PL99271B1 - Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli Download PDFInfo
- Publication number
- PL99271B1 PL99271B1 PL18106875A PL18106875A PL99271B1 PL 99271 B1 PL99271 B1 PL 99271B1 PL 18106875 A PL18106875 A PL 18106875A PL 18106875 A PL18106875 A PL 18106875A PL 99271 B1 PL99271 B1 PL 99271B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- carbon atoms
- carried out
- Prior art date
Links
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 title claims 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 44
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- -1 hydroxyl compound Chemical class 0.000 claims description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 23
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 11
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 9
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 4
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 claims 2
- SKYXZSVBBFFJQQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2h-pyrazine Chemical group CN1CC=NC=C1 SKYXZSVBBFFJQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 claims 1
- 125000001145 hydrido group Chemical group *[H] 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 18
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical compound OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N para-methoxy benzoic acid Natural products COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- KJJBWKVNOLDBAY-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-morpholin-4-ylmethanethione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=S)N1CCOCC1 KJJBWKVNOLDBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyridazine Chemical compound N1NC=CC=C1 BKWQKVJYXODDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-TEMPO Chemical compound CC1(C)CC(O)CC(C)(C)N1[O] UZFMOKQJFYMBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGAPOICUMNPIPF-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenecarbothioic s-acid Chemical compound COC1=CC=C(C(S)=O)C=C1 YGAPOICUMNPIPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100353046 Caenorhabditis elegans mig-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000218236 Cannabis Species 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N adams's catalyst Chemical compound O=[Pt]=O YKIOKAURTKXMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;molecular oxygen Chemical compound O=O.O=C=O UBAZGMLMVVQSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N chromium(2+) Chemical compound [Cr+2] UZEDIBTVIIJELN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N methanedithioic acid Chemical compound SC=S WREDNSAXDZCLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N phenyl 4-methoxybenzoate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 BNZYBNYNPXKWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N tin(2+) Chemical compound [Sn+2] IUTCEZPPWBHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bemzirnidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza a/tom wodoru, grupe trójfluoro- metyloiwa, rodnik alkilowy^ o 1—5 atomach wegla, wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenyloiwy ewentualnie podstawiony atomeim fluo¬ ru, grupa metylowa, hydroksylowa, metylotio, me- tylosuilfinylawa, metylosulfonyllowa • lub dwumety- loaminowa lub 1—3 grupami metoiksylowymi, A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy w 1—3 atomach wegla, albo A ra¬ zem z B stanowia dodatkowe wiazanie, R2 ozna¬ cza aitom wodoru lub nizszy, rodnik alkilowy o li— 3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowia do- k daitkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe metyloaminowa, morfolinowa lub 4-imetylopipera- zynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atpm wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem'z D oznacza atom tlenu, oraz ich farmakologicznie' dopuszczalnych soli z kwasami nieoTgniicznymi lub organicznymi.Wszystkie zwiazki o ogólnym wzorze 1 oiraz ich farmakoloigicziiie dopusizczalne sole addycyjaie z kwasami nieorganiciznymi lub organicznymi wyka¬ zuja cenne wlasciwosci farmakologiczne,,, a zwlasz¬ cza dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzakrzepawe i dzialanie kardioto- niiczne.Wedlug wynalazku pochodne 3Hketopirydazyno- we o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reak- 2 cje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i R2 maja wyzej podane znaczenie, z kwasem kar- boksylowyim o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, lub w jego funkcyjna po- chodna.Jako funkcyjna pochodna stosuje sie np. azydek lub nitryl, estry, takiie jak ester metylowy, etyio_ wy, fenylowy lub ntftrofenylowy, artoestry lub a- midy, takie jak metyloaimidi, dwumetyloajmid, mor- folid, anilid, N-metyloanilid lufo imidazoJLid, aimidy- ny, imidoestry lub estry kwasu ttokarbajfisylowego, takie jak metylotio- lub fenyiloltioastry, tiokarbona- mijdy i ich pochodne S-alkiilowe, halogeaajki Kwaso¬ we, bezwodniki kwasów k&rboksylowych, kwasy ditiokariboksylowe lub estry kwasów diitiokarbo- ksylofwych i ich pochodne S-aUkilowe.Reakcje przeprowadza sie skutecznie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika takiego jak chlorobenzen, gli¬ kol, sulfotleneft dwumetylowy, dwumetylolorma- mtid lub czterowodoronafitalen, albo korzystnie wo¬ bec nadmiaru stosowanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 w podwyzszonej temperaturze, np. w temiperaituirze 80—a5»0°C, ewentualnie w obecnosci srodka kondensuljacago, takiego jak tlenochlorek fosforu, kwals,, taki jak kwas siaTfcowy, fosforowy lub polifoslorowy, albo ewenitualinie w obecnosci zasady, takiej jak Ill-irz.-ibutanolan potasowy, wo¬ dorotlenek sodowy lub trójetydoamina. Reakcje te mozna prowadzic takze bezirozpuszczalnikowo. Re- akcje te mozna tez przeprowadzac .tak, ze ewerutu- 99 271i 9d2fi i alinie wyodrebnia sie mionoacylowany kwa,sem kar- boksylowym o ogólnym wzorze 3 zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, który ewentualnie otrzymano w mieszaninie reakcyjnej na drodze redukcji odpo-* wiedniego niitroziwiazku, np. na drodze redukcji za pomoca wodoiru w obecnosci katalizatora, takiego jiak nikiel Raney'a, platyna lub dwutlenek platyny, pallad na nosniku weglowym lub metale, takie jak zelazo, cyna lub cynk, albo sole metali, takie jak sole zelaiza/II, cyny/II lub chromu/II/, a na¬ stepnie zacylowany zwiazek o wzorze 2 cyklifeuje sie ewentualnie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy lub octowy, ewen¬ tualnie za pomoca sirodka kondensacyjmego, takie¬ go jak tlenochlorek fosforu, albo tez w o.becnosci zasady, ewentualnie w.srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak glikol, dwumetylofccmamid, sulfoitle- nek dwumetylowy lub chlorobenzen, na drodze ogrzewania np. w temperaturze 80—250°C Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym D i R3 razem stanowia atom tlenu, mozna na_ stepniie njF. na drodze ogrzewania z odpowiednim tlenohaiogenkiem fosforu, pieciohalogenkiem fos¬ foru lub chlorkiem tionylu w temperaturze 80— 150oiC, przeprowadzic ewentualnie w odpowiedni chloroweozwiazek, a tak otrzymany chloroweo¬ zwiazek mozna nastepnie, np. na drodze ogrzewa¬ nia z odpowiednia amina w temperaturze 100— 250°C, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, izopropanol, glikol, sulfoitienek dwumetylowy lub dwumetylofoirmaimid, przepro¬ wadzic w odpowiedni aminozwiazek lub na drodze hydrolizy, np. wobec kwasu solnego, przeprowa¬ dzic w odpowiedni 3^etoizwiazek.Zwiajzki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B stanowia atomy wodoru, mozna, nastepnie na dro¬ dze odwodornienia przeprowadzac ewentualnie w takie zwiazki o wzorze 1, w którym A i B razem stanowia dodatkowe wiazanie wegiel—wegiel. Od- wodornianie mozna prowadzic znanymi sposobami za pomoca bromu w kwasie octowym lodowatym, pieciocnlorku* fosforu, soli sodowej kwasu' 3-nitro- benzenoisiuilfoniOfwegO;, tirójtlenfcu^ chromu bromóisuk- cynimildu, nadtlenku wodoru lub azotynu sodowe¬ go. Zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza rod¬ nik fenyIowy podstawiony grupa metylosulfinylo- wa lub metylosulfonylowa, mozna otrzymywac z odipowiednifch zwiazków metylotiofenylowych na drodze utleniania w znany sposób. Grupy metylo- fculffinylawe mozna otrzymac nip. na drodze utle¬ niania nadtlenkiem wodoru w temperaturze poko- jowej,, a zwiazki metyloisulfonylowe wytwarza sie na drodze utlenianiia nadtlenkiem wodoru, w tem¬ peraturze powyzej %0°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1$ w którym Rj sta¬ nowi rodnik fenylowy podstawiony grupa hydro¬ ksylowa, mozna nastepnie metylowac. Metylowanie przeprowadza sie skutecznie w srodowisku roiz- - puszozailnika, takiego jak etanol, za pomoca jodku metylu lufo siairtzanu dwumetylowego w obecnosci zasady nieorganseznej lub za pomoca dwuazometa- nu, korzystnie w temjperaiturze O^^C. zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rr sta¬ nowi grup^ medcapto, mozna za pomoca srodków alkilujacych, takich jak jodek metylu, siarczan dwumetylowy lub bromek izopropylowy, ewentual¬ nie w obecnosci zaisad, takich jak wodoroweglan sodowy, III-rz.^butanolan potasowy, amidek sodo¬ wy lub wodorek sodowy, ewentualnie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloforma. mid, sulfotlenek - dwumetylowy, etanol, izopropamol lub dwumetylowy eter glikolu etylenowego, prze¬ prowadzac w odpowiednie alkilotiozwiazki.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi. Do takich kwasów zalicza sie np. kwas solimy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fu¬ marowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, wi¬ nowy lub maleinowy.Jako suibistraty stonowane zwiazki o ogólnym wzorze 2 i 3 otrzymuje sie w sposób znany z li¬ teratury {porówna;j przyklady).Jak wspomniano, nowe zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, a zwlaszcza wykazuja dzialanie obnizajace cis¬ nienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzaJkrzepowe i kardiotoniicizne. W oparciu o omówione nizej me¬ tody doswiadczalne zbadano oznakowane literami A—K substancje pod wizgledem dzialania biolo¬ gicznego: A = chlorowodorek 2Hmetylo-5((6)H(3Hketo-4,5-dwu- wodO!ro-2H-6-piirydazynylo)Hbenzimiid!azolu, B =. chlorowodorek 2-metylo-5i(6)-i(34ceto-2H-6-pi- rydazynyio)-ibenzimidazolu, C =; ^H(2,4HdwumetOfcsyfenylo)n5i(6)H(3^keto-45^ -dwuwodoro-2HH6-pirydazynyl o)-benzimida- zod, D = l2-nneityio-;5 (6)H(3Hmorfolino^6-pirydazynyio)- -ibenzimidalzol, E = chlorowodorek 2-i(2-iflluorofenylo)-15i(6)-'(3-keto- ^5^dwuwodoro-2iH-6ipiryda!zynylo)-(benzimi- daizolu, F =/ 2-tró|j[BlUo,rom.etyiiO^|(6)H(i3-ke!tO'-4:y5-dwuwodo- ro-2HH6-pirydazynyio)nbenizimidazol, G = chlorowodorek 2Hmetyio-5i(6)-,(;2^meitylo-3-ke- to-4,5Hdwuwodoro-'2H-6-pinydazynyio)-foenzi- midazdlui H = S(6H3^eto-4^5-dwuwodoron2iH-6-pirydazy-. nylo)^benzimidazol, Y = i2H(4-metoksyfenylo)-l5i(6)-i(3^keto-4,5-dwuwo- doro^2H-6ipiry(dazynylo)-benzimlijdazol oraiz K = imetanosiulfonian 2-(4-metoksyfenylo)i5\(6)-<3- nketo^2Hn6ipiirydaizynylo)-(beTizimidazolul 1). Oznaczenie agregacji tromfbocytów wedlug Bern'a i Orosza [J. Physiol. 170, 397 (ilflj6|4)].Agregacje trombocytów mierzy sie w obfituja¬ cym w plytki krwi osoczu zdirowych osobników doiswiadczailnych, przy czym fotometrycznie mie¬ rzy sie i rejestruje przebieg spadku optycznej ge¬ stosci osrodka po dodaniu dostepnego w handlu kolagenu firmy Sigma, St. Lewis, St. Zjedn. Am., zawierajacego 1 mg wlókienek kolagenu w li ml.Z kata nalchylenia krzywej gestosci okresla sie szylbkosc agregacji trombocytów (Vmax). Punkt na krzywej, dla którego wystepuje najwieksza prze¬ puszczalnosc swiatla, sluzy do obliczania „gestosci optycznej" (CiD. — optical denisity).W celu wywolania maksymalnej agregacji doda- 40 45 50 55 60§S2?i 6 je sie okolo 0,0,1 ml tego roztworu kolagenowego do 1 ml osocza obfitujacego w plytki krwi. Wy¬ niki zestawiono w podanej nizej tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek A B iD F H I i ¦ Zahamowanie w °/o po dodaniu 10^4 mola/litr O.D. iao°/o 100% 89°/o 100% 100»/o 100*/o 2.) Okreslenie dzialania obnizajacego tetnicze cis¬ nienie krwi.Oznaczenie dzialania obnizajacego tetnicze cis¬ nienie krwi przeprowadza sie na osobnikach oboj¬ ga plci psów rasy mieszanej ó ciezarze 19—26 kg kazdy, które usypia sie dozyilna dawka srodków o nazwie Chloralose/Urethan [54+270 mg/ikg] i srod¬ ka o nazwie Nemibutal [10 mg/kg]. Zwierzeta te po tracheoitomii oddychaija sztucznie powietrzem z o- toczenia za pomoca respiratora Harvard'a. Cisnie¬ nie tetnicze krwi mierzy sie w tetnicy udowej za pomoca cisnieniowego przetwornika Stathani^a typ P 23 Dc i rejestruje na poligrafie Grass'a. Przy tym badane substancje w postaci wodnego roztwo¬ ru wprowadza sie dozylnie w Vena saphena. W podanej nizej tablicy 2 zestawiono wartosci sred¬ nie z 3 oznaczen.Substan^ cja A B C / Tablica i Dawka dozylna mg/kg q^5 1,00 Q,a \b ,0,25 1,0 l Obnizenie cisnie¬ nia tetniczego krwi w mm Hg 7/9 26/38 18/25 aa/32 17/14 33/44 3.) Okreslanie dodatniego dzialania izotropowe¬ go.Okreslanie dodatniego dzialania inotropowego prowadzi sie jako dzialanie na kurczliwosc wyizo¬ lowanego, samorzutnie czynnego przedsionka serca swinki morskiej. W tym celu swiezo wyjete przed¬ sionki serc swinek morskich 'umieszcza sie w ka¬ pieli organicznej o objetosci ljOO md, nalpelnionej roztworem Tyirode'a o temperaturze 30°C. Przez kapiel przepuszcza sie perlacy karbogen (95% tle¬ nu i 5*/o dwutlenku wegla).Samorzutna kontrakcje rejestruje sie izomerycz¬ nie poprzez cisnieniowy przetwornik przekazujacy 40 45 50 55 GO 85 Grass^a typ FT 03 C na poligrafie Grassa. Wstep¬ ne obciazenie przedsionka serca wynosi 1 g. Po o- kresie wyrównawcizym 20—30 mlinut dodaje sie ba¬ dane substancje w stezeniu lO^5 g/ml. Srednie war¬ tosci pomiarowe z co najmniej 5 róznych przed¬ sionków serc, zebrano w podanej nizej tablicy 3/ Tablica 3 Substancja A B C E !G K Wzrost kurczliwosci w °/o ao 12 ,13 33 4). Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych substancji okresla sie orientacyjnie na bialych my¬ szach po jednorazowym podaniiu doustnym (czas obserwacji: 14 dni). Wyniki zebrano w tablicy 4.Tiablica 4 Substancja D Ostra toksycznosc 250 mgylkg doustnie (0 z 50 zwierzat padlo) Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w ce¬ lu stosowania farmaceutycznego przetwarzac, e- wentualnie lacznie z innymi substancjami czyn¬ nymi, do znanych postaci preparatów, takich jak tabletki, drazetki, czopki, ampulki lub kropelki.Dalwka jednostkowa wynosi przy tym 25—200 mg, korzystnie 50—'150 mg.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wy¬ stepowac w swych odmianach tautomierycznych 1H luib 3H, to miejsce podstawienia przy pierscie¬ niu beozimidazolu oznakowano 5(6).Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Chlorowodorek 2^netylo-5{6)-(3- ^keto-AfiHdwuwodoro-#Hh6-pirydazyinyio)-tbenzkni- dazolu a). 6H(3-nitro-4^acetyloamiriafenyao)-4tf5^dwuwodo- ro^3<2H)-pirydazynon 32,5 g kwasu 3-(3-nitro-4Hmetyloaminoben1zoilo)-' -propionowego wjprowadlza sie do roztworu 32,5 g wódziami hydrazyny w 180 ml kwasu octowego lodowatego, po czym ogrzewa sie w ciagu 1 godzi¬ ny na lazni parowej. Po ochlodzeniu wytracony o- sad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem1 1 przemywa eterem, otrzymujac substancje o temper* raturze topnienia 22i3°C. b). Chlorowodorek 2-metylo^5((6)- wcdoro-2H-6Hpirydaizynydo)nbenjzimidazoiu Mieszanine 2i5,5 g 6-<3-niitro^4-acetyloaminofeny- lo)-4,5Hdwuwodoro-a(2H)-pirydaizynonu, 600 ml e- tanolu i 126 ml kwalsu octowego lodowatego w o- becnosci 6,2 g palladu na nosniku weglowym trak-9M71 8 ttj^ 9Se w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej wo^c»em pod cisnieniem 5 atmosfer. Ca-* losc samczy sie, staly produkt rozpuszcza sie w go¬ racej* wegtoie, a po odsaczeniu katalizatora chlo¬ dy. Wykrystalizujacy wówczas produkt odsacza sie pod umniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w 250 ml kwasu octowego lodowatego i ogrzewa w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Kwas octowy lodowaty czesciowo pddestylowuje, a podczals chlodzenia wytracajacy sie staly produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisniemiiem i po suszeniu rozpuszcza w metanolo¬ wym roztworze kwasu solnego. Po dodaniu eteru wytraca sie chlorowodorek o temperaturze topnie- nia 334°C.Przyklad II. Chlorowodorek 2nmetylo-5(6)-i(3- 4ceto-2H-6-p(ifl:ydaizynylo)Hbenzimida2olu Anaiogicznde jak w przykladzie I b) otrzymany roztwór 2Hmetylo-5(6)-,(3nketo-4,5-dwuwodoro-2H-6- Hpirydazyiaylo)nbeinizimldazolu chlodzi sie do tem¬ peratury 70°C i zadaje kroplami 2)1,8 g bromu. Ca¬ losc miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 70°C, stracony bromowodorek po ochlodze¬ niu mieszaniny reakcyjnej odacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i za pomoca stezonego wodnego roztworu amoniaku przeprowadza w wolna zasa¬ de. Zaisade te rozpuszcza sie w metanolowym roz¬ tworze kwasu solnego, po czym eterem straca sie chlorowodorek o temperaturze topnienia powyzej 350°C. Analiza elementarna wykazuje: obliczono: C 54,98 H 4,22 N 21y38 Cl 13,50 znaleziono: 54,70 4,37 21,35 13,52 Przy k l a d III. 5(6)-(3-keto-4,5Hdwuwodoro-2H- -6^pirydatzynylo)-benzimidazol a). 6^(4-aniino^-nitrofenylo)-4,5Hdwuwodoro- -3<2H)-pirydazynon ll&,l g Hwasiu 3^4naimino-3nnitrobenizoilo)ipropio- nowego poddaje sie analogicznie jak w przykladzie II a) reakcji z 184 g wodzianu hydrazyny w 200 ml kwasu octowego lodowatego, otrzymujac sub¬ stancje o temperaturze topnienia powyzej 330°C. b). 6-(3,4-i(|wuamflnofenyl^^^ *fciryd«zynon 4,68 g 6-<(4^amino-3-nitrofenylo)-4,5-dwuwodoro- *3((2iH)^pirydazynoniu redukuje sie. w 500 ml etano¬ lu w ciagu 4 godzin w temperaturze 409C w obec- nosoi 1 vg tlenku plajtyny za pomoca Wodoru pod cisnieniem 5 atmosfer. Roztwór chlodzi sie i sa¬ czy. Placek filtracyjny ogrzewa sie z goraca mie¬ szanina 4 czesci izopropanolu i 1 czesci wody w temperaturze wrzenia i saczy, przy czym po ochlo¬ dzeniu z przesaczu krystalizuje produkt o tempe- ratunne topnienia 2(2i60C. c). 5<6)-(34ceto-4,5-dwuwodoro-2H-6Hpirydazyny- lo)«ibenztaJiiclazol 2,04 g 6H(3,4-dfwuaiminOfenylo)-4y5Hdwuwodoro- T3l(2iH)rpirydaizynoniu ogrzewa sie w 15 ml kwasu mrówkowego w ciagu 1 godziny na lazni parowej.Po oddestylowaniu kwasu mrówkowego, pozosta¬ losc .przekryistalrzowuje sie z ukladu etanol/woda, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia ano°c.^Przyklad IV. Chlorowodorek 2Hn^pentylo-5<6)- -^3Hketo-4.,5^dwuwodoro^2H^6ipdrydazyinylo)-benzi- nildalzalu wytwarza sie analogicznie jak w przy- 45 50 55 65 kladzie III z 1,02 g 6n(3,4-dwuaminofenylo)^,5- -dwuiWodoro-3((2H)-pirydaizynonu i 10 ml kwasu kapromowego na drodze ogrzewania w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wolna zasade rozpuiszcza sie w octanie etylowym a za pomoca eterowego roztwoiru kwasu solnego straca sie chlo¬ rowodorek, który na drodze ogrzewalnia z aceto¬ nem w temperaturze wrzenia uwalnia sie od zanie¬ czyszczen. Produkt wykazuje temperature topnie¬ nia 298^30iO°C.Pir z y k l a d V. 2-trojfluorometylo-5(6)-(3-keto- -4,5^wuwodoro-2H-6-pirydazynylo)4Denzimidazol wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z 2,04 g 6-(3,4Hdwuaminofenylo)-4,5ndwuwodóro- -3i(2H)-pirydaizynionu i 15 ml kwasu trójflluoiroocto- wego. Pozostalosc, otrzymana po oddestylowaniu kwasu trójfluorooctowego, ogirzewa sie w tempera¬ turze wrzenia z woda i przekrystalizowuje z me- . tanolu, otrzymujac ziwiazek o temperaturze top¬ nienia 270°C.Analiza elementarna wyikazuije: obliczono: " C 51,02 H 3,22 N 19,65 znaleziono: 50,80 3,49 19,70 (Przyklad VI. Chlorowodorek 2-(2nfluoroifeny- lo)^5i(6)-((3-keto-4^5HdwiuJwodoro-2H-6-pirydazynylo)- -benzimidaizolu a). 643nnitro-4H(2Kfluorobenjzoiloamino)^fenylo]- -4y5-dwuwodoro-S(2iH)ipirydazynon^ iDo ogrzanego do temperatury wrzenia roztworu ,8 g chlorku 2^£luorobenzoilu w 350 ml chloro- benzenu dodaje sie porcjami 11,7 g 6-i(4-amino-3- -nlitroienylo) -4,5Hdwuwodoro-3{2H)^irydazynonu a nastepnie ogrzewa sie dalej jeszcze w ciagu 16 go¬ dzin. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i w celu oczyszczenia o- grzewa sie z etanolem w temperaturze wrzenia. b). Chlorowodorek 2^(2nf,luorofenylo)-l5(6)-3Hketo- -4,5 ndwuwodoro-2H-6-pirydazynylo)^benaiimlidazo- lu. 7,12 g 6-[3nnitro-4H(2-fluoirobenzoiloaminio)-feny- lo]-4,5-dwuwodoro-31(2H)-pirydazynonu redukuje sie w 250 ml rozcienczonego etanolowego roztworu kwasu solnego w temperaturze 40°C pod cisnie¬ niem 5 atmosfer wodoru w obecnosci 3,5 g palladu na nosniku weglowym. Po odsaczeniu katalizatora przesacz zateza sie, pozostalosc przemywa sie na cieplo woda a po osuszeniu rozpuszcza w metano¬ lowym roztworze kwasu solnego, z którego chlo¬ rowodorek straca sie za pomoca eteru. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 292°C.P; r z y k l a d VII. 2n(2,4noVwulmet'Oksyfenylo)-5(6)- -34teto^,5-dwuwcdoro-aH^ipirydazynylo)4)enjzi- midazod a). 6-[3-nitro-4H(i2,4HdwumeitoksybenzoiloaminO)- -fenylo]-4,5-d|wuwodoro-3((2H)-pirydazynon wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie VI a) z 13. g 6-<4-amimo-3-niitroifenylo)-4^Hdwuwodoro-3i(2H)-pi- •rydazyinonu i 22 g chlorku 3,4^dwumetoksybeinzo- ilu. b). 2-i(2i,4Hdwumetoksyfenylo)-5((6)-(3^eto^l,5-dwu- wodoro^2H-6-pia:ydatzynyloHbenzimidazoI wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przyikladizie VI b) z 6- -[3nniitro-4H(2,4^wumetoksybeinzoiioamitoo)-fenylo]- -45^dwuwodoro-3i(2H)ipiiryidazynonu. W celu obrób¬ ki saczy sie, placek filtracyjny ogrzewa sie w tern-99 0 paraturze wrzenia z metanolowo-wodnyni roztwo¬ rem kwasu solnego, saczy ma. goraco, a po ochlo¬ dzeniu stracony chlorowodorek przeprowadza sie za pomoca amoniaku w wolna( zasade o tempera¬ turze topnienia 240°C. Analiza elementarna pro¬ duktu wykazuje: obliczono: C 65,13 H 5,18 N 115,99 znaleziono: 65,10 5,27 15,80 (Przyklad VIII. Chlorowodorek 2^metylo-5,(6)- ^-metylo-S-iketo^^S-dwuwodoro^H^e-pirydazy- nylo)-jbenziimidazolu a). 2-metyJio^-<3-nitTO'-4^acetyloamiinofenylo)-4,5- -ió(wuwodóro-3i(i2tH)-pirydazynon Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I a) z kwiasu 3-<(3^iit'ro-4^acetyiloaminoben,zoiilo)-pro- pionowego i metylohydraizyny, otrzymujac substan¬ cje o temperaturze topnienia 2I35QC. b). 2-imetylo-^3^amlino^4-niettyloaminofienylo)- -4y5-dwuwodoro^3(i2H)^piryida-zynon 3,4 g 2^me^ylo^6H(3HnMi^-4-acetyloaiminofenylo)- -4T,5Hdfwmwodot5Q-3((2H)^pdiryda,zynonu uwiadamia sie w mieszaninie 260: md etanolu i 50 ml kwasu oc¬ towego lodowatego w temperaturze 40°C pod cis¬ nieniem 5 atmosfer wodoru za pomoca 1,5 g pal¬ ladu na nosniku weglowym w ciagu 30 minut. Ka¬ talizator odsacza sie, lug macierzysty zateza sie, a pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza. c)k- Chlorowodorek 2-imetylo-.5iC6)-)2Hmeltylo^3Hni- tro-^,:5^dwuwodoro-2H-^Hpi!rydazynylOi(HbeinzJimidia- izolu 1,25 g surowego 2Hmetyllo-6-(3-amino-4^acetylo- aminifenylo)^4,5Hdwuwodoro-3(2H)-.piirydazyn!onu ogrzewa sie w 60 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oddestylowaniu kwaisu octowego lodowa/tego po¬ zostalosc' rozpuszcza sie w etanolu, a eterowym roz¬ tworem kwasu solnego straca ,sie chlorowlodorek o temperaturze topnienia 305°C.Przyklad IX. Chlorowodorek 2-etylo-5;(6)-<3- Hketo^t5^dwuwodoro^H^-piirydazynyao)-(benJzimii- dazolu wytwarza sie analogiciznie jak w przykla¬ dzie III z 6-^3,,4-tdwuaniinoifenylo)-4^5Hd^vu(wodoTo^ -3(2H)-pirydazynónu i kwasu propionowego. Wolna zasade rozpuszcza- sie w metanolowym roztworze kwasu solnego, a eterem strajca sie chloroiwiodoreik o temperaturze topnienia 309°C.P ir m y k l a d X. Chlorowodorek 5(6M3-keto-2H-6- ipirydaizynylo)Hberi'ziJmlidiaizolu o temperatuirze top¬ nienia powyzej 325°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II' z 6i(6)^(3-(keto-4,5-dlwu(wodoro- -2H-i6-lpirydaizyny(lo)^enzilmidazolu. Analiza elemen¬ tarna wykazuje: ofclfczono: C &1,40 H 3,64 |N 02,50 Cl 114,29 ¦znaleziono: 53,00 3,93 22,42 14,07 iP r z y k l a, d XI. Chlorowodorek 2-metylomer- fkapto-5<6)H(3-keto-4v5^wuwodoxo-2H^-pirydazyny- lo)-ibenzimidazolu 4,9i3 g 2^me^kapto^(6)-)(t3^eto-4,5wdwiuiwodo(ro-2iH -6-pirydatLynylo)4yenziró4dazolu rozpuszcza sie w 250 ml dwumetylotfoimamidu, dodaje sie 1,7 g wo¬ doroweglanu sodowego i 2,8 g jodku metylu i mie¬ sza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.Pd dodaniu dafliszej porcji 2,8 g jodku metylu mie¬ sza sie ponownie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 40^-50°C. Calosc odparowuje sie do okolo po- 271 14 lowy objetosci, wlewa do wody, a otrzymany staly produkt rozpuszcza sie we wrzacym etanolu. Chlo¬ rowodorek stiraica sie dodatkiem etonoOjowego roztworu kwasu solnego i przekrystaliizoiwuje z uk- ladu etanol/woda, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia powyzej 300°C.Przyklad XII. 2-izopropylotiOH5(6M3-keto-4, -dwuiwodoro-2H-6-pdrydazynylo)Hbenziniiidaizoll o temperaturze topnienia 224—227°C (z etanolu) 18 wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVI za pomoca bromku izopropylu i wodorku sodowego jako zasady. Po wlaniu do wody alkiizuje sie amoniakiem.Przyklad XIII. 5i(6M2Hmetylo-3-keto-4,5-dwu- w^odoro-aH-e-pirydazynylOiJ-benzimidaaól. 1,35 g 2jmetylo^6^(3,4^dwiuaminolen^(lo)-4),5-diwu- wcdoro-3(2H)-pi kwasu mrówkowego w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oddesty- lowaniu kwaisu mrówkowego pozostalosc ogrzewa sie z woda w temperaturze wrzenia i praektystali- zowuje z ukladu iizcipT^anoJ/cyklohekisani otrzymu¬ jac produkt ó temperaturze topnienia 2(K)°C, Przyklad XIV. 2-trójftuorometyioH5i(6)-<(2nme- tylo^3nketo-4j5Hdwuwodom-2H-6Hpiryda!z^^ izimiidazol o temperaturze topnienia 2)50°C wyt¬ warza sie za pomoca kwasu)trójifluiroocItoiwegO', ana¬ logicznie jak w przykladzie XIII. Surowy produkt oczyszcza sie na zelu krzemionkowym (eiuent: naj¬ pierw chloroform a nastepnie uklad chloroform: etanol =, 15 : 1) i .przekrystalizowuje z lzopropanolu.Przyklad XV. 2-metylo-5i(6)-4-metyio-3-ke- to^5Hdwuwodoro-2H-6ipiTydazynylo)^ a). 4-mietylo-6^i3-amino^Hmetyloam,inofenylo)-4, -dwu|w 2,9 g 4^metylo-6H(3-ndtro^HmetyloaimmofenylO)- M,5ndwufwodoo:o-3i(2[H)-pirydazyniqnu uwadamia sie w 80 ml etanolu i 20 ml kwasu octowego lodowa- ^ tego w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer w obecnosci 1,5 g palladu na nosniku weglowym. Katalizator odsacza sie, przesacz zateza sie, a pozostalosc stosuje sie bezposrednio w dal¬ szym etapie postepowania. 4, b). 2nmetyloj5(6)^(4^metyilo-3-ket'0-4^^dwuwodo- iro-2H-6-pirydazyinylo)-benzimidazol Zwiazek otrzymany pod a), ogrzewa stie w 80 ml kiwalsu octowego lodowatego w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica- zwrotna, 96 calosc wylewa sie na lód\ a mieszanine aJLM.ircuje sie amonialkiem. Wytracony produkt przekrystaliizo- wuije sie z etanolu, otrzymujac- substancje o tem¬ peratuirze topnienia 278—280°C. , ¦¦ ? Przeklad XVI. 2Hmerkapto-5((6)-(QHketo-4i5- , 55 -dwuwodoró-2H^npdrydatzy!riyilo)^^^ iDo roztworu 0,€3 g wodorotlenku potasowego w 11 mi 30®/o etanolu dodaje sie 2 g ^6-<3,4HdfwuaniJno- fenylo)-4l5-dwuwodoro-3H(2H)^irydazynonu i 0,87 g dwusiarczku wegla i ogirzewa sie w ciagu 3 go- w dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnia zwrot¬ na. Po ochlodzeniu dodajje sie 20 mil wody, zakwa¬ sza) kjwasem octowym lodowatym, a osad powtórnie straca sie z dwiumetylafórmamiidu wOda z lodem, otrzymujac produkt o temperatuin&e topnienia po- w wyzej 300°C.99 271 11 12 Przyklad XVII. 2-(2,4^dwumetoksyfenylle)-5 <^)-<3-keto-2H-6-pirydazynylo)-benzimidazo^ Roztwór 4,2 g 2-(2,4-dwiumetoksyfenylo)-5(6)-(3- 4ceto^,5^wuwodoro-2H-6-piirydazynylo benzimi- dazolu i 2,22 g S^niitrobenzenosulfomianu sodowego w 45 ml In lugu sodowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C, po czym dodaje sie dalsza procje 0,5 g 3-ndtrobenzenotsulfamianu sodo¬ wego i 30 ml 2n lugu sodowego 1 ponownie ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu calosc zobojetnia sie kwasem solnym.Wytracony produkt rozpuszcza sie w metanolowym roztworze amoniaku, straca woda, a po suszeniu ogrzewa z mieszanina aceton/eter, otrzymujac sub¬ stancje o temperaturze topnienia 263°C.Przykladr XVIII. 2-{4-metoksyfenylo)-5(6)-(3- •i-keto-2H-6Hpirydazynylo)^benjzimidazol o tempera¬ turze topnienia 281°C wytwarza sie z 2-{4^meitoksy- fenylo)-5(6)-(3^keto-4,5JdwuwodoTO-2H-6Hpirydaizy- nydo)-|beniziimida^oilu (analogicznie jak w przykla¬ dzie XVII.Przyklad XIX. Metanosulfonian 2-<4-meto- ksyfenylo)-n5(6)-(3-feeto-2H-6ipiTydaizynylo)-ben^i- midazolu 0,95 g 2^4^metoksyfenylo)-5(6)^3^keto^,5-dwu- wodoro-2H-6npirydazynylo)-benzimiidazolu rozpusz¬ cza sie w 35 ml kwasu octowego lodowatego o tem¬ peraturze 80°C i kroplami dodaje 0,96 g bromu.Calosc miesza sie nadal w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 80°C, odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, produkt rozpuszcza sie w goracym metano¬ lowym roztworze amoniaku i straca woda. Po osuszeniu produkt rozpuszcza sie w absolutnym metanolu, zadaje metanolowym roztworem kwasu metanosulfonowego, a wytracony metanosulfortfan ogrzewa 'sie w temperaturze wrzenia w acetonie, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 33i8°C.Przeklad XX. 2-(4^metylosuilfinylofenylo)-5 (6)H(^-keto^,54iwuwodoro-2H^6ipirydazynylo)Hben- zimdd.azol 0»6 g 2HC4^metylotiofenylo)^5i(6)-(3jketo-4,5-dwiuwo- doro-2H-6-pirydaizynylo)-benzimiidazolu rozpuszcza sie w 100 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,4 g 30*/o nadtlenku wodoru i pozostawia w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Calosc wylewa sie na 100, ml wody z lodem, alkalizuje amonia¬ kiem. -ekstrahuje octanem etylowym i oczyszcza ria" zelu krzemionkowym (eluent: octan etylowy), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia IP rz y ifc lad XXI. 2-(4^m'etylosulfonylofenylo)- -5<6^JC3Hketo-4,5^dwu,wodro-2H-6-piirydazynylo)-ben- ziimidazol ¦li g 2H(4HmetyIoitiofenyflo)-©(6)H(3Hketo-4y5Hdwaiwodo- ro-2H^ipiirydazynylo^benzimidazolu rozpuszcza sie w KM) ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,6 g 30*/o nacfetlemfcu wodoru i ogrzewa w ciagu 6 go¬ dzin w tem|peraturze 7l0°C. Dalej postepuje sie ana- logicznde jak w przykladzie XX, otrzymujac sub¬ stancje, o temperaturze topnienia 280 — 2i34°C.P r z yk lad XXII. 2-(4-metoksyfenylo)^5(6H3- -keto-2H-6-piirydazytnylo)-beinz1niidazal Mieszanine 260 mg morfolidu kiwasu 4-metoksy- tiobenzoesowego, 200 mg 6-(3,4-dwuamiinofenylo)- -3(2H)npirydazynonu i 200 mg Ill-irzed.-butanolanu potasowego stapia sie razem, po ujplywie 15 minut rozpuszcza sie w etanolu i chromatografuje na zelu krzemionkowym (eluent: uklad chloroform-meta- nol 9:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.Przyklad XXIII. 2-(4-metoksyfenylo)-5<6M3- -iket o-i2H-6^pirydazynylo)^benzimidazol 400 mg metylojodku morfolidu kwasu 4^metoksy -tiobenzoesowego i 200 mg 6^3,4^wuaminofenyló)- -3(2iHJ-pirydazynonu ogrzewa sie w ciagu 15 mi • nut w 3 ml glikolu. Po rozdenczeniu woda ek¬ strahuje sie octanem etylowym, warstwy octano¬ we zateza sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 2®1°C.Przyklad XXTV. 2-<4-metofasyfenyflo)-i5(6)-<3- ^ketcH2H-6-piirydazynyilo)-toenziilmidalzol 11150 mg nitrylu kwasu 4-metoksyfbenzoesowego i 200 mig 6-"(3,4-dwuaminofenylo)-3(2H)-pirydazynonu stapia sie razem, rozpuszcza w etanolu i oczyszcza na zelu krzemionkowym (eluent: chloroform-meta¬ nol 9:1), otrzymujac substancje o temlperaturze top¬ nienia 28ll^C.Ptr z y klad XXV. 2^(4^metofesyfenylo)-6<6H3- -keto^2H-6Hpirydazynylo) -'benzimidazol 150 mg nitrylu kwasu 4-metoksybenzoesowego, 200 mg 6^(3,4-dwuaminofen^lo)-3i(2iH)Hpirydazynonu i 200 mg III-rzed.Hbuftanolanu potasowego stapia 36 sie razem, rozpuszcza w etanolu i oczyszcza na zelu krzemionikowym (eluent: chloroform-metanol 9:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnie¬ nia 28)1°C.Przyklad XXVI. 2^4-metofesyfenyao)-5(6)-,(3- ^keto-2H-6HpiTydazynylo)-ibenzimida,zol Mieszanine 250 mg 4-metoksybenzoesanu feny- lowego i 200 mig 6-<3,4Htiwiuam/inofenylo)-3'(2H)-pi- rydazynonu utrzymuje sie w ciagu 20 minut w stanie stopionym, po czym rozpuszcza sie w eta- 40 nolu i chromatografuje na zelu krzemiookowym (eluent: chloToformHmetanol 9:1), otrzymujajc sub¬ stancje o temperaturze topnienia 2ai°C.Przyklad XXVII. 2-<4Hmetokisyfenylo)-5(6)-(3- HketoJ2H-6-pirydazynylo)Hbenziima)dazol 45 200 mg chlorowodorku 4-metoksyibenzamidyny i 200 mg 6H(3,4ndwTiaminofenylo)H3i(^H)-lpirydazynonu wzajemnie rozciera sie i ogrzewa w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze l/9i0—200°C. Po ochlodzeniu rozpuszcza sie goracym etanolowym roztworem a- M moniafku i pozostawia do wykrystalizowania, o- trzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.Przyklad XXVIII. 2-(4nmetoiksyfenylo)-6l(6)- -(3Hketo-2H-6^pirydaizynylo)-(benzimidazol 55 rliOO mg 2-(4-metolksyfenylo)-5C8)^(l-keto-4,5-dwu- W€doro-2H-6-piirydazynylo)-benzimiidazolu w 2 ml wrzacego kwasu octowego lodowatego zadaje sie porcjami 300 mg trójtlenku chromu. Nastepnie ca¬ losc wlewa sie na wode, ekstrahuje octanem ety- 60 lowym i oczyszcza na kolumnie z zelem' krzemion¬ kowym (eluent: chloroformnmetanol 9:1), otrzymu¬ jajc substancje o temperaturze topnienia 281°Q.Przyklad XXIX. 2-<4-metoik!syfenylo)-5 ^ketoH2H^6Hpiryda1zynyl.o)-benzimidazol w Ze . 100 mg 2-<4-metotasyfenyló)-5(6)-(3-keito-4y5-99 271 13 14 -dwuwodoro-2H-6-piirydazynylo)4enziimidazolu spo¬ rzadza sie zawiesine w 2 ml chlorobenzenu i po dcdaniu 100 mg N-bromosukcynimidu ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpu¬ szczalnik, a pozostalosc chromatografuje- sie na ze¬ lu krzemionkowym (eluent: chloroform-(metanol 9:1) otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 2M°C.P r z y k l a d XXX. 2-<4^metofcsyfenylo)-5(6)^(3- -keto-i2iH-4-piiirydazyinylo)-ibenizi1midazol IKK) mg 2-(4^metoksyfenylo)-5i(6)-(3^keto-4„5^dwu- wodoiroH2iH-6-piiirydazyiiyilo)4eoziim!i)da!zolu rozpusz¬ cza sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego, doda- -je 0,2 ml 30*A nadtlemiku wodoiru i ogrzewa w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Calosc wlewa sie do wody, ekstra¬ huje octanem etylowym, odparowuje i przekrysta- lizowuje..-.z etanolu, otrzymujac substaiicje o tem¬ peraturze topnienia 281°C.Przyklad XXXI. 2-<4-metoksyfenylo)-5 -'keto-2-6^piirydazynyilo)-fbeniziimidaizol 100 mg 2-f4-metolkisyf€inylo)^5t(€)-!(3Hketo-4^^dwu- -'wodoro^H-6-pirydazyaiylo)-beazinilidaizolu rozpusz- szcza sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego i wlkrapla do roztworu 100 mg azotynu sodowego w 2 ml wody., Galosc ogrzewa sie nastepnie w ciagu 15 minut <. w. temperaturze 60°C, rozciencza woda i postepuje dalej w znany sposób. Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 2&1°C.¦P-r iz y k l a d XXXII. 2^4-hydroksyfenyllo)-5(6)^(3- ^keto^H-6Hpirydazynylo)-benzimidazol o tempera¬ turze topnienia 2i52°C wytwarza sie z 2-<4-hydiro- ksytfenyilo)^5((6H3-lketo^4,5Hdwuwodoro-2iH-6Hpiiryda- zynylo)Hbenzimidazolu, analogicznie jak w przy¬ kladzie XVII.Przyklad XXXIII. 2^4nmetoksyfenylo)-5(6)- -(3-keto-2H-6Hpifydazynylo)-foeraziHitidazol 0,^05 g 2-<4-hydroiksyfenylo)-5(C6)^(3^keto^2H-6ipiiry- dazynylo)-benzijmidazolu dodaje sie da roztworu 0,025 g sodu w 2 ml etanolu. Do- roztworu dodaje sie 0^ ml jodku metylu i mtiesza w ciagu 0,5 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po zatezeniu za¬ daje sie woda, ekstrahuje sie octanem etylowym i oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej (zel torzemicinkowy: eluent: uklad chloroform-ime- tanol 19:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.Przyklad XXXIV. 2n(4Hmetoksytfenylo)-5<6M3- rketo-3^o^uwcdoro-£H^HP^ dazol o temperaturze topnienia 174°C wytwarza sie z 2M(4-hydrokisyfenylo)-5(6)-(3Hketo-4f5-dwuwo- don)-ffl-6-p(irydazynylo)^benzimidazipl;u i siarczanu dwumetylowego, analogicznie jak w przykladzie XXXIII. .. ¦.:. -i ¦ P-r z y klad XXXV, 2-tr6jfluorometylo-5<6)-<3- nketo^H-6Hpirydazynylo)Hbenztaidazol o tempera¬ turze topnienia 208°C (z metanolu) wytwarza sie, z ,2Jtrójfluorometylo-5(6)-<3-keto^4,5-dwuwodoro- -2H^-pirydazyny^)-benizdniida,zolu, analogicznie jak w przykladzie II.P r z y k l a d XXXVI. 2r«ietyilon5i(6)-<3-chloro-6-^ -ipirydazynylo)-benzimiidazol g 2-metylo-5<6)-<3T'keto-2iH-6-piirazynylo)-ibenzi- midazolu wprowadza sie porcjami do 250 ml wrza¬ cego tlenochlorku fosforu i nastepnie ogrzewa da¬ lej jeszcze przez 2,5 godziny. Po oddestylowaniu tlenochlorku fosforu i rozlozeniu pozostalosci wo¬ da lodowata, odciaga sie nierozpuszczalny chloiro- wodorek i przez wylugowanie 100 ml stezonego amoniaku przeprowadza w wolna zasade, która przekrystaliizowuje sie z ukladu izopropanol/etanol .= 10:1. Temperatura topnienia: 263—255°C.Przyklad XXXVII. 2^metyio-5(6M3-morfoli- no-6-pirydazynylo)-beozimidazol 1,7 g 2-metylo-5<6)-(3-cMoro-6npiirydazynylo)-ben- zimfidazodu ogrzewa sie z 13,1 g moirfoliiny w bom¬ bie przez 16 godzin do temperatury 190—200°C.Nadmiar morfoldny. oddestylowuije sie w prózni, po- *5 zostalosc rozciera z woda. ,przesacza, ogrzewa do wrzenia z woda i przekirystaliizowuje z ukladu cy- kloheksan/izopropanol = 2:1. Produkt zawiera je¬ szcze pól mola wody krystalizacyjnej i topnieje w temjperaturse 148^h1i5I1°C . P r z yklad X2CXVHI. 2-metylo-5!(6)-[3^4-mety- lo^lHpipe(razynylo)-6-pirydazynylo]dbenziniidazol Analogicznie jak w przykladzie XXXVII wyt¬ warza sie,z, 2Hmetyio-5XS)-tó-chloro-€-pirydazynyilo)- -benziniidazolu i 1-metylo-piperazyny. Temperatu- » ra topnienia: JL45—148°C.Przyklad XXXIX. 2-metylo-5(6)-<3-chloro-6- -piiryda:zynylo)-benzimidazol 1,32 g chlorowodorku 2-metylo-5(6)-(3-keto-4^;5- -dwuwc)doro-6Hpirydazynylo)^benziinili)dazolu miesza sie z roztworem 4,2 g pieciochlorku fosforu w ml tlen^oohlorku foisforu i ogrzewa przez 7 go¬ dzin do temperatury orosienia. Tlenochlorek fosfo¬ ru oddestylowuje sie i5ozbstalosc traktuje woda lodowata, alkaiizuje amoniakiem, odciaga i oczysz- cza za pomoca zelu krzemionkowego (eluent: chlo¬ roform/metanol 9:1). Temperatura topnienia: 253— —255°C.Przyklad XL. Chlorowodorek 2-metyio-5(6)- -(3-keto-2H-6-pirydazynylo)-benzimidaizolu 0,26 g 2^metylo-5i(6)-(3^chloro^6^pirydazynylo)- -benzimiidazolu ogrzewa sie z 10 ml stezonego kwasu solnego w zamknietej rurze przez 2f godzi¬ ny do temperatury 12i0oC, alkalizuje nastepnie';a- moniakiem i wytracona zasade przeprowadza<}ak w przykladzie II w chlorowodorek.' Temperatura topnienllapowyzej 350°G. '¦-¦ Przyklad XLI. Chlorowodorek 2-{4Hmet3ksy- -fenylo)-5i(i6H3^:MoroH6;piryda'zymy zolu i ,6 g 2-(4nmetoksy-fenyio).-^6)^(3-keto-2H-6-aiiry- dazynylo)4enzini4dazolu ogrzewa sie w 400 ml tle¬ nochlorku fosforu przez 2 godziny do temperatury orosienia. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddesty- loaviuje sie, pozostalosc rozklada lodowata woda i wytracony produkt odsacza. Temperatura topnie¬ nia: 23(20C.Po: z y kia d XLII. 2^4-metokBy-fenyk)-5(6)-(3- ^morfolino-e-pdrydazynyio^ ; 1 g H^-meto^y-£enyao)-3<6M3Hchto zynylo)-benziimidazolu i 10 g morfoliny ogirzewa sie w 10 ml izopropanolu w bomlbie przez 5 godzin do* temperattury 1(80°C, Po oddestylowaniu rozpusz- czaflmika pozostalosc ognzewa sie do wrzenia z wo¬ da, odciaga i oczyszcza za pomoca zelu krzemion¬ ko 50 6099 271 16 kowego (eluent: cMoroform/irnetanol 10:1 do 9:1).Temjperaftuira topnienia: 197°C.Przyklad XLIII. 2n(4-metoksy-fenylo)-5(6)-(3- -mety1oamino -45Hpiirydaz yinylo)-benzimidazol Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLII. Jako eluent stosuje sie chloroform/metanol 19:1 do 1:1. Temperatura topnienia: 87°C. PL
Claims (4)
1. zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza atom wo¬ doru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o 1^-5 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewen¬ tualnie podstawiony atomem fluoru, lub 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja ato¬ my wodoru, lub A i B razem stanowia dodatkowe Wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizszy roj¬ nik alkilowy o 1—3 atomach wegla, albo R2 ra¬ zem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe morfoliiinowa lub 4-metylipilpe- razynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atom wodoru luib nizszy rodnik alkilowy o 1—3 ato¬ mach wegla, R3 razem z D oznacza, atom tlenu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i R2 mada wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w ktróym Rj ma wyzej po¬ dane znaczenie, lub z jego funkcja pochodna i otrzymany zwiazek o ogólnyim wzorze 1, w któ¬ rym D i R3 razem stanowia atom tlenu przepro¬ wadza w jego farmakologicznie dopuszczalna sól z kwasem nieorganicznym lub organicznym.
2. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze •reakcje prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ nika.
3. Sposób wedlug zastirz. I, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—250°C.
4. Sposób wedlug zastirz. 1, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci srodka kon¬ densacyjnego. £. Sposób wytwarzania nowych benzimida'zoir o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru, grupe trójfluorometylowa, rodnik alkilo¬ wy o 1—5 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiany atomem fluoru lub 1 al¬ bo 2 grupami metoksylowymi A i B oznaczaja atomy wodoru, albo A razem z B stanowia do¬ datkowe wiazami^ R3 oznacza atom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopi|perazynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza nizszy rodnik alkilowy o -3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, oraz ich fairmiakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasa¬ mi^ znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i R2 maja wyzej podane zna¬ czenie, podldaje sie reakcji z kwasem karboksylo¬ wym o ogólnym wzorze 3, w którym Rj ma wy¬ zej podane izmaczeniie, utworzony jako produkt po¬ sredni monoacyQowany zwiazek wyodrebnia sie i nastepnie cyfeliznge przez ogrzewanie i otrzyma¬ ny zwiazek o wfcorze ogólnym 1 w którym R3 i D stanowia atom tlenu ewentualnie przeprowadza w farmakologiciznie dopuszczalna sól z nieoganaicz- nym lub organicznym kwasem. 6. Sposób wedlug zastrz. 5^ znamienny tym, ze 3 reakcje prowadzi sie w srodowisku obojetnego roz¬ puszczalnika. 7. Sjposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze cylklizacje prowadzi sie w temperaturze 8O^2i50°C. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze 10 reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka konden¬ sacyjnego. 9. Sposób wytwarzania1 nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza atom wo¬ doru, grupe tróijfiluiorometylowa, rodnik alkilowy 15 o 1—5 atomach wegla lub rodnik fenylowy ewen- tualmie podstawiony atomem fluoru lufo 1 albo 2 grupami metoksylowymi, A i B oznaczaja atomy wodoru lub A i B razem stanowia dodatkowe wia¬ zania, R2 oznacza atom wodoru lub niziszy rodnik 20 alkilowy o 1^3 atomach wegla,, albo R2 razem z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru grupe morfolinowa lub 4-met#lopiiperazyno- wa lub o ile R2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem * z D oznacza atom tlenu oraz ich fairmakologiiciznde dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organi¬ cznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w Wtórym A, B i R2 maja wy¬ zej podane znaczenie, poddatje sie reakcji z kwa- 30 sem karboksylowym o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym Rj ma znaczenie podane wyzej, lufo z jego fiunikcyjna pochodna i otrzymamy zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 1, w którym R3 i D razem- stanowia atom tlenu, chlorowcuje sie i uzyskany chlorow- 35 cozwiazek ewentualnie przeprowadza w zwiazek a- minowy lub hydroksylowy i otrzymany zwiazek o ogólnym Wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorganicz¬ nym kwasem. 10 10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 11. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temjperaturze 80—2i50°C. 12. Sposób wedlug zastrz. 9;, znamienny tym, ze tt reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka konden- sujajcego. ilQ. iS|posób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym l, w którym Ri oznacza atom wo¬ dom, grupe, trójfluorometylowa, rodnik alkilowy o w 1—3 atomach weigla lufo rodnik fenylowy ewentual- nfie podstawiony atomem fluoru lub 1 albo 2 grupa¬ mi metoksyllowymii, A i B razem stanowia dodatko¬ we wiazanie, Rg oznacza atom wodoru lubnizsza gru¬ pe alkilowa o 1^3 atomach wegla, albo R2 razem ** z D stanowia dodatkowe wiazanie, R3 oznacza a- tom chloru, grupe morfolinowa lub 4-metylopipe- razynowa, albo o ile R2 oznacza atom wodoru lub nizisza girupe alkilowa ó 1—3 atomach wegla, R3 razem z D stanowi atohi tlenu, oraz ich farmako- 60 logicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwia- zdk o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddiaje sie reak¬ cji z kwasem karboksylowym o wzorze ogólnym * 3, w którym Ki ma wyzej podame znaczenie, lub17 dd 271 to 2 jego funkcjonalna pochodna i otrzymany zwia¬ zek o wizorze ogólnym 1, w którym R3 i D razem stanowia atom tlenu, a A i B oznaczaja atomy wodoru, odwodornia sie i otrzymany zwiazek o.wzo rze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza w far¬ makologicznie dopuszczalna sól z nieorganicznymi lub organicznym kwasem. IkL. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadizi sie w rozpuszczalniku. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80^H250°C. 16. Sposób wedlug zastrz. 13, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka konden- sujacego. 17. Sposób wytwarzania nowych benzimidiazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilomerkapto lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe metylowa, hydroksylo¬ wa^ metylomeirkapito metylosuMnylowa, metylosul- fonylowa lub dwumetyloaminowa lub 3 grupami metoksylowymi grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lufo R2 razem z D stanowi dalsze wiaza¬ nie, A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wo¬ doru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub A razem z B stanowi dalsze Wiazanie, R3 oznacza grupe metyloatmiilnowa lufo o ile R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o li—3 atomach wegla, R3 razem z D stanowia atom tle¬ nu, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznyimi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie re¬ akcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym 3, w któ¬ rym Rj ma znaczenie podbne wyzej lub z jego funkcjonalna pochodna i otrzymany zwiazek o wizorze ogólnym 1, w którym R3 razem z D sta¬ nowia atom tlenu ewentualnie przeprowadza w fairimakologiciznie dopuszczalna sól z nieorganicz¬ nym lub organicznym kwaisem. 18. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. .19. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w tem|peratilirze 80^250°C. "|2|0. Sposób wedlug zastrz. 17, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka konden- sujacego. &1. Sposób wytwarzania nowych benzimidiazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe aiMlomierkapto lub ewen¬ tualnie podstawiona girupe metylowa, hydroksylo¬ wa, metylomeinkaptoi, metylosultfinylowa, metylo- sulfonyiowa lub dwulmetyiloaminowa luib 3 grupa¬ mi metdksylowymi grupe fenylowa, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o li—3 atomach wegla lub R2 raizem z D stanowi dal¬ sze wiazanie, A oznacza atom wodoru, B ozna^ cza atom wodoru lufo grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach weglia lub A razem z B stanowi dalsze wia¬ zanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa, lub o ile R2 oznacza atom wodoru lub mizsiza girupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wejgla, R3 razem z D sta¬ nowia atom tlenu, oraz ich farmakologicznie do¬ puszczalnych soli z nieorganicznymi lub organicz¬ nymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzo- 10 15 20 J5 40 48 50 65 rze ogólnym 2, w którym A, B i K2 ma;ja wyiej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksyiowym o ogólnym w&orze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, utworzony jako produkt posredni monoaicylowany zwiazek wyod¬ rebnia sie i nastepnie cyklizuje przez ogrzewanie i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w któ-, rym R3 raizem z D stanowia atom tlenu ewentu¬ alnie przeprowadza w farmokologicznie dopuszczal¬ na sól z nieorganicznym lufo organicznym kwa¬ sem. 22. Sposób wedlug zastrz. 21, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 23. Sposób wedlug zastrz. SI, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sde w temperaturze 80—2&0°C. 24. Sposób wedlug zastrz. 2il„ znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka konden- sujacego. 26-. Sposób •wytwarzania nowych benzimidazold o wzorze ogókiym 1, w którym Ri oznacza * wolna grupe merkapto, grupe alkillotio lub rodnik fenylo- wy ewentualnie podstawiony gprupa metylowa, hy¬ droksylowa, metylotio, metylosulflinylowa, metylo- sultfionylowa, lub dwumetyioaminowa lub 3 grupa-* mi metioksylowymi grupe fenylowa, A oznacza a- tom wodoru, B oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1j—3 atomach wegla lub A razem z B stanowi dalsze wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub R2 razem z D stenowi dalsze wiazanie i R3 OiZnacza grupe metyloamiinowa lub o ile R2 ozna¬ cza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o1 1—3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza altom tlenu oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lufo organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2,, w którym A, B i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sde reakcji z kwasem karboksylowym o wizorze ogólnym 3, w klórym Ri ma wyzej podane znaczenie, lub z jego funkcjonalna pochodna, i otrzymany zwiazek o wzorze 1, w którym R3 ra¬ zem z D stanowia atom tlenu przeksztalca sie w chlorowpozwiazek, który ewentualnie przeprowadza w zwiazek aminowy lub hydroksylowy i otrzyma¬ ny zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól z nieorgani¬ cznym lub organicznym kwasem. 216. Sposób wedlug zastrz. 25, znamienny tym, ze reakcja prowadzi sie w rozpuszczalniku. 27. Sposób wedlug zaistrz. 25, znamienny tym, ze reaikcje prowadzi sie w temperaturze 80—2i50°iC. 28 Eposób wedlug zastrz, 26„ znamienny tym ze reakcje prowadizi sie w obecnosci srodka konden- sujacejgo. 20. Sposób wytwarzania nowych benzimMazoli o wzorze ogólnym 1, w którym Ri oznacza wolna grupe merkapto, grupe alkilomerkapto lub ewen¬ tualnie podstawiona grupe metylowa, hydroksylo¬ wa, grupe metylomerkapto, metylosulfiinylowa, me- tylosudfonylowa lub dwuimetyloaminowa lub 3 gru¬ pami meltofesylowymi grupa fenylowa, B oznacza girupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub A razem z B stanowi dalsze wiazanie, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla lub R2 razem z D stanowi dalsze wiazanie13 i Rj oznacza - grupe n^yloaimiinowa lub o ile R2 oznacza atom wodoru lufo nizsza grupe alkilowa o 1—Q atomach" wegla, R3 razem z D stanowi atom tlenu, ciraz ich faima&oloigicznie dopuszczalnych soli z nieorganicznymi lub organiciznytmii kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w kltórym A, B i R2 maja wyzej podane znacze¬ nie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowyim o wzorze ogólnym-3, w którym Ri ma wyzej po¬ dane znaczenia lub z jego funkcjonalna pochodna i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w kitó- rytm R3 rajzem z D stanowia altom, tlenu, zas A i B oznaczaja atomy wodoru, od/wodornia sie i o- trzymamy zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentual¬ nie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczal-* na sol z MeOrganócznym kwasem. . 30. Sposób wedlug zajstrz. 20, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 31! Slposób wedlug zastrz. 29 znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—25€°C. 32. Sposób wedlug zastrz. 29, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecnosci' srodka konden- sujacego. 33. Sposób wytwarzania nowych benzimiidazoli o wzorze ogólnym 1, w którym RA oznacza podsta¬ wiony grupa metoksylowa rodnik fenylowy, R2 oz¬ nacza [ atoni wodoru lub, nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla albo R2 razem z D stanowi dalsze wiazanie, R3 oznacza grupe metyloaminowa liib o ile: R2 oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa o 1^h3 atomach wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, albo A razem z B stanowia dalsze wiazanie, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorgani¬ cznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B i R2 maija wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowyim o wzorze ogólnym 3, w którym Ri oznacza grupe hydroksy¬ lowa lub' jego funkcjonalna pochodna, i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1, w którym R3 i D stanowia atom tlenu, a Ri oznacza grupe hydro¬ ksylowa, metyluje sie i otrzymany zwiazek me- toksylowy ewentualnie przeprowadza w farmako- logicznde dopuszczalna sól z nieorganicznym lub organicznym kwasem. 34. Sposób wedlug zastrz. 33, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 35.. Sjposób wedlug zastrz. 33* znamienny tym, v ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—~250°C. 36. Sposób wedlug zastrz. 33, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w obecniosci srodka konden- sujacego. ,37. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoli o wzorze ogólnym 1 w którym Rtoznacza, rodniik fenylowy podstawiony grupa metyloteulfinylowa lub metylosulfonylowa, R2 oznacza atom wodoru to lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowi dodatkowe wiazanie, E3 oznacza grupe metyloaminowa lub o ile R2 oz¬ nacza atom wodoru luib nizsza grupe alkilowa o B 1«—3 atomach wegla* R3 razem z D oznacza atom tlenu* a A oznacza atom wodoru, a B oznacza atom wodoru, lub grupe alkilowa o 1—3 atomach we¬ gla, albo A razem z B stanowia dalsze wiazania oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z 10 nieorganicznymi luib organicznymi kwasami, zna¬ mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym A, B f R2 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kwasem karboksylowym o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe 15 metylotio|enylowa lub z jego funkcjonalna po¬ chodna i otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe metylofenylowa, utle-; nia sde nadJtlenJkiem wodoru do zwiazku metylo- sulifinylowego lub metylosiuilfonoweigo, który ewen- 20 tualnde przeprowadza sie w farmakologicznie do¬ puszczalna sól z* nieorganicznym lub organicznym kwasem^ #8. Sposób wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w rozpuszczalniku. 25 39. Sposób wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—250°C. 40. Sposób wedlug zastrz. 37, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie»w obecnosci srodka konjden- sujacego. 3i 41. Sposób wytwarzania nowych benzimidazoM o ogólnym wztarze 1, w którym Rj oznacza grupe alkUotio, R2 oznacza atom wodoru lub nizsza gru¬ pe alkilowa o 1—3 atomach wegla, albo R$ razem z D stanowi dalsze wiazanie, R3 oznacza grupe ss metyloaminowa^ albo o ile R2 oznacza atom wo¬ doru, lub nizsza grupe alkilowa o 1—3 atomach' wegla, R3 razem z D oznacza atom tlenu, A ozna¬ cza atom wodoru, a & oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa o L—3 atomach wegla albo A ra- 40 zem z B stanowia dodatkowe wiazanie oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli z nieorgani¬ cznymi lub organicznymi kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2„ w którym A, B i R2 maga wyzej podane, znaczenie poddaje sie- re- 45 akcji < z kwasem kanbaksylowym o wzorze 3, w którym, Rj -oznacza grupe merkapto lub z jego funkcjonalna pochodna i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1* w którym R3 i D stanowia dodatkowe wiazania!, a Ri oznacza grupe merkap- 50 to, alkiluje sie tdo zwiazku alkilotio, który ewen¬ tualnie przeprowadza ,w sól. z nieorganicznym lub ongairuicznyim. kwasem. 42. Sposób wedlug zastrz. .41,. znamienny tym, ze reakcje prowadz/i sie w srodowisku rozpuszczalni- 5» ka. 43. Sposób wedlug zastrz. 4ill, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze 80—£5i0oC. 44. Sposób wedlug zastrz. 41, znamienny tym, ze reakcje przeprowadza sie w obecnosci srodka kon- w densujacego.9d 271 WZÓR 1 2 \^N^. ,'N WZÓR 2 R} - COOH WZÓR 3 PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19742427943 DE2427943C2 (de) | 1974-06-10 | 1974-06-10 | Benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL99271B1 true PL99271B1 (pl) | 1978-06-30 |
Family
ID=5917771
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL18106875A PL99271B1 (pl) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli |
| PL19808575A PL100678B1 (pl) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL19808575A PL100678B1 (pl) | 1974-06-10 | 1975-06-09 | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2427943C2 (pl) |
| PL (2) | PL99271B1 (pl) |
| SU (1) | SU581866A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA753680B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES8101067A1 (es) * | 1978-08-25 | 1980-12-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos bencimidazoles sustituidos en posicion 5 o 6 con un anillo de piridazinona |
| AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
| TW200626155A (en) | 2004-09-20 | 2006-08-01 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
| BRPI0515483A (pt) | 2004-09-20 | 2008-07-22 | Xenon Pharmaceuticals Inc | derivados heterocìclicos para o tratamento de doenças mediadas por enzimas estearoil-coa desaturase |
| WO2006034441A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| CA2580855A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| JP4958785B2 (ja) | 2004-09-20 | 2012-06-20 | ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
| CN101084211A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为治疗剂的用途 |
| WO2007130075A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-11-15 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
| US8729263B2 (en) | 2012-08-13 | 2014-05-20 | Novartis Ag | 1,4-disubstituted pyridazine analogs there of and methods for treating SMN-deficiency-related conditions |
| CN105636953B (zh) | 2013-07-31 | 2018-01-02 | 诺华股份有限公司 | 1,4‑二取代的哒嗪衍生物及其用于治疗与smn缺乏相关的病症的用途 |
-
1974
- 1974-06-10 DE DE19742427943 patent/DE2427943C2/de not_active Expired
-
1975
- 1975-05-28 SU SU7502138583A patent/SU581866A3/ru active
- 1975-06-09 PL PL18106875A patent/PL99271B1/pl unknown
- 1975-06-09 PL PL19808575A patent/PL100678B1/pl unknown
- 1975-06-09 ZA ZA753680A patent/ZA753680B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA753680B (en) | 1977-02-23 |
| PL100678B1 (pl) | 1978-10-31 |
| DE2427943A1 (de) | 1976-01-08 |
| DE2427943C2 (de) | 1984-08-02 |
| SU581866A3 (ru) | 1977-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59408B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bensimidazoler | |
| CA1134362A (en) | Benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceutical compositions | |
| EP0275997B1 (en) | 3(2h)pyridazinone, process for its preparation and antagonistic agent against srs-a containing it | |
| PL175556B1 (pl) | Pochodne benzopiranu, benzotiopiranu i benzofuranu oraz sposób ich wytwarzania | |
| PL99271B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych benzimidazoli | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| NO862373L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner. | |
| HU207999B (en) | Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS6324996B2 (pl) | ||
| Morris et al. | Synthesis and biological evaluation of antiplatelet 2-aminochromones | |
| EP0376079A1 (en) | 3(2H)pyridazinones, processes for their preparation and antagonistic agent against SRS-A | |
| US4874756A (en) | Benzodipyrroles, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL160574B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych aminoalkoksyfenylu PL PL | |
| CA1247626A (en) | 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives | |
| Steiner et al. | Synthesis and antihypertensive activity of new 6-heteroaryl-3-hydrazinopyridazine derivatives | |
| EP0350990B1 (en) | Pyridazinone derivatives | |
| GB1574394A (en) | 4,5,6,7-tetrahydro-thieon(2,3 - c)- and (3,2 - c)pyridines process for their preparation and their applications | |
| US2935514A (en) | Benzimidazoles | |
| HU181000B (en) | Process for preparing substituted 7,7-dimethyl-5h,7h-imidazo/4,5-h/-isoquinoline-4,6-diones | |
| NO325080B1 (no) | Substituerte alkylaminopyridazinonderivater, fremgangsmater til deres fremstilling, og farmasoytiske sammensetninger som inneholder disse, fremgangsmate til fremstilling av sammensetningen og anvendelse av derivatene til a fremstille farmasoytiske preparater. | |
| CS226747B2 (en) | Method of preparing new benztriazols | |
| US4289768A (en) | Phenothiazine derivatives and a process for their preparation | |
| EP0204003A1 (en) | 2-(1-piperazinyl)-4-substituted phenylquinoline derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same | |
| FI69461C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya saosom laekemedelsaktivaemnen anvaendbara bensotiofen-2-on-3-karboxamider | |
| KR790001578B1 (ko) | 벤즈이미다졸류의 제조 방법 |