粉，滤液加压浓缩，残余物用二氯甲烷50mL溶解，用饱和食盐水洗涤二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮粗品6.1g，粗品用10mL乙醇和5mL甲苯重结晶得白色固体5.83g,收率89%， 熔点187-188℃。
步骤⑥：将上述制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮（0.02moL, 4.36g）和对甲基苯甲醛（0.022mol, 2.99g）溶于30毫升无水甲醇中，加入磺化硅胶0.654g(4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量的15%)，回流反应7h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得5.88g白色晶体，收率87.8%，熔点241-242℃。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种匹莫苯丹的化学合成方法，其步骤如下：
步骤①：在混合有机溶剂中，以乙酰苯胺和2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯为原料，在复合催化剂作用下，生成3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯；
步骤②：将步骤①得到的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯与硝化试剂，反应得到3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯，其具体过程为：将步骤①制得的3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯与醋酸酐混合，冰浴下向其中滴加硝化试剂，在室温反应3-5h, 0℃放置1-2h, 析出黄色固体，过滤，干燥所得黄色固体，用无水乙醇重结晶得浅黄色固体3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯；
步骤③：将步骤②得到的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯在醇类溶剂中与碱回流反应得3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸；
步骤④：将步骤③得到的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸在醇类溶剂中与水合肼回流反应得到4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
步骤⑤：将步骤④得到的4,5-二氢-5-甲基-6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3(2H)-哒嗪酮在无水甲醇中与Zn/HCOONH4/HCOOH或Zn/HCOONH4反应，得到4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮；
步骤⑥：将步骤⑤得到的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮与对甲氧基苯甲醛回流反应得到匹莫苯丹。
2.根据权利要求1所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，步骤①具体过程为：将乙酰苯胺溶于混合有机溶剂中, 室温搅拌，得无色透明溶液，向其中加入复合催化剂，加热回流0.5-1h, 冷却至室温，加入2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯，于60-80℃反应6-8h, 减压浓缩回收溶剂，残余物倾入含有10-13毫升浓盐酸的冰水中，室温放置2h，析出浅黄色沉淀，过滤，收集沉淀得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯粗品，粗品用95%乙醇重结晶得3-对乙酰氨基苯甲酰基丁酸甲酯。
3.根据权利要求2所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，所述步骤①中，所述乙酰苯胺和2-甲基-3-甲氧羰基丙酰氯的摩尔比为1:1.1；所述混合有机溶剂是二硫化碳与N,N-二甲基甲酰胺1-1.5:1体积比混合或二硫化碳与二氯甲烷1-1.5：1体积比混合，所述复合催化剂是三氯化铝和碘化钾按照20-30:1的摩尔比混合。
4.根据权利要求1所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，步骤②中，所述硝化试剂是浓硝酸和浓硫酸按照1:1体积份数比的混合物，或浓硝酸和醋酸酐按照1:1体积份数比的混合物。
5.根据权利要求1所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，步骤③具体过程为：将步骤②制得的3-(4-乙酰氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸甲酯溶于醇类溶剂中，所述醇类溶剂是甲醇，向其中加入碱，回流搅拌反应2-3h, 冷却至室温，加入浓盐酸至体系pH=1，继续加热回流反应2-3h, 减压蒸馏回收甲醇并蒸干少量水分，所得残余物用2-甲基四氢呋喃溶解，过滤不溶物，滤液减压浓缩回收溶剂，得到3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸粗品，用甲苯-无水乙醇重结晶得白色晶体3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸。
6.根据权利要求5所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，步骤④具体过程为：将上述制得的3-(4-氨基-3-硝基苯甲酰基)-丁酸溶于醇类溶剂中，加入60%水合肼加热1-2h, 冷至室温，析出固体，过滤收集固体，所得固体干燥后用混合溶剂重结晶得白色固体。
7.根据权利要求1所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，步骤⑥具体过程为：将步骤⑤制得的4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮和对甲氧基苯甲醛溶于无水甲醇中，加入4,5-二氢-5-甲基-6-(3,4-二氨基苯基)-3(2H)-哒嗪酮质量分数5-15%的磺化硅胶，回流反应6-8h, 过滤收集磺化硅胶循环使用，滤液减压浓缩得浅棕色固体，用无水乙醇重结晶得白色晶体，即为匹莫苯丹。
8.根据权利要求5所述的匹莫苯丹的化学合成方法，其特征在于，步骤③中，所述碱是氢氧化钾或氢氧化锂；步骤④中，所述醇类溶剂是无水甲醇或无水乙醇。
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