DE2427943C2 - Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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DE2427943C2
DE2427943C2 DE19742427943 DE2427943A DE2427943C2 DE 2427943 C2 DE2427943 C2 DE 2427943C2 DE 19742427943 DE19742427943 DE 19742427943 DE 2427943 A DE2427943 A DE 2427943A DE 2427943 C2 DE2427943 C2 DE 2427943C2
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Eberhard Dipl.-Chem. Dr. 7950 Biberach Kutter
Joachim Dipl.-Chem. Dr. 7951 Warthausen Heider
Wolfgang Dipl.-Chem. Dr. 7951 Mettenberg Eberlein
Rudolf Prof. Dr. 7950 Biberach Kadatz
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Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzimidazole der allgemeinen Formel I,
B
30
in der
Ri ein Wasserstoffato:n, eiF.2 Trifluormethylgruppe, eine AIkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein : "luoratom oder durch ein oder 2 Methoxygruppen substituierten Phenylrest,
A und B Wasserstoffatome oder A zusammen mit B eine weitere Bindung, R2 ein Wasserstoffatom oder R2 zusammen mit C eine weitere Bindung und
R3 ein Chloratom oder eine 4-MethyI-piperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom darstf 1U, R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere blutdrucksenkende, antithrombotische und cardiotonische Wirkungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgenden an sich bekannten Verfahren hergestellt:
a) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II,
B
A I O
YY
H2N In OD „
H2N
in der
A, B und R2 wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel HI,
Ri-COOH (III)
in der Ri wie eingangs definiert ist, oder einem ihrer funktioneilen Derivate.
Als funktionell Derivate kommen beispielsweise das Azid oder Nitril, die Ester wie der Methyl-, Äthyl-, Phenyl- oder Nitrophenylester, die Orthoester oder Amide wie das Methylamid, Dimethylamid, Morpholid,
Anilid, N-Methylanilid oder Imidazolid, die Amidine, Imidsäureester oder Thiocarbonsäureester wie der Me·· thylthio- oder Phenylthioester, die Säurehalogenide, Carbonsäureanhydride, Dithiocarbonsäure oder Dithiocarbonsäureester und deren S-Alkyl-Derivate in Betracht
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Chlorbenzol, Glycol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Tetralin oder vorzugsweise in einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel III bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperaturen zwischen 80 und 2000C, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, einer Säure wie Schwefelsäure, Phosphorsäure oder gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kalium-tert-butylat, Natriumhydroxid oder Triethylamin durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
ίο Die Umsetzung kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß eine mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III monoacylierte Verbindung der allgemeinen Formel ü, welche gegebenenfalls in der Reaktionsmischung durch Reduktion der entsprechenden Nitroverbindung, beispielsweise durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Raney-Nickel Platin bzw. Platindioxid, Palladium/Kohle oder Metallen, wie Eisen, Zinn, Zink oder Metallsalzen wie Eisen(II)-, Zinn-(II)-, Chrom-(II)-salzen, erhalten wird, isoliert wird und anschließend gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäure, gegebenenfalls mittels eines Kondensationsmittels wie Phosphoroxychlorid, oder aber in Gegenwart einer Base, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Glycol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol, durch Erhitzen, beispielsweise auf Temperaturen zwischen 80 und 2000C, cyclisiert wird.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der
A, B und Ri wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
H2N-NH-R2 (V)
in der
R2 wie eingangs definiert ist
Die Umsetzung wird zweckinäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Eisessig oder einem Überschuß der verwendeten Verbindung der allgemeinen Formel V bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei Temperature;! zwisehen 50 und 150° C, durchgeführt Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
c) Eine gemäß den Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, kann anschließend gewünschtenfalls, z. B. durch Erhitzen mit dem entsprechenden Phosphoroxyhalogenid, Phosphorpentahalogenid oder Thionylchlorid auf Temperaturen zwischen 80 und 1500C, in die entsprechende Halogenverbindung und eine so erhaltene Halogenverbindung kann anschließend, z. B. durch Erhitzen mit 1-Methyl-piperazin auf Temperaturen zwischen 100 und ?50°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthanol, Isopropanol, Glycol, Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, in die entsprechende 4-MethyIpiperazinoverbindung und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A und B Wasserstoffatome darstellen, kann, z. B. mit Brom in Eisessig oder mit Phosphorpentachlorid und anschließende Hydrolyse in die entsprechende dehydrierte Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure ab geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II bis V erhält man nach literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele).
Die Verbindungen
A = 5(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydiO-6-pyridazinyl)-benzimidazol,
B = 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazel,
C = 2-Methy!-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-uenzimidäZol,
D = 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol.
E = 2-Methyl-5(6)-[3-(4-methy]-l-piperazinyl)-6-pyridazinyl]-benzimidazol.
F = 2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-2.3,4,5-tetrahydro-6-pyridaziny!)-benzimidazol.
65G= 2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazin/l)-benzirnidazol und
H = 2-(2-Fluor-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
wurden im Vergleich zu
Z = 2,6-Bis(diäthanolamino) -4,8-dipiperidino-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin(Dipyramidol) auf ihre biologischen Eigenschaften wie folgt untersucht:
1. Bestimmung der Thrombozytenaggregation nach Born und Cross
(]. Physiol. 170,397(1964)) 5
Die Thrombozytenaggregation wurde in plättchenreichem Plasma gesunder Versuchspersonen gemessen. Hierbei wurde der Verlauf der Abnahme der optischen Dichte nach Zugabe von handelsüblichem Collagen, welches 1 mg Collagen-Fibrillen pro ml enthält, photometrisch gemessen und registriert. Aus dem Neigungswinkel der Dichtekurve wurde auf die Aggregationsgeschwindigkeit (Vmax) geschlossen. Der Punkt der Kurve, bei io dem die größte Lichtdurchlässigkeit vorlag, diente zur Berechnung der »optical density« (O. D.). Zur maximalen Aggregationsauslösung werden ca. 0,01 ml der Collagenlösung zu 1 ml plättchenreichem Plasma gegeben.
Tabelle I
15
Verbindung
C 3 20
D 0,8
E 2,0
F 10
G 11
H 0,43 25
Z 150
2. Bestimmung der blutdrucksenkende?, Wirkung
Die Bestimmung der blutdrucksenkenden Wirkung erfolgte an mischrassigen Hunden beiderlei Geschlechts 3d mit einem Körpergewicht zwischen 19 und 26 kg, welche mit Chloralose/Urethan (54 + 270 nig/kg i. v.) und Pentobarbital (10 mg/kg i. v.) narkotisiert wurden. Die Tiere wurden nach Tracheotomie mit einem Respirator künstlich mit Raumluft beatmet. Der arterielle Blutdruck wurde in einer Arteria femoralis mit einem Druckaufnehmer gemessen und auf einem Polygraphen registriert. Hierbei wurden die zu untersuchenden Substanzen in wäßriger Lösung intravenös in eine Vena saphena injiziert. 35
Die nachfolgende Tabelle enthält die Mittelwerte aus 3 Versuchen:
3. Bestimmung der positiv inotropen Wirkung
Die Bestimmungider positiv inotropen Wirkung erfolgte als Wirkung auf die Kontraktilität isolierter, spontanschlagender Meerschweinchen-Vorhöfe. Hierzu wurden frisch entnommene Meerschweinchen-Herzvorhöfe in ein Organbad von 100 ml überführt, das mit Tyrode-Lösung von 30° C gefüllt war. Das Bad wurde mit Carbogen (95% Sauerstoff mit 5% Kohlendioxid) durchperlt Die Spontankontraktionen wurden isometrisch über einen Force-Displacement-Transducer auf einem Polygraphen registriert. Die Vordehnung der Vorhöfe betrug 1 g. 55 Nach einer Äquilibrierungszeit von 20—30 Minuten wurden die zu prüfenden Substanzen in einer Konzentration von IO-5 g/ml zugegeben.
Die nachstehende Tabelle enthält die gefundenen Mittelwerte aus mindestens 5 verschiedenen Vorhöfen:
Substanz Dosis mg/kg Blutdrucksenkung
i.V. mm Hg
B 0,25 7/9
1,00 26/38
C 0,5 18/25
1.0 33/32
G 0,25 17/14
1.0 33/44
Substanz Kontraktilitätssteigerung
B 30
C - 20 65
G 12
H 15
4. Akute Toxizität
Die akute Toxizität der Substanz E wurde an weißen Mäusen nach oraler Gabe einer einmaligen Dosis
orientierend bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Substanz Toxizität
E 250 mg/kg p. o. (0 von 5 Tieren gestorben)
■;
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur pharmazeutischen Anwendung gegebenenfalls in Kombination mit anderen Wirksubstanzen in die üblichen Zubereitungsformen wie Tabletten, Dragees, Suppositorien, ;■' Ampullen oder Tropfen eingearbeitet werden. Die Einzeldosis beträgt hierbei 25 bis 200 mg, vorzugsweise ; jedoch 50 bis 150 mg.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihren tautomeren Formen 1 H bzw. 3 H
vorliegen können, wurde der Substitionsort am Benzimidazolkern mit 5(6) bezeichnet.
Dienachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: 1S
Beispiel 1 '%
7\ 2-Methyi-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
aJö-p-Nitro^-acetylamino-phenylJ-S-oxo^.ßAS-tetrahydropyridazin :
32,5 g 3-(3-Nitro-4-acetylamino-benzoyl)-propionsäure werden in eine Lösung von 32,5 g Hydrazinhydrat in Kj
180 ml Eisessig eingetragen und dann 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt. Der ausgefallene Niederschlag wird j
nach dem Abkühlen abgesaugt und mit Äther gewaschen. ;'
Schmelzpunkt: 223° C y
b) 2-Methyl-5(6) -ß-oxo^ßAS-tetrahydro-e-pyridazinyO-benzimidazol-hydrochlorid j
tine Mischung aus 25,5 g e-ß-Nitro^-acetylamino-phenylJ-S-oxo-MAS-tetrahydropyridazin, 600 ml Äthanol [;'
und 125 ml Eisessig wird in Gegenwart von 6,2 g Palladium/Kohle 1 Stunde bei Raumtemperatur mit 5 at '
Wasserstoff behandelt. Es wird filtriert, das Festprodukt mit kochendem Wasser aufgenommen und nach v;
Abfiltrieren des Katalysators abgekühlt. Das hierbei auskristallisierende Produkt wird abgesaugt, in 250ml .?
Eisessig aufgenommen und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Der Eisessig wird teilweise abdestilliert und das £
beim Abkühlen ausgefallene Festprodukt abgesaugt und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure |
aufgenommen. Nach Zusatz von Äther fällt das Hydrochiorid aus. ^
Schmelzpunkt: 334°C H
Beispiel 2 f:
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-23-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochIorid
Die nach Beispiel 1 b erhaltene Lösung von 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4.5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol wird auf 70°C abgekühlt und tropfenweise mit 21,8 g Brom versetzt Es wird noch 4 Stunden bei 70°C
nachgerührt, das ausgefallene Hydrobromid nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung abgesaugt und mit
konzentriertem wäßrigem Ammoniak in die freie Base überführt Diese wird in methanolischer Salzsäure gelöst
und dann mit Äther das Hydrochiorid gefällt
Schmelzpunkt: über 350° C
Ber.: C 5438 H 4,22 N 2138 Cl 13,50
Gef.: C 54,70 H 4,37 N 21,35 Cl 1342
B e i s ρ i e 1 3
5(6)-(3-Oxo-23,4^-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
a) 6-(4-Amino-:3-nitro-phenyl) -3-oxo-23,4^-tetrahydro-pyridazin
18,1g 3-(4-Amino-3-nitro-benzoyl)-propionsäure werden wie in Beispiel la mit 18,1g Hydrazinhydrat in
200 ml Eisessig umgesetzt
Schmelzpunkt: über 330° C
b) 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-23,4^-tetrahydro-pyridazin
4,68 g 6-{4-Amino-3-ritro-phenyI)-3-oxo-23,4,5-tetrahydropyridazin werden in 500 ml Äthanol 4 Stunden bei
40° C 5n Gegenwart von 1 g Platindioxid mit Wasserstoff von 5 at reduziert Die Lösung wird abgekühlt und
filtriert. Der Filterkuchen wird mit einem heißen Gemisch aus 4 Teilen Isopropanol und einem Teil Wasser gekocht und filtriert, wobei das Produkt beim Abkühlen aus dem Filtrat kristallisiert Schmelzpunkt: 226° C
c) 5(6)-(3-Oxo-4,5-dihydro-2 H-6-pyridazinyl)-benzimidazo!
2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl) -4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon werden in 15 ml Ameisensäure 1 Stunde auf dem Dampfbad :rhitzt Nach dem Abdestillieren der Ameisensäure wird der Rückstand aus Äthanol/Wasser umkristallisiert
Schmelzpunkt: 310°C
Beispiel 4
2-n-Pentyl-5(6)-(3-oxo-4,5-dihydro-2 H-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 1,02 g 6-(3,4-Diamino-phenyl)-4,5-dihydro-3(2 H)-pyridazinon und 10 ml Capronsäure durch Kochen unter Rückfluß. Die freie Base wird in Essigester aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das durch Auskochen mit Aceton von Verunreinigungen befreit wird. Schmelzpunkt: 298-300° C
Beispiel 5
2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
H Analog Beispiel 3 aus 2,04 g 6-(3,4-Diamino-phenyl) -3-oxo-2.3.4.5-tetrahydro-pyridazin und 15 ml Trifluores-
/ff sigsäure. Der nach dem Abdestillieren der Trifluoressigsäure verbleibende Rückstand wird mit Wasser aufge-
■■'', kocht und aus Methanol umkristallisisert.
|,:: Schmelzpunkt: 270°C
'& Ber.: C 51,02 H 3,22 N 19,85 jo
Gef.: C 50,80 H 3,49 N 19,70
!■; Beispiel 6
fe 2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzirnidazol-hydrochlorid
ti a)6-[3-Nitro-4-(2-fluor-benzoylamino)-phenyl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin
\'i In eine zum Sieden erhitzte Lösung von 15,8 g 2-Fluor-benzoyIchlorid in 350 ml Chlorbenzol werden portions-
|J weise 11,7g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin gegeben und anschließend noch
j| 15 Stunden weitererhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Produkt abgesaugt und zur Reinigung mit Ä^anol
i. ausgekocht
b)2-(2-Fluorphenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-
benzimidazol-hydrochiorid
7,12 g 6-[3-Nitro-4-(2-fluor-benzoylamino)-phenyI]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin werden in 250 ml verdünnter äthanolischer Salzsäure bei 40° C und 5 at Wasserstoff in Gegenwart von 33 g Palladium/Kohle reduziert Nach Abfiltrieren des Katalysators wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser digeriert und nach dem Trocknen mit methanolischer Salzsäure aufgenommen, woraus das Hydrochlorid mit Äther gefällt wird, so Schmelzpunkt: 292° C
Beispiel 7
2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyI)-benzimidazoI
a)6-[3-Nitro-4-(2,4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-2,3,43-tetrahydro-pyridazin
Analog Beispiel 6a aus 13 g 6-(4-Amino-3-nitro-phenyl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin und 22 g 2,4-Dimethoxy-benzoylchlorid.
b)2-(2,4-Dimethoxy-phenyl)-5(6)-(3-oxo-2r3,43-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazo!
Analog Beispiel 6b aus 6-[3-Nitro-4-(2, 4-dimethoxy-benzoylamino)-phenyl]-3-oxo-23,4,5-tetrahydro-pyridazin. Zur Aufarbeitung wird filtriert, der Filterkuchen mit ir-thanolischwäßriger Salzsäure ausgekocht heiß filtriert und das nach dem Abkühlen ausgefallene Hydrochlorid mit Ammoniak in die freie Base übergeführt Schmelzpunkt: 240° C
uer.: C 65,13 H 5,18 N 15,99
Gef.: C 65,10 H 5.2Γ N 15,80
Beispiel 8
2-Methyl-5(6';-(3-chior-6-pyridazinyl)-benzimidazol
5 g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol werden portionsweise in 250 ml siedendes Phosphoroxychlorid eingetragen und dann noch 2,5 Stunden weiter erhitzt. Nach dem Abdestillieren des ίο Phosphoroxychlorids und Zersetzen des Rückstandes mit Eiswasser, wird das unlösliche Hydrochlorid abgesaugt und durch Digerieren mit 100 ml konzentriertem Ammoniak in die freie Base übergeführt, welche aus Isopropanol/Äthanol = 10 :1 umkristallisiert wird.
Schmelzpunkt: 253 - 255° C
Beispiel 9
2-Methyl-5(6)-[3-(4-methyl-l-piperazinyl)-6-pyridazinyl]-benzimidazol
1,75 g 2-Methyl-5(6)-(3-chlor-6-pyridazinyl)-benzimidazol und 20 g 1-Methylpiperazin werden in einer Bombe Ai 10 Stunden auf ISO—200"C erhitzt, überschüssiges Meihyipiperazin wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wira mit Wasser verrieben, abfiltriert und aus Cyclohexan/Isopropanol 10:1 umkristallisiert. Schmelzpunkt: 145-148° C.
Beispiel 10
2-Methyl-5{6)-(3-chlor-6-pyridar!.inyl)-benzimidazol
1,32 g 2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 4,2 g Phosphorpentachiorid in 15 ml Phosphoroxychlorid verrührt und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser behandelt, mit Ammoniak alkalisch gestellt, abgesaugt und über ein»? Kieselgelsäule (Eluationsmittel: Chloroform/Methanol 9 :1) gereinigt.
Beispiel 11
2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2,3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
0,25 g 2-Methyl-5(6)-(3-chIor-6-pyridazinyl)-benzimidazol wurden mit 10 ml konzentrierter Salzsäure im geschlossenen Rohr 3 Stunden auf 120°C erhitzt, dann ammoniakalisch gestellt und die ausgefallene Base wie in Beispiel 2 in das Hydrochlorid übergeführt
Beispiel 12
2-Äthyl-5{6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazoI-hydrochlorid
Analog Beispiel 3 aus 6-(3,4-Diamino-phenyl)-3-oxo-23,4,5-tetrahydro-pyridazin und Propionsäure, t/ie freie Base wird in methanolischer Salzsäure aufgenommen und mit Äther das Hydrochlorid gefällt. Schmelzpunkt: 309° C
Beispiel 13
5(6)-(3-Oxo-23-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol-hydrochlorid
Analog Beispiel 2 aus 5(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazir.yl)-benzimidazol. Schmelzpunkt: über 325° C
Ber.: C 53,40 H 3,64 N 22,50 Cl 14,29
Gef.: C 53,00 H 3,93 N 22,42 Cl 14,07
Beispiel 14
2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2r3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol
Analog Beispiel 2 aus 2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-5-pyridazinyl)-benzirnidazol. Umkristallisiert aus Methanol.
Schmelzpunkt: 298° C

Claims (7)

  1. Γ 5 24 27 943 1. Benzimidazole der allgemeinen Formel H in der ω Patentansprüche: B
    A I R3     Ri ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethylgruppe, eine Alkylgruppe mit
    einen gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder durch ein oder zwei
    Phenvlrest.         10 15 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder
    Methoxygruppen substituierten         20
    A und B je ein Wasserstoffatom oder A zusammen mit B eine weitere Bindung, R2 ein Wasserstoffatom oder Rj zusammen mit C eine weitere Bindung und
    R3 ein ChJoratom oder eine 4-Methyl-piperazinogruppe oder, falls R2 ein Wasserstoffatom darstellt, R3 zusammen mit C ein Sauerstoffatom bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  2. 2.2-MethyI-5(6) -(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze.
  3. 3.2-Methyl-5(6)-(3-oxo-2r3-dihydro-6-pyridazinyl)-benzimidazol und dessen Säureadditionssalze.
  4. 4.2-Trifluormethyl-5(6)-(3-oxo-23,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazoI und dessen Säureadditionssalze.
  5. 5.5-(6)-(3-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-6-pyridazinyl)-benzimidazoI und dessen Säureadditionssalze.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß nach an und für sich bekannten Methoden
    a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 und C zusammen einen Sauerstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N N (Π)
    H2N
    in der
    A, B und Rz wie eingangs definiert sind, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
    Ri-COOH (III)
    in der
    Ri wie eingangs definiert ist, oder mit einem ihrer funktionellen Derivate umgesetzt wird oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der R3 und C zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OA
    C—CH- CH- COOH
    in der
    A, B und Ri wie eingangs definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    H2N-NH-R2 (V)
    in der
    R2 wie eingangs definiert ist, umgesetzt wird und
    c) gewünschtenfalls eine gemäß den Verfahren a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der C und R3 zusammen ein Sauerstoffatom darstellen, in die entsprechende Halogenverbindung und eine so erhaltene Halogenverbindung gewünschtenfalls anschließend in die entsprechende 4-Methyl-piperazinoverbindung umgewandelt wird, und/oder eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, in der A ui.d B Wasserstoffatome darstellen, dehydriert wird, und/oder in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt wird.
  7. 7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neber, einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
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