Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych bemzirnidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza a/tom wodoru, grupe trójfluoro- metyloiwa, rodnik alkilowy^ o 1—5 atomach wegla, wolna grupe merkapto, grupe alkilotio lub rodnik fenyloiwy ewentualnie podstawiony atomeim fluo¬ ru, grupa metylowa, hydroksylowa, metylotio, me- tylosuilfinylawa, metylosulfonyllowa • lub dwumety- loaminowa lub 1—3 grupami metoiksylowymi, A oznacza atom wodoru, B oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy w 1—3 atomach wegla, albo A ra¬ zem z B stanowia dodatkowe wiazanie, R2 ozna¬ cza aitom wodoru lub nizszy, rodnik alkilowy o li— 3 atomach wegla, albo R2 razem z D stanowia do- k daitkowe wiazanie, R3 oznacza atom chloru, grupe metyloaminowa, morfolinowa lub 4-imetylopipera- zynowa, albo w przypadku gdy R2 oznacza atpm wodoru lub nizszy rodnik alkilowy o 1—3 atomach wegla, R3 razem'z D oznacza atom tlenu, oraz ich farmakologicznie' dopuszczalnych soli z kwasami nieoTgniicznymi lub organicznymi.Wszystkie zwiazki o ogólnym wzorze 1 oiraz ich farmakoloigicziiie dopusizczalne sole addycyjaie z kwasami nieorganiciznymi lub organicznymi wyka¬ zuja cenne wlasciwosci farmakologiczne,,, a zwlasz¬ cza dzialanie obnizajace cisnienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzakrzepawe i dzialanie kardioto- niiczne.Wedlug wynalazku pochodne 3Hketopirydazyno- we o ogólnym wzorze 1 wytwarza sie przez reak- 2 cje zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym A, B i R2 maja wyzej podane znaczenie, z kwasem kar- boksylowyim o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie, lub w jego funkcyjna po- chodna.Jako funkcyjna pochodna stosuje sie np. azydek lub nitryl, estry, takiie jak ester metylowy, etyio_ wy, fenylowy lub ntftrofenylowy, artoestry lub a- midy, takie jak metyloaimidi, dwumetyloajmid, mor- folid, anilid, N-metyloanilid lufo imidazoJLid, aimidy- ny, imidoestry lub estry kwasu ttokarbajfisylowego, takie jak metylotio- lub fenyiloltioastry, tiokarbona- mijdy i ich pochodne S-alkiilowe, halogeaajki Kwaso¬ we, bezwodniki kwasów k&rboksylowych, kwasy ditiokariboksylowe lub estry kwasów diitiokarbo- ksylofwych i ich pochodne S-aUkilowe.Reakcje przeprowadza sie skutecznie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika takiego jak chlorobenzen, gli¬ kol, sulfotleneft dwumetylowy, dwumetylolorma- mtid lub czterowodoronafitalen, albo korzystnie wo¬ bec nadmiaru stosowanego zwiazku o ogólnym wzorze 3 w podwyzszonej temperaturze, np. w temiperaituirze 80—a5»0°C, ewentualnie w obecnosci srodka kondensuljacago, takiego jak tlenochlorek fosforu, kwals,, taki jak kwas siaTfcowy, fosforowy lub polifoslorowy, albo ewenitualinie w obecnosci zasady, takiej jak Ill-irz.-ibutanolan potasowy, wo¬ dorotlenek sodowy lub trójetydoamina. Reakcje te mozna prowadzic takze bezirozpuszczalnikowo. Re- akcje te mozna tez przeprowadzac .tak, ze ewerutu- 99 271i 9d2fi i alinie wyodrebnia sie mionoacylowany kwa,sem kar- boksylowym o ogólnym wzorze 3 zwiazek o ogól¬ nym wzorze 2, który ewentualnie otrzymano w mieszaninie reakcyjnej na drodze redukcji odpo-* wiedniego niitroziwiazku, np. na drodze redukcji za pomoca wodoiru w obecnosci katalizatora, takiego jiak nikiel Raney'a, platyna lub dwutlenek platyny, pallad na nosniku weglowym lub metale, takie jak zelazo, cyna lub cynk, albo sole metali, takie jak sole zelaiza/II, cyny/II lub chromu/II/, a na¬ stepnie zacylowany zwiazek o wzorze 2 cyklifeuje sie ewentualnie w obecnosci kwasu, takiego jak kwas solny, siarkowy, fosforowy lub octowy, ewen¬ tualnie za pomoca sirodka kondensacyjmego, takie¬ go jak tlenochlorek fosforu, albo tez w o.becnosci zasady, ewentualnie w.srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak glikol, dwumetylofccmamid, sulfoitle- nek dwumetylowy lub chlorobenzen, na drodze ogrzewania np. w temperaturze 80—250°C Otrzymany zwiazek o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym D i R3 razem stanowia atom tlenu, mozna na_ stepniie njF. na drodze ogrzewania z odpowiednim tlenohaiogenkiem fosforu, pieciohalogenkiem fos¬ foru lub chlorkiem tionylu w temperaturze 80— 150oiC, przeprowadzic ewentualnie w odpowiedni chloroweozwiazek, a tak otrzymany chloroweo¬ zwiazek mozna nastepnie, np. na drodze ogrzewa¬ nia z odpowiednia amina w temperaturze 100— 250°C, ewentualnie w srodowisku rozpuszczalnika, takiego jak etanol, izopropanol, glikol, sulfoitienek dwumetylowy lub dwumetylofoirmaimid, przepro¬ wadzic w odpowiedni aminozwiazek lub na drodze hydrolizy, np. wobec kwasu solnego, przeprowa¬ dzic w odpowiedni 3^etoizwiazek.Zwiajzki o ogólnym wzorze 1, w którym A i B stanowia atomy wodoru, mozna, nastepnie na dro¬ dze odwodornienia przeprowadzac ewentualnie w takie zwiazki o wzorze 1, w którym A i B razem stanowia dodatkowe wiazanie wegiel—wegiel. Od- wodornianie mozna prowadzic znanymi sposobami za pomoca bromu w kwasie octowym lodowatym, pieciocnlorku* fosforu, soli sodowej kwasu' 3-nitro- benzenoisiuilfoniOfwegO;, tirójtlenfcu^ chromu bromóisuk- cynimildu, nadtlenku wodoru lub azotynu sodowe¬ go. Zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza rod¬ nik fenyIowy podstawiony grupa metylosulfinylo- wa lub metylosulfonylowa, mozna otrzymywac z odipowiednifch zwiazków metylotiofenylowych na drodze utleniania w znany sposób. Grupy metylo- fculffinylawe mozna otrzymac nip. na drodze utle¬ niania nadtlenkiem wodoru w temperaturze poko- jowej,, a zwiazki metyloisulfonylowe wytwarza sie na drodze utlenianiia nadtlenkiem wodoru, w tem¬ peraturze powyzej %0°C.Zwiazki o ogólnym wzorze 1$ w którym Rj sta¬ nowi rodnik fenylowy podstawiony grupa hydro¬ ksylowa, mozna nastepnie metylowac. Metylowanie przeprowadza sie skutecznie w srodowisku roiz- - puszozailnika, takiego jak etanol, za pomoca jodku metylu lufo siairtzanu dwumetylowego w obecnosci zasady nieorganseznej lub za pomoca dwuazometa- nu, korzystnie w temjperaiturze O^^C. zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rr sta¬ nowi grup^ medcapto, mozna za pomoca srodków alkilujacych, takich jak jodek metylu, siarczan dwumetylowy lub bromek izopropylowy, ewentual¬ nie w obecnosci zaisad, takich jak wodoroweglan sodowy, III-rz.^butanolan potasowy, amidek sodo¬ wy lub wodorek sodowy, ewentualnie w srodowi¬ sku rozpuszczalnika, takiego jak dwumetyloforma. mid, sulfotlenek - dwumetylowy, etanol, izopropamol lub dwumetylowy eter glikolu etylenowego, prze¬ prowadzac w odpowiednie alkilotiozwiazki.Otrzymane zwiazki o ogólnym wzorze 1 ewentu¬ alnie przeprowadza sie w ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole z kwasami nieorganicznymi lub or¬ ganicznymi. Do takich kwasów zalicza sie np. kwas solimy, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, fu¬ marowy, bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, wi¬ nowy lub maleinowy.Jako suibistraty stonowane zwiazki o ogólnym wzorze 2 i 3 otrzymuje sie w sposób znany z li¬ teratury {porówna;j przyklady).Jak wspomniano, nowe zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1 wykazuja cenne wlasciwosci farmakologicz¬ ne, a zwlaszcza wykazuja dzialanie obnizajace cis¬ nienie tetnicze krwi, dzialanie przeciwzaJkrzepowe i kardiotoniicizne. W oparciu o omówione nizej me¬ tody doswiadczalne zbadano oznakowane literami A—K substancje pod wizgledem dzialania biolo¬ gicznego: A = chlorowodorek 2Hmetylo-5((6)H(3Hketo-4,5-dwu- wodO!ro-2H-6-piirydazynylo)Hbenzimiid!azolu, B =. chlorowodorek 2-metylo-5i(6)-i(34ceto-2H-6-pi- rydazynyio)-ibenzimidazolu, C =; ^H(2,4HdwumetOfcsyfenylo)n5i(6)H(3^keto-45^ -dwuwodoro-2HH6-pirydazynyl o)-benzimida- zod, D = l2-nneityio-;5 (6)H(3Hmorfolino^6-pirydazynyio)- -ibenzimidalzol, E = chlorowodorek 2-i(2-iflluorofenylo)-15i(6)-'(3-keto- ^5^dwuwodoro-2iH-6ipiryda!zynylo)-(benzimi- daizolu, F =/ 2-tró|j[BlUo,rom.etyiiO^|(6)H(i3-ke!tO'-4:y5-dwuwodo- ro-2HH6-pirydazynyio)nbenizimidazol, G = chlorowodorek 2Hmetyio-5i(6)-,(;2^meitylo-3-ke- to-4,5Hdwuwodoro-'2H-6-pinydazynyio)-foenzi- midazdlui H = S(6H3^eto-4^5-dwuwodoron2iH-6-pirydazy-. nylo)^benzimidazol, Y = i2H(4-metoksyfenylo)-l5i(6)-i(3^keto-4,5-dwuwo- doro^2H-6ipiry(dazynylo)-benzimlijdazol oraiz K = imetanosiulfonian 2-(4-metoksyfenylo)i5\(6)-<3- nketo^2Hn6ipiirydaizynylo)-(beTizimidazolul 1). Oznaczenie agregacji tromfbocytów wedlug Bern'a i Orosza [J. Physiol. 170, 397 (ilflj6|4)].Agregacje trombocytów mierzy sie w obfituja¬ cym w plytki krwi osoczu zdirowych osobników doiswiadczailnych, przy czym fotometrycznie mie¬ rzy sie i rejestruje przebieg spadku optycznej ge¬ stosci osrodka po dodaniu dostepnego w handlu kolagenu firmy Sigma, St. Lewis, St. Zjedn. Am., zawierajacego 1 mg wlókienek kolagenu w li ml.Z kata nalchylenia krzywej gestosci okresla sie szylbkosc agregacji trombocytów (Vmax). Punkt na krzywej, dla którego wystepuje najwieksza prze¬ puszczalnosc swiatla, sluzy do obliczania „gestosci optycznej" (CiD. — optical denisity).W celu wywolania maksymalnej agregacji doda- 40 45 50 55 60§S2?i 6 je sie okolo 0,0,1 ml tego roztworu kolagenowego do 1 ml osocza obfitujacego w plytki krwi. Wy¬ niki zestawiono w podanej nizej tablicy 1.Tablica 1 Zwiazek A B iD F H I i ¦ Zahamowanie w °/o po dodaniu 10^4 mola/litr O.D. iao°/o 100% 89°/o 100% 100»/o 100*/o 2.) Okreslenie dzialania obnizajacego tetnicze cis¬ nienie krwi.Oznaczenie dzialania obnizajacego tetnicze cis¬ nienie krwi przeprowadza sie na osobnikach oboj¬ ga plci psów rasy mieszanej ó ciezarze 19—26 kg kazdy, które usypia sie dozyilna dawka srodków o nazwie Chloralose/Urethan [54+270 mg/ikg] i srod¬ ka o nazwie Nemibutal [10 mg/kg]. Zwierzeta te po tracheoitomii oddychaija sztucznie powietrzem z o- toczenia za pomoca respiratora Harvard'a. Cisnie¬ nie tetnicze krwi mierzy sie w tetnicy udowej za pomoca cisnieniowego przetwornika Stathani^a typ P 23 Dc i rejestruje na poligrafie Grass'a. Przy tym badane substancje w postaci wodnego roztwo¬ ru wprowadza sie dozylnie w Vena saphena. W podanej nizej tablicy 2 zestawiono wartosci sred¬ nie z 3 oznaczen.Substan^ cja A B C / Tablica i Dawka dozylna mg/kg q^5 1,00 Q,a \b ,0,25 1,0 l Obnizenie cisnie¬ nia tetniczego krwi w mm Hg 7/9 26/38 18/25 aa/32 17/14 33/44 3.) Okreslanie dodatniego dzialania izotropowe¬ go.Okreslanie dodatniego dzialania inotropowego prowadzi sie jako dzialanie na kurczliwosc wyizo¬ lowanego, samorzutnie czynnego przedsionka serca swinki morskiej. W tym celu swiezo wyjete przed¬ sionki serc swinek morskich 'umieszcza sie w ka¬ pieli organicznej o objetosci ljOO md, nalpelnionej roztworem Tyirode'a o temperaturze 30°C. Przez kapiel przepuszcza sie perlacy karbogen (95% tle¬ nu i 5*/o dwutlenku wegla).Samorzutna kontrakcje rejestruje sie izomerycz¬ nie poprzez cisnieniowy przetwornik przekazujacy 40 45 50 55 GO 85 Grass^a typ FT 03 C na poligrafie Grassa. Wstep¬ ne obciazenie przedsionka serca wynosi 1 g. Po o- kresie wyrównawcizym 20—30 mlinut dodaje sie ba¬ dane substancje w stezeniu lO^5 g/ml. Srednie war¬ tosci pomiarowe z co najmniej 5 róznych przed¬ sionków serc, zebrano w podanej nizej tablicy 3/ Tablica 3 Substancja A B C E !G K Wzrost kurczliwosci w °/o ao 12 ,13 33 4). Ostra toksycznosc. Ostra toksycznosc badanych substancji okresla sie orientacyjnie na bialych my¬ szach po jednorazowym podaniiu doustnym (czas obserwacji: 14 dni). Wyniki zebrano w tablicy 4.Tiablica 4 Substancja D Ostra toksycznosc 250 mgylkg doustnie (0 z 50 zwierzat padlo) Nowe zwiazki o ogólnym wzorze 1 mozna w ce¬ lu stosowania farmaceutycznego przetwarzac, e- wentualnie lacznie z innymi substancjami czyn¬ nymi, do znanych postaci preparatów, takich jak tabletki, drazetki, czopki, ampulki lub kropelki.Dalwka jednostkowa wynosi przy tym 25—200 mg, korzystnie 50—'150 mg.Poniewaz zwiazki o ogólnym wzorze 1 moga wy¬ stepowac w swych odmianach tautomierycznych 1H luib 3H, to miejsce podstawienia przy pierscie¬ niu beozimidazolu oznakowano 5(6).Podane nizej przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Chlorowodorek 2^netylo-5{6)-(3- ^keto-AfiHdwuwodoro-#Hh6-pirydazyinyio)-tbenzkni- dazolu a). 6H(3-nitro-4^acetyloamiriafenyao)-4tf5^dwuwodo- ro^3<2H)-pirydazynon 32,5 g kwasu 3-(3-nitro-4Hmetyloaminoben1zoilo)-' -propionowego wjprowadlza sie do roztworu 32,5 g wódziami hydrazyny w 180 ml kwasu octowego lodowatego, po czym ogrzewa sie w ciagu 1 godzi¬ ny na lazni parowej. Po ochlodzeniu wytracony o- sad odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem1 1 przemywa eterem, otrzymujac substancje o temper* raturze topnienia 22i3°C. b). Chlorowodorek 2-metylo^5((6)- wcdoro-2H-6Hpirydaizynydo)nbenjzimidazoiu Mieszanine 2i5,5 g 6-<3-niitro^4-acetyloaminofeny- lo)-4,5Hdwuwodoro-a(2H)-pirydaizynonu, 600 ml e- tanolu i 126 ml kwalsu octowego lodowatego w o- becnosci 6,2 g palladu na nosniku weglowym trak-9M71 8 ttj^ 9Se w ciagu 1 godziny w temperaturze poko¬ jowej wo^c»em pod cisnieniem 5 atmosfer. Ca-* losc samczy sie, staly produkt rozpuszcza sie w go¬ racej* wegtoie, a po odsaczeniu katalizatora chlo¬ dy. Wykrystalizujacy wówczas produkt odsacza sie pod umniejszonym cisnieniem, rozpuszcza w 250 ml kwasu octowego lodowatego i ogrzewa w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Kwas octowy lodowaty czesciowo pddestylowuje, a podczals chlodzenia wytracajacy sie staly produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisniemiiem i po suszeniu rozpuszcza w metanolo¬ wym roztworze kwasu solnego. Po dodaniu eteru wytraca sie chlorowodorek o temperaturze topnie- nia 334°C.Przyklad II. Chlorowodorek 2nmetylo-5(6)-i(3- 4ceto-2H-6-p(ifl:ydaizynylo)Hbenzimida2olu Anaiogicznde jak w przykladzie I b) otrzymany roztwór 2Hmetylo-5(6)-,(3nketo-4,5-dwuwodoro-2H-6- Hpirydazyiaylo)nbeinizimldazolu chlodzi sie do tem¬ peratury 70°C i zadaje kroplami 2)1,8 g bromu. Ca¬ losc miesza sie jeszcze w ciagu 4 godzin w tempe¬ raturze 70°C, stracony bromowodorek po ochlodze¬ niu mieszaniny reakcyjnej odacza sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem i za pomoca stezonego wodnego roztworu amoniaku przeprowadza w wolna zasa¬ de. Zaisade te rozpuszcza sie w metanolowym roz¬ tworze kwasu solnego, po czym eterem straca sie chlorowodorek o temperaturze topnienia powyzej 350°C. Analiza elementarna wykazuje: obliczono: C 54,98 H 4,22 N 21y38 Cl 13,50 znaleziono: 54,70 4,37 21,35 13,52 Przy k l a d III. 5(6)-(3-keto-4,5Hdwuwodoro-2H- -6^pirydatzynylo)-benzimidazol a). 6^(4-aniino^-nitrofenylo)-4,5Hdwuwodoro- -3<2H)-pirydazynon ll&,l g Hwasiu 3^4naimino-3nnitrobenizoilo)ipropio- nowego poddaje sie analogicznie jak w przykladzie II a) reakcji z 184 g wodzianu hydrazyny w 200 ml kwasu octowego lodowatego, otrzymujac sub¬ stancje o temperaturze topnienia powyzej 330°C. b). 6-(3,4-i(|wuamflnofenyl^^^ *fciryd«zynon 4,68 g 6-<(4^amino-3-nitrofenylo)-4,5-dwuwodoro- *3((2iH)^pirydazynoniu redukuje sie. w 500 ml etano¬ lu w ciagu 4 godzin w temperaturze 409C w obec- nosoi 1 vg tlenku plajtyny za pomoca Wodoru pod cisnieniem 5 atmosfer. Roztwór chlodzi sie i sa¬ czy. Placek filtracyjny ogrzewa sie z goraca mie¬ szanina 4 czesci izopropanolu i 1 czesci wody w temperaturze wrzenia i saczy, przy czym po ochlo¬ dzeniu z przesaczu krystalizuje produkt o tempe- ratunne topnienia 2(2i60C. c). 5<6)-(34ceto-4,5-dwuwodoro-2H-6Hpirydazyny- lo)«ibenztaJiiclazol 2,04 g 6H(3,4-dfwuaiminOfenylo)-4y5Hdwuwodoro- T3l(2iH)rpirydaizynoniu ogrzewa sie w 15 ml kwasu mrówkowego w ciagu 1 godziny na lazni parowej.Po oddestylowaniu kwasu mrówkowego, pozosta¬ losc .przekryistalrzowuje sie z ukladu etanol/woda, otrzymujac zwiazek o temperaturze topnienia ano°c.^Przyklad IV. Chlorowodorek 2Hn^pentylo-5<6)- -^3Hketo-4.,5^dwuwodoro^2H^6ipdrydazyinylo)-benzi- nildalzalu wytwarza sie analogicznie jak w przy- 45 50 55 65 kladzie III z 1,02 g 6n(3,4-dwuaminofenylo)^,5- -dwuiWodoro-3((2H)-pirydaizynonu i 10 ml kwasu kapromowego na drodze ogrzewania w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wolna zasade rozpuiszcza sie w octanie etylowym a za pomoca eterowego roztwoiru kwasu solnego straca sie chlo¬ rowodorek, który na drodze ogrzewalnia z aceto¬ nem w temperaturze wrzenia uwalnia sie od zanie¬ czyszczen. Produkt wykazuje temperature topnie¬ nia 298^30iO°C.Pir z y k l a d V. 2-trojfluorometylo-5(6)-(3-keto- -4,5^wuwodoro-2H-6-pirydazynylo)4Denzimidazol wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie III z 2,04 g 6-(3,4Hdwuaminofenylo)-4,5ndwuwodóro- -3i(2H)-pirydaizynionu i 15 ml kwasu trójflluoiroocto- wego. Pozostalosc, otrzymana po oddestylowaniu kwasu trójfluorooctowego, ogirzewa sie w tempera¬ turze wrzenia z woda i przekrystalizowuje z me- . tanolu, otrzymujac ziwiazek o temperaturze top¬ nienia 270°C.Analiza elementarna wyikazuije: obliczono: " C 51,02 H 3,22 N 19,65 znaleziono: 50,80 3,49 19,70 (Przyklad VI. Chlorowodorek 2-(2nfluoroifeny- lo)^5i(6)-((3-keto-4^5HdwiuJwodoro-2H-6-pirydazynylo)- -benzimidaizolu a). 643nnitro-4H(2Kfluorobenjzoiloamino)^fenylo]- -4y5-dwuwodoro-S(2iH)ipirydazynon^ iDo ogrzanego do temperatury wrzenia roztworu ,8 g chlorku 2^£luorobenzoilu w 350 ml chloro- benzenu dodaje sie porcjami 11,7 g 6-i(4-amino-3- -nlitroienylo) -4,5Hdwuwodoro-3{2H)^irydazynonu a nastepnie ogrzewa sie dalej jeszcze w ciagu 16 go¬ dzin. Po ochlodzeniu produkt odsacza sie pod zmniejszonym cisnieniem i w celu oczyszczenia o- grzewa sie z etanolem w temperaturze wrzenia. b). Chlorowodorek 2^(2nf,luorofenylo)-l5(6)-3Hketo- -4,5 ndwuwodoro-2H-6-pirydazynylo)^benaiimlidazo- lu. 7,12 g 6-[3nnitro-4H(2-fluoirobenzoiloaminio)-feny- lo]-4,5-dwuwodoro-31(2H)-pirydazynonu redukuje sie w 250 ml rozcienczonego etanolowego roztworu kwasu solnego w temperaturze 40°C pod cisnie¬ niem 5 atmosfer wodoru w obecnosci 3,5 g palladu na nosniku weglowym. Po odsaczeniu katalizatora przesacz zateza sie, pozostalosc przemywa sie na cieplo woda a po osuszeniu rozpuszcza w metano¬ lowym roztworze kwasu solnego, z którego chlo¬ rowodorek straca sie za pomoca eteru. Otrzymuje sie produkt o temperaturze topnienia 292°C.P; r z y k l a d VII. 2n(2,4noVwulmet'Oksyfenylo)-5(6)- -34teto^,5-dwuwcdoro-aH^ipirydazynylo)4)enjzi- midazod a). 6-[3-nitro-4H(i2,4HdwumeitoksybenzoiloaminO)- -fenylo]-4,5-d|wuwodoro-3((2H)-pirydazynon wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przykladzie VI a) z 13. g 6-<4-amimo-3-niitroifenylo)-4^Hdwuwodoro-3i(2H)-pi- •rydazyinonu i 22 g chlorku 3,4^dwumetoksybeinzo- ilu. b). 2-i(2i,4Hdwumetoksyfenylo)-5((6)-(3^eto^l,5-dwu- wodoro^2H-6-pia:ydatzynyloHbenzimidazoI wytwa¬ rza sie analogicznie jak w przyikladizie VI b) z 6- -[3nniitro-4H(2,4^wumetoksybeinzoiioamitoo)-fenylo]- -45^dwuwodoro-3i(2H)ipiiryidazynonu. W celu obrób¬ ki saczy sie, placek filtracyjny ogrzewa sie w tern-99 0 paraturze wrzenia z metanolowo-wodnyni roztwo¬ rem kwasu solnego, saczy ma. goraco, a po ochlo¬ dzeniu stracony chlorowodorek przeprowadza sie za pomoca amoniaku w wolna( zasade o tempera¬ turze topnienia 240°C. Analiza elementarna pro¬ duktu wykazuje: obliczono: C 65,13 H 5,18 N 115,99 znaleziono: 65,10 5,27 15,80 (Przyklad VIII. Chlorowodorek 2^metylo-5,(6)- ^-metylo-S-iketo^^S-dwuwodoro^H^e-pirydazy- nylo)-jbenziimidazolu a). 2-metyJio^-<3-nitTO'-4^acetyloamiinofenylo)-4,5- -ió(wuwodóro-3i(i2tH)-pirydazynon Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I a) z kwiasu 3-<(3^iit'ro-4^acetyiloaminoben,zoiilo)-pro- pionowego i metylohydraizyny, otrzymujac substan¬ cje o temperaturze topnienia 2I35QC. b). 2-imetylo-^3^amlino^4-niettyloaminofienylo)- -4y5-dwuwodoro^3(i2H)^piryida-zynon 3,4 g 2^me^ylo^6H(3HnMi^-4-acetyloaiminofenylo)- -4T,5Hdfwmwodot5Q-3((2H)^pdiryda,zynonu uwiadamia sie w mieszaninie 260: md etanolu i 50 ml kwasu oc¬ towego lodowatego w temperaturze 40°C pod cis¬ nieniem 5 atmosfer wodoru za pomoca 1,5 g pal¬ ladu na nosniku weglowym w ciagu 30 minut. Ka¬ talizator odsacza sie, lug macierzysty zateza sie, a pozostalosc rozciera sie z eterem i odsacza. c)k- Chlorowodorek 2-imetylo-.5iC6)-)2Hmeltylo^3Hni- tro-^,:5^dwuwodoro-2H-^Hpi!rydazynylOi(HbeinzJimidia- izolu 1,25 g surowego 2Hmetyllo-6-(3-amino-4^acetylo- aminifenylo)^4,5Hdwuwodoro-3(2H)-.piirydazyn!onu ogrzewa sie w 60 ml kwasu octowego lodowatego w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oddestylowaniu kwaisu octowego lodowa/tego po¬ zostalosc' rozpuszcza sie w etanolu, a eterowym roz¬ tworem kwasu solnego straca ,sie chlorowlodorek o temperaturze topnienia 305°C.Przyklad IX. Chlorowodorek 2-etylo-5;(6)-<3- Hketo^t5^dwuwodoro^H^-piirydazynyao)-(benJzimii- dazolu wytwarza sie analogiciznie jak w przykla¬ dzie III z 6-^3,,4-tdwuaniinoifenylo)-4^5Hd^vu(wodoTo^ -3(2H)-pirydazynónu i kwasu propionowego. Wolna zasade rozpuszcza- sie w metanolowym roztworze kwasu solnego, a eterem strajca sie chloroiwiodoreik o temperaturze topnienia 309°C.P ir m y k l a d X. Chlorowodorek 5(6M3-keto-2H-6- ipirydaizynylo)Hberi'ziJmlidiaizolu o temperatuirze top¬ nienia powyzej 325°C wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie II' z 6i(6)^(3-(keto-4,5-dlwu(wodoro- -2H-i6-lpirydaizyny(lo)^enzilmidazolu. Analiza elemen¬ tarna wykazuje: ofclfczono: C &1,40 H 3,64 |N 02,50 Cl 114,29 ¦znaleziono: 53,00 3,93 22,42 14,07 iP r z y k l a, d XI. Chlorowodorek 2-metylomer- fkapto-5<6)H(3-keto-4v5^wuwodoxo-2H^-pirydazyny- lo)-ibenzimidazolu 4,9i3 g 2^me^kapto^(6)-)(t3^eto-4,5wdwiuiwodo(ro-2iH -6-pirydatLynylo)4yenziró4dazolu rozpuszcza sie w 250 ml dwumetylotfoimamidu, dodaje sie 1,7 g wo¬ doroweglanu sodowego i 2,8 g jodku metylu i mie¬ sza w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej.Pd dodaniu dafliszej porcji 2,8 g jodku metylu mie¬ sza sie ponownie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze 40^-50°C. Calosc odparowuje sie do okolo po- 271 14 lowy objetosci, wlewa do wody, a otrzymany staly produkt rozpuszcza sie we wrzacym etanolu. Chlo¬ rowodorek stiraica sie dodatkiem etonoOjowego roztworu kwasu solnego i przekrystaliizoiwuje z uk- ladu etanol/woda, otrzymujac produkt o tempera¬ turze topnienia powyzej 300°C.Przyklad XII. 2-izopropylotiOH5(6M3-keto-4, -dwuiwodoro-2H-6-pdrydazynylo)Hbenziniiidaizoll o temperaturze topnienia 224—227°C (z etanolu) 18 wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XVI za pomoca bromku izopropylu i wodorku sodowego jako zasady. Po wlaniu do wody alkiizuje sie amoniakiem.Przyklad XIII. 5i(6M2Hmetylo-3-keto-4,5-dwu- w^odoro-aH-e-pirydazynylOiJ-benzimidaaól. 1,35 g 2jmetylo^6^(3,4^dwiuaminolen^(lo)-4),5-diwu- wcdoro-3(2H)-pi kwasu mrówkowego w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oddesty- lowaniu kwaisu mrówkowego pozostalosc ogrzewa sie z woda w temperaturze wrzenia i praektystali- zowuje z ukladu iizcipT^anoJ/cyklohekisani otrzymu¬ jac produkt ó temperaturze topnienia 2(K)°C, Przyklad XIV. 2-trójftuorometyioH5i(6)-<(2nme- tylo^3nketo-4j5Hdwuwodom-2H-6Hpiryda!z^^ izimiidazol o temperaturze topnienia 2)50°C wyt¬ warza sie za pomoca kwasu)trójifluiroocItoiwegO', ana¬ logicznie jak w przykladzie XIII. Surowy produkt oczyszcza sie na zelu krzemionkowym (eiuent: naj¬ pierw chloroform a nastepnie uklad chloroform: etanol =, 15 : 1) i .przekrystalizowuje z lzopropanolu.Przyklad XV. 2-metylo-5i(6)-4-metyio-3-ke- to^5Hdwuwodoro-2H-6ipiTydazynylo)^ a). 4-mietylo-6^i3-amino^Hmetyloam,inofenylo)-4, -dwu|w 2,9 g 4^metylo-6H(3-ndtro^HmetyloaimmofenylO)- M,5ndwufwodoo:o-3i(2[H)-pirydazyniqnu uwadamia sie w 80 ml etanolu i 20 ml kwasu octowego lodowa- ^ tego w temperaturze pokojowej pod cisnieniem 5 atmosfer w obecnosci 1,5 g palladu na nosniku weglowym. Katalizator odsacza sie, przesacz zateza sie, a pozostalosc stosuje sie bezposrednio w dal¬ szym etapie postepowania. 4, b). 2nmetyloj5(6)^(4^metyilo-3-ket'0-4^^dwuwodo- iro-2H-6-pirydazyinylo)-benzimidazol Zwiazek otrzymany pod a), ogrzewa stie w 80 ml kiwalsu octowego lodowatego w ciagu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia pod chlodnica- zwrotna, 96 calosc wylewa sie na lód\ a mieszanine aJLM.ircuje sie amonialkiem. Wytracony produkt przekrystaliizo- wuije sie z etanolu, otrzymujac- substancje o tem¬ peratuirze topnienia 278—280°C. , ¦¦ ? Przeklad XVI. 2Hmerkapto-5((6)-(QHketo-4i5- , 55 -dwuwodoró-2H^npdrydatzy!riyilo)^^^ iDo roztworu 0,€3 g wodorotlenku potasowego w 11 mi 30®/o etanolu dodaje sie 2 g ^6-<3,4HdfwuaniJno- fenylo)-4l5-dwuwodoro-3H(2H)^irydazynonu i 0,87 g dwusiarczku wegla i ogirzewa sie w ciagu 3 go- w dzin w temperaturze wrzenia pod chlodnia zwrot¬ na. Po ochlodzeniu dodajje sie 20 mil wody, zakwa¬ sza) kjwasem octowym lodowatym, a osad powtórnie straca sie z dwiumetylafórmamiidu wOda z lodem, otrzymujac produkt o temperatuin&e topnienia po- w wyzej 300°C.99 271 11 12 Przyklad XVII. 2-(2,4^dwumetoksyfenylle)-5 <^)-<3-keto-2H-6-pirydazynylo)-benzimidazo^ Roztwór 4,2 g 2-(2,4-dwiumetoksyfenylo)-5(6)-(3- 4ceto^,5^wuwodoro-2H-6-piirydazynylo benzimi- dazolu i 2,22 g S^niitrobenzenosulfomianu sodowego w 45 ml In lugu sodowego ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C, po czym dodaje sie dalsza procje 0,5 g 3-ndtrobenzenotsulfamianu sodo¬ wego i 30 ml 2n lugu sodowego 1 ponownie ogrzewa sie w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Po ochlodzeniu calosc zobojetnia sie kwasem solnym.Wytracony produkt rozpuszcza sie w metanolowym roztworze amoniaku, straca woda, a po suszeniu ogrzewa z mieszanina aceton/eter, otrzymujac sub¬ stancje o temperaturze topnienia 263°C.Przykladr XVIII. 2-{4-metoksyfenylo)-5(6)-(3- •i-keto-2H-6Hpirydazynylo)^benjzimidazol o tempera¬ turze topnienia 281°C wytwarza sie z 2-{4^meitoksy- fenylo)-5(6)-(3^keto-4,5JdwuwodoTO-2H-6Hpirydaizy- nydo)-|beniziimida^oilu (analogicznie jak w przykla¬ dzie XVII.Przyklad XIX. Metanosulfonian 2-<4-meto- ksyfenylo)-n5(6)-(3-feeto-2H-6ipiTydaizynylo)-ben^i- midazolu 0,95 g 2^4^metoksyfenylo)-5(6)^3^keto^,5-dwu- wodoro-2H-6npirydazynylo)-benzimiidazolu rozpusz¬ cza sie w 35 ml kwasu octowego lodowatego o tem¬ peraturze 80°C i kroplami dodaje 0,96 g bromu.Calosc miesza sie nadal w ciagu 3 godzin w tem¬ peraturze 80°C, odsacza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, produkt rozpuszcza sie w goracym metano¬ lowym roztworze amoniaku i straca woda. Po osuszeniu produkt rozpuszcza sie w absolutnym metanolu, zadaje metanolowym roztworem kwasu metanosulfonowego, a wytracony metanosulfortfan ogrzewa 'sie w temperaturze wrzenia w acetonie, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 33i8°C.Przeklad XX. 2-(4^metylosuilfinylofenylo)-5 (6)H(^-keto^,54iwuwodoro-2H^6ipirydazynylo)Hben- zimdd.azol 0»6 g 2HC4^metylotiofenylo)^5i(6)-(3jketo-4,5-dwiuwo- doro-2H-6-pirydaizynylo)-benzimiidazolu rozpuszcza sie w 100 ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,4 g 30*/o nadtlenku wodoru i pozostawia w ciagu 2 dni w temperaturze pokojowej. Calosc wylewa sie na 100, ml wody z lodem, alkalizuje amonia¬ kiem. -ekstrahuje octanem etylowym i oczyszcza ria" zelu krzemionkowym (eluent: octan etylowy), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia IP rz y ifc lad XXI. 2-(4^m'etylosulfonylofenylo)- -5<6^JC3Hketo-4,5^dwu,wodro-2H-6-piirydazynylo)-ben- ziimidazol ¦li g 2H(4HmetyIoitiofenyflo)-©(6)H(3Hketo-4y5Hdwaiwodo- ro-2H^ipiirydazynylo^benzimidazolu rozpuszcza sie w KM) ml kwasu octowego lodowatego, zadaje 0,6 g 30*/o nacfetlemfcu wodoru i ogrzewa w ciagu 6 go¬ dzin w tem|peraturze 7l0°C. Dalej postepuje sie ana- logicznde jak w przykladzie XX, otrzymujac sub¬ stancje, o temperaturze topnienia 280 — 2i34°C.P r z yk lad XXII. 2-(4-metoksyfenylo)^5(6H3- -keto-2H-6-piirydazytnylo)-beinz1niidazal Mieszanine 260 mg morfolidu kiwasu 4-metoksy- tiobenzoesowego, 200 mg 6-(3,4-dwuamiinofenylo)- -3(2H)npirydazynonu i 200 mg Ill-irzed.-butanolanu potasowego stapia sie razem, po ujplywie 15 minut rozpuszcza sie w etanolu i chromatografuje na zelu krzemionkowym (eluent: uklad chloroform-meta- nol 9:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.Przyklad XXIII. 2-(4-metoksyfenylo)-5<6M3- -iket o-i2H-6^pirydazynylo)^benzimidazol 400 mg metylojodku morfolidu kwasu 4^metoksy -tiobenzoesowego i 200 mg 6^3,4^wuaminofenyló)- -3(2iHJ-pirydazynonu ogrzewa sie w ciagu 15 mi • nut w 3 ml glikolu. Po rozdenczeniu woda ek¬ strahuje sie octanem etylowym, warstwy octano¬ we zateza sie a pozostalosc przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 2®1°C.Przyklad XXTV. 2-<4-metofasyfenyflo)-i5(6)-<3- ^ketcH2H-6-piirydazynyilo)-toenziilmidalzol 11150 mg nitrylu kwasu 4-metoksyfbenzoesowego i 200 mig 6-"(3,4-dwuaminofenylo)-3(2H)-pirydazynonu stapia sie razem, rozpuszcza w etanolu i oczyszcza na zelu krzemionkowym (eluent: chloroform-meta¬ nol 9:1), otrzymujac substancje o temlperaturze top¬ nienia 28ll^C.Ptr z y klad XXV. 2^(4^metofesyfenylo)-6<6H3- -keto^2H-6Hpirydazynylo) -'benzimidazol 150 mg nitrylu kwasu 4-metoksybenzoesowego, 200 mg 6^(3,4-dwuaminofen^lo)-3i(2iH)Hpirydazynonu i 200 mg III-rzed.Hbuftanolanu potasowego stapia 36 sie razem, rozpuszcza w etanolu i oczyszcza na zelu krzemionikowym (eluent: chloroform-metanol 9:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnie¬ nia 28)1°C.Przyklad XXVI. 2^4-metofesyfenyao)-5(6)-,(3- ^keto-2H-6HpiTydazynylo)-ibenzimida,zol Mieszanine 250 mg 4-metoksybenzoesanu feny- lowego i 200 mig 6-<3,4Htiwiuam/inofenylo)-3'(2H)-pi- rydazynonu utrzymuje sie w ciagu 20 minut w stanie stopionym, po czym rozpuszcza sie w eta- 40 nolu i chromatografuje na zelu krzemiookowym (eluent: chloToformHmetanol 9:1), otrzymujajc sub¬ stancje o temperaturze topnienia 2ai°C.Przyklad XXVII. 2-<4Hmetokisyfenylo)-5(6)-(3- HketoJ2H-6-pirydazynylo)Hbenziima)dazol 45 200 mg chlorowodorku 4-metoksyibenzamidyny i 200 mg 6H(3,4ndwTiaminofenylo)H3i(^H)-lpirydazynonu wzajemnie rozciera sie i ogrzewa w ciagu 10 mi¬ nut w temperaturze l/9i0—200°C. Po ochlodzeniu rozpuszcza sie goracym etanolowym roztworem a- M moniafku i pozostawia do wykrystalizowania, o- trzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.Przyklad XXVIII. 2-(4nmetoiksyfenylo)-6l(6)- -(3Hketo-2H-6^pirydaizynylo)-(benzimidazol 55 rliOO mg 2-(4-metolksyfenylo)-5C8)^(l-keto-4,5-dwu- W€doro-2H-6-piirydazynylo)-benzimiidazolu w 2 ml wrzacego kwasu octowego lodowatego zadaje sie porcjami 300 mg trójtlenku chromu. Nastepnie ca¬ losc wlewa sie na wode, ekstrahuje octanem ety- 60 lowym i oczyszcza na kolumnie z zelem' krzemion¬ kowym (eluent: chloroformnmetanol 9:1), otrzymu¬ jajc substancje o temperaturze topnienia 281°Q.Przyklad XXIX. 2-<4-metoik!syfenylo)-5 ^ketoH2H^6Hpiryda1zynyl.o)-benzimidazol w Ze . 100 mg 2-<4-metotasyfenyló)-5(6)-(3-keito-4y5-99 271 13 14 -dwuwodoro-2H-6-piirydazynylo)4enziimidazolu spo¬ rzadza sie zawiesine w 2 ml chlorobenzenu i po dcdaniu 100 mg N-bromosukcynimidu ogrzewa w ciagu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlo¬ dnica zwrotna. Nastepnie odparowuje sie rozpu¬ szczalnik, a pozostalosc chromatografuje- sie na ze¬ lu krzemionkowym (eluent: chloroform-(metanol 9:1) otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 2M°C.P r z y k l a d XXX. 2-<4^metofcsyfenylo)-5(6)^(3- -keto-i2iH-4-piiirydazyinylo)-ibenizi1midazol IKK) mg 2-(4^metoksyfenylo)-5i(6)-(3^keto-4„5^dwu- wodoiroH2iH-6-piiirydazyiiyilo)4eoziim!i)da!zolu rozpusz¬ cza sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego, doda- -je 0,2 ml 30*A nadtlemiku wodoiru i ogrzewa w cia¬ gu 30 minut w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna. Calosc wlewa sie do wody, ekstra¬ huje octanem etylowym, odparowuje i przekrysta- lizowuje..-.z etanolu, otrzymujac substaiicje o tem¬ peraturze topnienia 281°C.Przyklad XXXI. 2-<4-metoksyfenylo)-5 -'keto-2-6^piirydazynyilo)-fbeniziimidaizol 100 mg 2-f4-metolkisyf€inylo)^5t(€)-!(3Hketo-4^^dwu- -'wodoro^H-6-pirydazyaiylo)-beazinilidaizolu rozpusz- szcza sie w 2 ml kwasu octowego lodowatego i wlkrapla do roztworu 100 mg azotynu sodowego w 2 ml wody., Galosc ogrzewa sie nastepnie w ciagu 15 minut <. w. temperaturze 60°C, rozciencza woda i postepuje dalej w znany sposób. Otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 2&1°C.¦P-r iz y k l a d XXXII. 2^4-hydroksyfenyllo)-5(6)^(3- ^keto^H-6Hpirydazynylo)-benzimidazol o tempera¬ turze topnienia 2i52°C wytwarza sie z 2-<4-hydiro- ksytfenyilo)^5((6H3-lketo^4,5Hdwuwodoro-2iH-6Hpiiryda- zynylo)Hbenzimidazolu, analogicznie jak w przy¬ kladzie XVII.Przyklad XXXIII. 2^4nmetoksyfenylo)-5(6)- -(3-keto-2H-6Hpifydazynylo)-foeraziHitidazol 0,^05 g 2-<4-hydroiksyfenylo)-5(C6)^(3^keto^2H-6ipiiry- dazynylo)-benzijmidazolu dodaje sie da roztworu 0,025 g sodu w 2 ml etanolu. Do- roztworu dodaje sie 0^ ml jodku metylu i mtiesza w ciagu 0,5 go¬ dziny w temperaturze pokojowej. Po zatezeniu za¬ daje sie woda, ekstrahuje sie octanem etylowym i oczyszcza na drodze chromatografii kolumnowej (zel torzemicinkowy: eluent: uklad chloroform-ime- tanol 19:1), otrzymujac substancje o temperaturze topnienia 281°C.Przyklad XXXIV. 2n(4Hmetoksytfenylo)-5<6M3- rketo-3^o^uwcdoro-£H^HP^ dazol o temperaturze topnienia 174°C wytwarza sie z 2M(4-hydrokisyfenylo)-5(6)-(3Hketo-4f5-dwuwo- don)-ffl-6-p(irydazynylo)^benzimidazipl;u i siarczanu dwumetylowego, analogicznie jak w przykladzie XXXIII. .. ¦.:. -i ¦ P-r z y klad XXXV, 2-tr6jfluorometylo-5<6)-<3- nketo^H-6Hpirydazynylo)Hbenztaidazol o tempera¬ turze topnienia 208°C (z metanolu) wytwarza sie, z ,2Jtrójfluorometylo-5(6)-<3-keto^4,5-dwuwodoro- -2H^-pirydazyny^)-benizdniida,zolu, analogicznie jak w przykladzie II.P r z y k l a d XXXVI. 2r«ietyilon5i(6)-<3-chloro-6-^ -ipirydazynylo)-benzimiidazol g 2-metylo-5<6)-<3T'keto-2iH-6-piirazynylo)-ibenzi- midazolu wprowadza sie porcjami do 250 ml wrza¬ cego tlenochlorku fosforu i nastepnie ogrzewa da¬ lej jeszcze przez 2,5 godziny. Po oddestylowaniu tlenochlorku fosforu i rozlozeniu pozostalosci wo¬ da lodowata, odciaga sie nierozpuszczalny chloiro- wodorek i przez wylugowanie 100 ml stezonego amoniaku przeprowadza w wolna zasade, która przekrystaliizowuje sie z ukladu izopropanol/etanol .= 10:1. Temperatura topnienia: 263—255°C.Przyklad XXXVII. 2^metyio-5(6M3-morfoli- no-6-pirydazynylo)-beozimidazol 1,7 g 2-metylo-5<6)-(3-cMoro-6npiirydazynylo)-ben- zimfidazodu ogrzewa sie z 13,1 g moirfoliiny w bom¬ bie przez 16 godzin do temperatury 190—200°C.Nadmiar morfoldny. oddestylowuije sie w prózni, po- *5 zostalosc rozciera z woda. ,przesacza, ogrzewa do wrzenia z woda i przekirystaliizowuje z ukladu cy- kloheksan/izopropanol = 2:1. Produkt zawiera je¬ szcze pól mola wody krystalizacyjnej i topnieje w temjperaturse 148^h1i5I1°C . P r z yklad X2CXVHI. 2-metylo-5!(6)-[3^4-mety- lo^lHpipe(razynylo)-6-pirydazynylo]dbenziniidazol Analogicznie jak w przykladzie XXXVII wyt¬ warza sie,z, 2Hmetyio-5XS)-tó-chloro-€-pirydazynyilo)- -benziniidazolu i 1-metylo-piperazyny. Temperatu- » ra topnienia: JL45—148°C.Przyklad XXXIX. 2-metylo-5(6)-<3-chloro-6- -piiryda:zynylo)-benzimidazol 1,32 g chlorowodorku 2-metylo-5(6)-(3-keto-4^;5- -dwuwc)doro-6Hpirydazynylo)^benziinili)dazolu miesza sie z roztworem 4,2 g pieciochlorku fosforu w ml tlen^oohlorku foisforu i ogrzewa przez 7 go¬ dzin do temperatury orosienia. Tlenochlorek fosfo¬ ru oddestylowuje sie i5ozbstalosc traktuje woda lodowata, alkaiizuje amoniakiem, odciaga i oczysz- cza za pomoca zelu krzemionkowego (eluent: chlo¬ roform/metanol 9:1). Temperatura topnienia: 253— —255°C.Przyklad XL. Chlorowodorek 2-metyio-5(6)- -(3-keto-2H-6-pirydazynylo)-benzimidaizolu 0,26 g 2^metylo-5i(6)-(3^chloro^6^pirydazynylo)- -benzimiidazolu ogrzewa sie z 10 ml stezonego kwasu solnego w zamknietej rurze przez 2f godzi¬ ny do temperatury 12i0oC, alkalizuje nastepnie';a- moniakiem i wytracona zasade przeprowadza<}ak w przykladzie II w chlorowodorek.' Temperatura topnienllapowyzej 350°G. '¦-¦ Przyklad XLI. Chlorowodorek 2-{4Hmet3ksy- -fenylo)-5i(i6H3^:MoroH6;piryda'zymy zolu i ,6 g 2-(4nmetoksy-fenyio).-^6)^(3-keto-2H-6-aiiry- dazynylo)4enzini4dazolu ogrzewa sie w 400 ml tle¬ nochlorku fosforu przez 2 godziny do temperatury orosienia. Nadmiar tlenochlorku fosforu oddesty- loaviuje sie, pozostalosc rozklada lodowata woda i wytracony produkt odsacza. Temperatura topnie¬ nia: 23(20C.Po: z y kia d XLII. 2^4-metokBy-fenyk)-5(6)-(3- ^morfolino-e-pdrydazynyio^ ; 1 g H^-meto^y-£enyao)-3<6M3Hchto zynylo)-benziimidazolu i 10 g morfoliny ogirzewa sie w 10 ml izopropanolu w bomlbie przez 5 godzin do* temperattury 1(80°C, Po oddestylowaniu rozpusz- czaflmika pozostalosc ognzewa sie do wrzenia z wo¬ da, odciaga i oczyszcza za pomoca zelu krzemion¬ ko 50 6099 271 16 kowego (eluent: cMoroform/irnetanol 10:1 do 9:1).Temjperaftuira topnienia: 197°C.Przyklad XLIII. 2n(4-metoksy-fenylo)-5(6)-(3- -mety1oamino -45Hpiirydaz yinylo)-benzimidazol Wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie XLII. Jako eluent stosuje sie chloroform/metanol 19:1 do 1:1. Temperatura topnienia: 87°C. PL