NO862373L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner.

Info

Publication number
NO862373L
NO862373L NO862373A NO862373A NO862373L NO 862373 L NO862373 L NO 862373L NO 862373 A NO862373 A NO 862373A NO 862373 A NO862373 A NO 862373A NO 862373 L NO862373 L NO 862373L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
give
methyl
mixture
Prior art date
Application number
NO862373A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862373D0 (no
Inventor
Roy Victor Davies
James Fraser
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of NO862373D0 publication Critical patent/NO862373D0/no
Publication of NO862373L publication Critical patent/NO862373L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av nye tienopyridoner med terapeutisk aktivitet som antihypertensive midler.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer fremgangsmåter for fremstilling av nye tienopyridoner med formel I
og farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor ringen A betyr en eventuelt substituert tiofenring; m er 0 eller 1; n er 0, 1 eller 2; R er lavere alkyl, og Ri er lavere alkyl.
Den kondenserte tienoring kan bære en eller to substituenter.
Det vil forstås at formel I omfatter tieno[3,2-b]pyridoner med formel II, tieno[3,4-b]pyridoner med formel III og tieno[2,3-b]pyridoner med formel IV, hvor X eller X og Y sammen betyr resten av en eventuelt substituert tiofenring, og m, n, R og Ri er som ovenfor angitt. Generelt er forbindelsene med formel II de foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen. Av de øvrige forbindelser foretrekkes forbindelsene med formel III fremfor forbindelsene med formel IV. Mer spesielle forbindelser med formlene I til IV er de hvor tiofenringen eventuelt inneholder en eller to substituenter valgt fra lavere alkyl; lavere alkoksy; lavere alkyltio; lavere alkylsulfinyl; lavere alkylsulfonyl; halogen; cyano; fluorert lavere alkyl; fluorert lavere alkoksy; gruppen Ar, ArO, ArS, ArSO eller ArS02hvor Ar er fenyl som eventuelt er substituert med 1 til 4, særlig 1 eller 2, grupper valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkyltio, halogen og trifluormetyl. Fortrinnsvis er tiofenringen usubstituert eller inneholder en substituent.
Betegnelsen "lavere" angir en gruppe med 1 til 4 karbon-atomer. Enhver alkylkjede i de ovennevnte grupper kan være liniær eller forgrenet og kan f.eks. være metyl, etyl, n- eller isopropyl, n-, sek-, iso- eller tert-butyl. Betegnelsen "halogen" angir fortrinnsvis fluor, klor eller brom. En foretrukket fluorert lavere alkylgruppe er trifluormetyl. Foretrukne fluorerte lavere alkoksygrupper er difluormetoksy og 2,2,2-trifluoretoksy.
Mer fortrukne substituenter i tiofenringen i formlene I-IV er lavere alkyl; lavere alkoksy; halogen; fenyl; og fenyl substituert med 1 til 3, særlig 1 eller 2, grupper valgt fra lavere alkyl, lavere alkoksy og halogen. Fortrinnsvis er tiofenringen usubstituert eller inneholder en slik substituent.
Særlige betydninger for disse mer foretrukne substituenter omfatter f.eks. metyl, etyl, metoksy, etoksy, fenyl, 2-klorfenyl og 3-klorfenyl.
En særlig foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er den med formel V,
Q S(0)nRi V
hvor n er 0 eller 1, Ri er lavere alkyl, og Q er en gruppe med
formel VA eller VB,
hvor R er lavere alkyl, og Z i formel VB er hydrogen, lavere
alkoksy, 2-(lavere alkyl), 2-fenyl, 2-(2-halogenfenyl) eller 2-(3-halogenfenyl). R og Ri er fortrinnsvis metyl. Fortrinnsvis er Q gruppen med formel VB.
Særlige betydninger for Z er f.eks. hydrogen, metoksy, etoksy, 2-metyl, 2-fenyl, 2-(2-klorfenyl) og 2-(3-klorfenyl).
En annen særlig foretrukket gruppe forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er den med formel VC hvor m er 0 eller 1, R er lavere alkyl og Ri er lavere alkyl. Fortrinnsvis er R og Ri metyl.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen omfatter de følgende: A 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on;
B 4-metyl-6-metylsulfonyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on;
C 4-metyl-6-metylsulfonylmetyltieno[3,2-b]-pyrid-7(4H)-on;
D 4-metyl-6-metylsulfinyl-2-fenyltieno[3,2-b]-pyrid-7(4H)-on;
E 3-etoksy-4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]-pyrid-7(4H)-on;
F 2-(2-klorfenyl)-4-mety1-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on;
G 2-(2-klorfenyl)-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on.
Forbindelse A er en særlig foretrukket forbindelse.
Det vil forstås at i forbindelsene med formel I hvor n er 1, inneholder gruppen Ri SO et kiralt senter ved svovelatomet. Slike forbindelse eksisterer således i to enantiomere former. Foreliggende oppfinnelse omfatter fremstilling av begge enantiomerer og blandinger derav.
Vi har funnet at forbindelsene med formel I har anti hypertensiv aktivitet. Forbindelsene reduserer blodtrykket når de administreres til hypertensive pattedyr.
Forbindelsene med formel I danner syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, f.eks. saltsyre, fumarsyre, vinsyre og sitronsyre. Det vil forstås at slike salter, for-utsatt at de er farmasøytisk godtagbare kan anvendes for behandling istedenfor tilsvarende forbindelser med formel I. Slike salter fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel I med en egnet syre på vanlig måte.
Som her anvendt angir betegnelsen "aktiv forbindelse" et tienopyridon med den generelle formel I eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav. Ved terapeutisk bruk kan den aktive forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt. De terapeutiske preparater kan således være i form av en hvilken som helst av de kjente farma-søytiske preparater for oral, rektal, parenteral eller topisk administrering. Farmasøytisk godtagbare bæremidler som er egnet for anvendelse i slike preparater, er velkjente innen farmasien.
Preparater for oral administrering er de foretrukne preparater, og disse er de kjente farmasøytiske former for slik administrering så som tabletter, kapsler, siruper og vandige eller oljeaktige suspensjoner.
Den terapeutiske aktivitet av forbindelsene med den generelle formel I er påvist ved hjelp av forsøk på standard laboratorier. Slike forsøk omfatter f.eks. oral administrering av forbindelsene til en stamme av spontant hypertensive rotter og intraduodenal administrering av forbindelsene til en stamme av normotensive rotter. Forbindelsen med formel I er således nyttige til å redusere blodtrykket i hypertensive pattedyr innbefattet mennesker. En egnet dose for enteral administrering til pattedyr, innbefattet mennesker, er vanligvis i området 0,1-25 mg/kg/dag, vanligvis 0,5-10 mg/kg/dag, gitt i en enkel eller flere oppdelte doser.
For parenteral administrering er en passende dose vanligvis i området 0,01-2,5 mg/kg/dag, særlig 0,05-1,0 mg/kg/dag. Oral administrering foretrekkes.
Forbindelsen med formel I kan fremstilles ved alkylering av en forbindelse med formel VI
hvor ringen A, Ri, m og n er som ovenfor angitt. Alkyleringen kan utføres ved omsetning av forbindelsen med formel VI med et alkyleringsmiddel, f.eks. et dialkylsulfat eller alkylhalogenid så som et alkyljodid, på vanlig måte for slike reaksjoner. Mellomproduktene med formel VI er nye. Mellomproduktene med formel VI hvor m er 0 og n er 0 kan fremstilles ved ringslutning av en forbindelse med formel VII
hvor R2er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, og R3er hydrogen eller karboksy.
Avhengig av stillingen av svovelatomet i ring A og, i noen tilfeller, reaksjonsbetingelsene, gir denne ringslutning et tieno[3,2-b]pyridin, et tieno[3,4-b]pyridin eller et tieno[2,3-b]pyridin med formel VI hvor m er 0 og n er 0.
F.eks. vil ringslutning av en forbindelse med formel VHA, ved oppvarmning av forbindelsen ved en temperatur i området 200-280°C, f.eks. ved å koke en blanding av forbindelsen og difenyleter under tilbakeløpskjøling, gi tieno[3,2-b]pyridiner med formel VIA
hvor n er 0.
Som et annet eksempel vil ringslutning av en forbindelse med formel VHA hvor R3er karboksy, ved oppvarmning av forbindelsen med fosfatester ved en temperatur i området 60-140°C, gi tieno[3,4-b]pyridiner med formel VIB
hvor n er 0. Som et ytterligere eksempel vil ringslutning av en forbindelse med formel VIIC f.eks. ved oppvarmning av forbindelsen ved en temperatur i området 200-280°C, f.eks. ved koking av en blanding av forbindelsen og difenyleter under tilbakeløpskjøling, gi tieno[2,3-b]pyridiner med formel VIC,
hvor n er 0.
Forbindelsene med formlene VI, VIA, VIB og VIC hvor n er 1, kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor n er 0. Tilsvarende kan forbindelser med formelene VI, VIA, VIB og VIC hvor n er 2, fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor n er 0 eller 1. Et egnet oksydasjons-middél er f.eks. en organisk persyre så som 3-klorperbenzoesyre.
Mellomproduktene med formel VII, som omfatter formlene VHA og VIIC, er nye forbindelser.
Forbindelsene med formel VII kan fremstilles ved at en forbindelse med formel VIII, hvor R4er hydrogen eller COOM og M er et alkalimetall, f.eks. natrium, omsettes med et akrylat med formel IX,
hvor M' er et alkalimetall, f.eks. natrium.
Akrylatene med formel IX kan f.eks. fremstilles ved at en forbindelse med formel X,
omsettes med natrimmetoksyd for å danne det tilsvarende anion, natriumsalt, som derefter omsettes med metylformiat. Forbindelsene med formel VI hvor m er 1 og n er 0 kan fremstilles ved at en forbindelse med formel XI t
omsettes med formaldehyd og den passende alkantiol. Paraformaldehyd kan anvendes som en hensiktsmessig kilde for formaldehyd. Forbindelsene med formel VI hvor m er 1 og n er 1, kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor n er 0. Tilsvarende kan forbindelsene med formel VI hvor m
er 1 og n er 2, fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor n er 0 eller 1. Et egnet oksydasjonsmiddel er f.eks. en organisk persyre så som 3-klorperbenzoesyre. De tilsvarende forbindelser hvor n er 2, kan også fremstilles ved omsetning av forbindelsen med formel XI med formaldehyd og det passende alkalimetall-alkansulfinat, f. eks. natrium-metan-sulfinat.
Forbindelsene med formel XI kan fremstilles ved hydrolyse fulgt av dekarboksylering av en forbindelse med formel XII
hvor Rs er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl og T er hydrogen eller C00R6og Re er lavere alkyl. Forbindelsene med formel I hvor m er 0, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel XIII,
hvor R7er R, omsettes med tri(lavere alkyl) ortoformiat, særlig trimetylortoformiat eller trietylortoformiat. Når R7er hydrogen, gir denne reaksjon forbindelsen med formel VI hvor m er 0.
Forbindelsene med formel XIII kan fremstilles ved at en forbindelse med formel XIV hvor Re er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, omsettes med en forbindelse med formel XV,
hvor M er et alkalimetall, f. eks. natrium..
Mellomproduktene med formel XIII er nye.
Forbindelsene med formel I hvor m er 1 og n er 0 eller 2, kan fremstilles ved at en forbindelse med formel XVI,
hvor E er en egnet utgående gruppe, f.eks. halogen så som klor, eller alkanoyloksy så som acetoksy, omsettes med en forbindelse med formel XVII,
hvor n er 0 eller 2 og M er et alkalimetall, f.eks. natrium.
Forbindelsene med formel XVI kan fremstilles på følgende måte. En forbindelse med formel XI omsettes med formaldehyd for å gi en forbindelse med formel XIA,
Forbindelsen med formel XIA alkyleres for å gi den tilsvarende N-alkyltienopyridon-forbindelse, og hydroksymetylgruppen i denne forbindelsen omdannes derefter til den passende gruppe
-CH2E gi forbindelsen hvor E er klor.
Mellomproduktene med formel XVI er nye.
Forbindelsene med formel I hvor n er 1, kan fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelser hvor n er 0. Tilsvarende kan forbindelsene med formel I hvor n er 2, fremstilles ved oksydasjon av de tilsvarende forbindelse hvor n er 0 eller 1. Egnede oksydasjonsmidler omfatter organiske persyrer så som 3-klorperbenzoesyre.
Det vil forstås at delen med formel XVIII
som forekommer i mange av de ovenfor angitte formler, omfatter delen med formlene XVIIIA, XVIIIB og XVIIIC,
hvor X og Y er som ovenfor angitt.
Visse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere i mer enn en polymorf form. F.eks. kan 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on eksistere i minst 2 polymorfe former, betegnet "Type 1" og "Type 2", som har karakteristiske infrarøde spektra og forskjellige smeltepunkt. Type 2 er metastabil i forhold til Type 1 og omdannes til Type 1 ved oppvarmning, ved knusing eller ved lagring.
Som nevnt ovenfor er den terapeutiske aktivitet av tieno-pyridonene fremstilt ifølge oppfinnelsen påvist ved forsøk som omfatter (A) oral administrering av forbindelsene til en stamme av spontant hypertensive rotter og (B) intraduodenal administrering av forbindelsene til en stamme av normotensive rotter. Disse forsøk ble utført på følgende måte:
Forsøk A
Hun-rotter, vektområde 180-240 g, av Aoki-Okamoto stammen av spontan hypertensive rotter ble anvendt. Rotter i grupper på 4 ble fastet natten over før administrering av prøveforbindelsen. Blodtrykk ble bestemt på følgende måte. Rottene ble anbragt i et avlukke som ble holdt ved 38°C med halene stikkende ut gjennom hull i avlukket. Efter 30 minutter i avlukket ble blodtrykket målt under anvendelse av en oppblåsbar mansjett som ble anbragt rundt haleroten, og arterielle pulseringer ble overvåket med en pneumatisk pulse-transducer. Et trykk over det ventede blodtrykk ble satt på mansjetten, og dette trykk ble langsomt redusert. Trykket i mansjetten da de arterielle pulseringer vendte tilbake, ble tatt som blodtrykket. Rottene ble fjernet fra avlukket, og hver gruppe ble dosert oralt med en gitt dose av prøvefor-bindelsen gitt som en oppløsning eller suspensjon i 0,25% vandig karboksymetylcellulose. I tillegg til avlesningen før dosering, ble blodtrykket målt 1,5 og 5,0 timer efter dosering. En forbindelse ble betegnet som aktiv hvis den ga en reduksjon av blodtrykket lik eller større enn det som ble ansett som minimum signifikant reduksjon (p <0,01) på grunnlag av historiske kontrolldata.
Test B
Normotensive han-rotter (Wistar-stamme) med vektområde 210-240 g ble anvendt. Rottene ble bedøvet, og kanyler ble anbragt i en karotid arterie i duodenum. Blodtrykket ble registrert elektronisk ved hjelp av en trykk-transducer forbundet med den arterielle kanyle. Prøveforbindelsen ble administrert inn i duodenom som en oppløsning eller suspensjon i 0,25% vandig karboksymetylcelloluse. Blodtrykk ble registrert før dosering og i 30 minutter derefter. Resultatene ble oppnådd som middelverdi for bestemmelsene på 3 rotter pr. dosemengde. Forbindelser som forårsaket et åpenbart legemiddel-tilknyttet fall i blodtrykk på 14% eller mer i løpet av 30 minutter efter dosering, ble betegnet som aktive.
Produktene ifølge eksemplene 1-28 var aktive ved et av eller begge forsøk A og B i en dose på 90 ml/kg eller mindre.
Oppfinnelsen illustreres av de følgende eksempler hvor deler og prosentdeler er efter vekt, og sammensetningene av blandede oppløsningsmidler er gitt efter volum. Nye forbindelser blekarakterisert veden eller flere av de følgende spektroskopi-teknikker: kjernemagnetisk resonans-, infrarød- og masse-spektroskopi. Temperaturer er gitt i °C.
Eksempel 1
(a) natrium (6,9 g) ble oppløst i tørr metanol (200 ml), og oppløsningen ble inndampet til tørrhet. Det resulterende metoksyd ble suspendert i tørr dietyleter (300 ml), og metyl-metyltioacetat (36 g) ble tilsatt i løpet av 15 minutter til den omrørte suspensjon mens temperaturen ble holdt under 5° . Blandingen ble omrørt ved 0° i 1 time, og med metylformiat (20,4 ml) ble tilsatt, mens temperaturen ble holdt under 5°. Blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur og derefter ekstrahert med vann (2 x 150 ml) for å gi en vandig oppløsning av metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt. Denne forbindelse kan også isoleres som et fast stoff ved filtrering av den ovenstående eteriske reaksjonsblanding. (b) En blanding av metyl-3-aminotiofen-2-karboksylat (26,2 g) og vandig natriumhydroksyd (10%; .260 ml) ble omrørt og oppvarmet på dampbad natten over for å gi en vandig oppløsning av natrium-3-aminotiofen-2-karboksylat. Denne oppløsning ble omrørt og behandlet med ei. porsjon (200 ml) av den ovenstående vandige oppløsning av metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt under 5° . Konsentrert saltsyre (30 ml) ble satt dråpevis til den omrørt blanding, mens temperaturen ble holdt ved 0-5° . Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur over 1 time, og det resulterende, gule, faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og tørret for å gi den nye forbindelse 3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)tiofen-2-karboksylsyre. En porsjon ble krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi en analytisk prøve, sm.p. 179-180° . (c) Den ovenstående karboksylsyre (20,0 g) ble satt porsjonsvis i løpet av 30 minutter til omrørt difenyleter (200 ml) ved 240-250° . Omrøring ved denne temperatur ble opprettholdt i 30 minutter, og dannet metanol ble avdestillert. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Det faste produkt ble vasket med dietyleter, tørret og krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 210-212°. (d) Dimetylsulfat (2 ml) ble satt til en omrørt oppløsning av det ovenstående tieno[3,2-b]pyridin (1,97 g) og kalium-hydroksyd (1,68 g) i vann (20 ml) ved 0-5°. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble derefter holdt ved denne temperatur i 2 timer. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, tørret og krystallisert fra etylacetat for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 171-174° .
Eksempel 2
Til en løsning av 3-klorperbenzoesyre (85%; 1,63 g) i diklormetan (60 ml) ble satt dråpevis i løpet av 20 minutter til en omrørt oppløsning av 4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on (2,0 g) i diklormetan (60 ml) ved 0-5°. Efter 4 timer ble mer 3-klorperbenzoesyre (0,15 g) i diklormetan (10 ml) tilsatt, og blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Mer 3-klorperbenzoesyre (0,15 g) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble igjen omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (5 x 150 ml) og mettet vandig natriumkloridoppløsning (1 x 150 ml), og den organiske fase ble kastet. De vandige ekstrakter ble samlet og ekstrahert med diklormetan (5 x 100 ml). De organiske ekstrakter ble samlet, tørret over vannfritt magnesimsulfat og inndampet for å gi et fast produkt. Dette produkt ble krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 174-176° . Det infrarøde spektrum var karakteristisk for Type 2 polymorf form.
Eksempel 3
En oppløsning av 3-klorperbenzoesyre (85%; 5,7 g) i diklormetan (130 ml) ble satt dråpevis i løpet av 35 minutter til en omrørt oppløsning av 4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on (2,9 g) i diklormetan (200 ml). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5,5 timer. Mer 3-klorperbenzoesyre (1,43
g) i diklormetan (40 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble omrørt med
mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (180 ml) i 2 timer.
Det organiske lag ble separert og vasket med ytterligere mengder mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning (3 x 200 ml), tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. Det resulterende faste produkt ble krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfonyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 258-261°.
Eksempel 4
(a) Metansulfonylklorid (26,6 ml) og vandig natrium-hydroksydoppløsning (IM, 36 ml) ble satt samtidig til en omrørt, isavkjølt oppløsning av natriumsulfitt heptahydrat (54,9 g) i vann (325 ml) i løpet av 2 timer. Tilsetningshastigheten for natrium-hydroksydoppløsningen ble regulert for å holde blandingens pH mellom 6 og 8. Da tilsetningen var fullstendig, fikk blandingen oppvarmes til omgivelsestemperatur i løpet av 1 time. Til denne vandige oppløsning av natriummetansulfinat ble satt paraformaldehyd (19, 3 g) og 7-hydroksytieno[3,2-b]pyridin (16,12 g), og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Mer paraformaldehyd (9,65 g) ble tilsatt, blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 20 timer og derefter avkjølt til omgivelsestemperatur. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret i vakuum for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-6-metylsulfonylmetyltieno[3,2-b]pyridin, sm.p. >300° . (b) Dimetylsulfat (17,4 g) ble satt til en omrørt opp-løsning av det ovenstående tienopyridin (16,8 g) og kalium-hydroksyd (11,6 g) i vann (210 ml) ved 0° . Blandingen ble omrørt ved 0-5° i 5 timer, derefter ved romtemperatur natten over. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og krystallisert 2 ganger fra metanol for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfonylmetyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 220-223°.
Eksempel 5
(a) En blanding av metyl-3-amino-5-metyltiofen-2-karboksy-lat (39 g) og natriumhydroksyd (18 g) i vann (300 ml) ble omrørt og oppvarmet på et dampbad i 16 timer for å gi en vandig opp-løsning av natrium-3-amino-5-metyltiofen-2-karboksylat. Den oppløsning ble omrørt, avkjølt i is og behandlet dråpevis i løpet av 70 minutter med en oppløsning av metyl-3-hydroksy-2-(metyl-tio)akrylat, natriumsalt (50 g) i vann (300 ml). Efter 30 minutter ble en blanding av fortynnet saltsyre (5M, 160 ml) og vann (300 ml) satt dråpevis til den omrørte blanding ved av-kjøling under 10° . Den omrørte blanding fikk langsomt oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble derefter filtrert. Det fast produkt ble vasket med vann og tørret for å gi den nye forbindelse 3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)-5-metyltio-fen-2-karboksylsyre, sm.p. 153-156° (dek). (b) Den ovenstående karboksylsyre (9 g) ble satt porsjonsvis i løpet av 10 minutter til omrørt difenyleter (300 ml) som kokte under tilbakeløpskjøling i en nitrogenatomosfære. Omrøring og koking under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i 22 minutter, idet den dannede metanol ble avdestillert. Blandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, fortynnet med dietyleter og filtrert. Det faste produkt ble vasket med dietyleter og tørret for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-2-metyl-6-metyltiotieno-[3,2-b]pyridin, sm.p. 222-225°. (c) En blanding av det ovenstående tienopyridin (3 g), kaliumkarbonat (1,47 g) og tørr dimetylformamid (45 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Jodmetan (1,8 ml) ble satt til blandingen og omrøring ble fortsatt i 70 timer. Ammoniakk (egenvekt 0,88; 0,15 ml) ble tilsatt. Efter 3 timer ble blandingen inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med vann (250 ml). Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi den nye forbindelse 2,4-dimetyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 139-141,5°.
Eksempel 6
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 2 ble 2,4-dimetyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on oksydert med 3-klorperbenzoesyre for å gi den nye forbindelse 2,4-dimetyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on.
Eksempel 7
(a) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c), ble 7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin butylert ved omsetning med jodbutan i nærvær av kaliumkarbonat i tørr dimetylformamid. Man fikk den nye forbindelse 4-n-butyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on. (b) På lignende måte som beskrevet i eksempel 2 ble produktet fra (a) oksydert med 3-klorperbenzoesyre for å gi den nye forbindelse 4-n-buty1-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 137-138,5° .
Eksempel 8
(a) 4-amino-2-fenyltiofen (1,0 g) ble omrørt ved en blanding av saltsyre (5N; 2,5 ml) og vann (50 ml) ved 40° i 1 time. Til denne omrørte suspensjon ved omgivelsestemperatur ble satt en oppløsning av metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt (2 g) i vann (50 ml) dråpevis i løpet av 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved 30°i 100 minutter, holdt ved omgivelsestemperatur i 18 timer og filtrert. Det faste produkt ble vasket med vann og tørret for å gi den nye forbindelse metyl-(5-fenyltien-3-ylamino)akrylat, sm.p. 108-111°. (b) Produktet fra (a) (1,0 g) ble satt porsjonsvis i løpet av 5 minutter til kokende bifenyleter (50 ml) og koking under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i 40 minutter. Blandingen ble avkjølt, og dietyleter (65 ml) ble tilsatt. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi den nye for bindelse 7-hydroksy-6-metyltio-2-fenyltieno[3,2-b]pyridin, sm.p.
>325° .
(c) En blanding av det ovenstående tienopyridin (2,5 g), vannfritt kaliumkarbonat (1,3 g) og tørt dimetylformamid (90 ml) ble omrørt ved 20° i 15 minutter. Jodmetan (1,5 ml) ble satt til den omrørte blanding og omrøring ble fortsatt i 18 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med vann (100 ml). Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å den nye forbindelse 4-metyl-6-metyltio-2-fenyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 225-227°
(dek.).
Eksempel 9
En oppløsning av 3-klorperbenzoesyre (85%; 1,69 g) i diklormetan (50 ml) ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppløsning av 4-metyl-6-metyltio-2-fenyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on (2,25 g) i diklormetan (500 ml) avkjølt i is. Den resulterende oppløsning ble holdt ved 4° i 70 timer og inndampet til tørrhet ved omgivelsestemperatur. Residuet ble utgnidd med dietyleter (200 ml) for å gi et fast produkt. Dette produkt ble renset ved "flash" kromatografi [beskrevet i J. Org. Chem., 43, 2923-5 (1978)] over en silicagel som selges under handelsnavnet Kieselgel 60 (partikkelstørrelse 0,040-0,063 mm) av E. Merck, Darmstad, Vest-Tyskland under anvendelse av diklormetan/metanol 95:5 som elueringsmiddel for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfinyl-2-fenyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 252-255° .
Eksempel 10
(a) En oppløsning av metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt (10,2 g) i vann (60 ml) ble satt til en omrørt blanding av 3-amino-4-etoksytiofen (6,3 g), konsentrert saltsyre (3,7 ml) og vann (50 ml) ved 0-5° i 15 minutter. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 timer, og det faste produkt
ble oppsamlet ved filtrering for å gi den nye forbindelse metyl-3-(4-etoksytien-3-ylamino)-2-(metyltio)akrylat. (b) En oppløsning av produktet fra (a) i difenyleter (150 ml) ble i løpet av 15 minutter satt til omrørt difenyleter (500 ml) ved 250-260° . Omrøring ved denne temperatur ble fortsatt i 30 minutter, og blandingen ble derefter avkjølt til omgivelsestemperatur. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (1200 ml). Det resulterende, faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med kokende dietyleter og tørret for å gi den nye forbindelse 3-etoksy-7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 180-183° . (c) En blanding av det ovenstående tienopyridin (1,46 g), jodmetan (1,08 ml), vannfritt kaliumkarbonat (1,08 g) og tørt dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 48 timer. Vandig ammoniakk (egenvekt 0,88; 2 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og derefter inndampet i tørrhet. Residuet ble vasket med vann (30 ml) og krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 3-etoksy-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 214-217°.
Eksempel 11
En oppløsning av 3-klorperbenzoesyre (85%; 0,55 g) i diklormetan (25 ml) ble satt dråpevis i løpet av 2 minutter til en omrørt oppløsning av 3-etoksy-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on (0,7 g) i diklormetan (50 ml) ved 0-5°. Omrøring ble fortsatt ved 0-5° i 30 minutter. Blandingen ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonatoppløsning (20 ml) ved omgivelsestemperatur. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De organiske faser ble samlet, tørret og inndampet for å gi et residuum som ble krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 3-etoksy-4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on,
sm.p. 210-214° .
Eksempel 12
(a) Fosforylklorid (185 ml) ble i løpet av 20 minutter satt til dimetylformamid (310 ml) med omrøring og isavkjøling for å holde temperaturen under 25° . Den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 20 minutter og ble derefter behandlet dråpevis i løpet av 25 minutter med 2'-kloracetofenon (120 ml), mens temperaturen ble holdt ved 30° . Blandingen ble oppvarmet til 50° , og hydroksylamin-hydroklorid (280 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 1 time og forårsaket en kraftig eksoterm reaksjon med brusning. Den omrørte blanding ble avkjølt til romtemperatur i løpet av 30 minutter, vann (2 1) ble tilsatt og omrøring ble fortsatt i 2 timer. Den organiske fase ble fraskilt og destillert fraksjonert under redusert trykk for å gi 3,2'-diklorkanelsyrenitril som en blekgul væske, k.p. 190-200°/0,1 mmHG. (b) En oppløsning av metylmerkaptoacetat (53,8 g) i metanol (75 ml) ble i løpet av 15 minutter satt til en omrørt oppløsning av natriummetoksyd (27,3 g) i metanol (590 ml). En oppløsning av nitrilet fra (a) (98 g) i metanol (1,5 1) ble tilsatt. Opp-løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 10 minutter, derefter avkjølt og helt i is/vann (5 1). Efter 1 time ble det faste produkt oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi den nye forbindelse metyl-3-amino-5-(2-klorfenyl)tiofen-2-karboksylat. En analytisk prøve krystallisert fra lett-bensin, k.p. 40-60°/diklormetan 1:1, hadde sm.p. 104-105°. (c) På lignende måte som beskrevet i eksempel 5(a) ble den ovenstående karboksylatester omdannet til den tilsvarende karboksylsyre, natriumsalt som ble omsatt med metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt for å gi den nye forbindelse 5-(2-klorfenyl)-3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)tiofen-2-karboksylsyre, sm.p. 80-85°. (d) På lignende måte som beskrevet i eksempel 5(b) ble den ovenstående karboksylsyre ringsluttet i kokende difenyleter for å
gi den nye forbindelse 2-(2-klorfenyl)-7-hydroksy-6-metyltio-tieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 270-273°. (e) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c) ble det ovenstående tienopyridin metylert ved omsetning med jodmetan for å gi den nye forbindelse 2-{2-klorfenyl)-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 175-177° (fra industriell denaturert sprit).
Eksempel 13
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble 2-(2-klorfenyl)-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on ble oksydert med 3-klorperbenzoesyre for å gi den nye forbindelse 2-(2-klorfenyl)-4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 167-169° (fra diklormetan).
Eksempel 14
(a) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 12(a) ble 3'-kloracetofenon omdannet til 3,3'-diklorkanelsyrenitril, som ble isolert som et brunt, fast stoff og anvendt i neste trinn uten rensning. (b) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 12(b), ble det ovenstående nitril omdannet til den nye forbindelse metyl-3-amino-5-(3-klorfenyl)tiofen-2-karboksylat. (c) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(a) ble den ovenstående karboksylatester omdannet til den tilsvarende karboksylsyre, natriumsalt, som ble omsatt med metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt, for å gi den nye forbindelse 5-(3-klorfenyl)-3-(2-metoksykarbonyl-2~metyltio-vinylamino)tiofen-2-karboksylsyre, sm.p. 84-86°. (d) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(b) ble den ovenstående karboksylsyre ringsluttet i
kokende difenyleter for å gi den nye forbindelse 2-(3-klorfenyl)-7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin, sm.p. >300° . (e) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c), ble den ovenstående tienopyridin metylert ved omsetning med jodmetan for å gi den nye forbindelse 2-(3-klorfenyl)-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 234-236° (fra industriell denaturert sprit).
Eksempel 15
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble 2-(3-klorfenyl)-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on oksydert med 3-klorperbenzoesyre for å gi den nye forbindelse 2-(3-klorfenyl)-4-mety1-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 249-251°(fra industriell denaturert sprit).
Eksempel 16
(a) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(a) ble metyl-3-amino-5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-karboksylat omdannet til den tilsvarende karboksylsyre, natriumsalt, som ble omsatt med metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt for å gi den nye forbindelse 3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)-5-(4-metoksyfenyl)tiofen-2-karboksylsyre som et fast stoff. (b) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(b), ble den ovenstående karboksylsyre ringsluttet i kokende difenyleter for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-2-(4-metoksyfenyl)-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 283-287°. (c) Ved en fremgangsmåte lik den som er i beskrevet i eksempel 5(c) ble det ovenstående tienopyridin metylert med jodmetan. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi over Kieselgel 60 under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 95:5 som elueringsmiddel, fulgt av omkrystallisering fra industriell denaturert sprit. Man fikk den nye forbindelse 2-(4-metoksyfenyl)-4-metyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 182-184° .
(d) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble det ovenstående sulfid oksydert med 3-klorperbenzoesyre. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi over Kieselgel 60 under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 98:2 som elueringsmiddel. Man fikk den nye forbindelse 2-{4-metoksyfenyl)-4-mety1-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 262-264°.
Eksempel 17
(a) En oppløsning av metyl-merkaptoacetat (11 ml) i metanol (50 ml) ble satt dråpevis i løpet av 15 minutter til en omrørt oppløsning av natriumetoksyd i metanol (27,9%, w/v 23 g) avkjølt i is. Efter 25 minutter ble en oppløsning av 3-klor-2-fenyl-akrylnitril (20 g) i metanol (80 ml) satt dråpevis i løpet av 30 minutter til den omrørte, avkjølte blanding. Blandingen fikk oppvarmes til 20° og en oppløsning av natriummetoksyd i metanol (27,9%, w/v 23 g) ble tilsatt. Efter 18 timer ble det faste produkt oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørret for å gi den nye forbindelse metyl-3-amino-4-fenyltiofen-2-karboksylat, sm. p . 64-66° . (b) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(a), ble den ovenstående karboksylatester omdannet til den tilsvarende karboksylsyre, natriumsalt, som ble omsatt med metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt, for å gi den nye forbindelse 3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)-4-fenyltiofen-2-karboksylsyre, sm.p. 90-92°. (c) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(b), ble den ovenstående karboksylsyre ringsluttet i kokende difenyleter for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-6-metyltio-3-fenyltieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 273-275. (d) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c), ble det ovenstående tienopyridin metylert med jodmetan for å gi et råprodukt. Rensning ved "flash" kromatografi over Kieselgel 60 under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 98,5:1,5 som elueringsmiddel, ga en ren prøve av den nye forbindelse 4-metyl-6-metyltio-3-fenyltieno[3,2-b]pyrid-7{4H)-on, sm.p. 204-206°og en mindre ren prøve av den samme forbindelse. (e) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble den ovenstående mindre rene prøve av sulfid oksydert med 3-klorperbenzosyre. Produktet ble renset ved "flash" kromatografi over Kieselgel 60 under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 97:3 som elueringsmiddel, for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfinyl-3-fenyl-tieno [3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 206-209°.
Eksempel 18
(a) En oppløsning av trietylamin (34,8 ml) i dioksan (25 ml) ble i løpet av 30 minutter satt til en omrørt blanding av merkaptoeddiksyre (13,9 ml), 2-metyl-2-butensyre (20,0 g) og dioksan (25 ml) ved 90-95° . Blandingen ble omrørt ved 95° i 5 timer, avkjølt, helt på is (300 g), surgjort med konsentrert saltsyre til pH 3 og ekstrahert med dietyleter (3 x 100 ml). Ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi 3-(karboksymetyltio)-2-metylbutansyre som en olje. (b) All ovennevnte dikarboksylsyre ble satt til en blanding av litiumacetat (1,0 g) og eddiksyreanhydrid (150 ml) og blandingen ble omrørt ved 170° inntil utviklingen av karbondioksyd opphørte. Blandingen ble avkjølt, helt på en blanding av is
(400 g) og konsentrert svovelsyre (5 ml), omrørt i 2 timer og ekstrahert med dietyleter (3 x 200 ml). Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumbikarbonat, tørret og inndampet for å gi en olje. Denne olje ble destillert under redusert trykk for å gi 2,3-dimetyl-4-okso-2,3,4,5-tetrahydrotiofen, k.p. 91-93°/20 mmHg.
(c) En blanding av det ovenstående keton (7,18 g) , etanol, (180 ml), hydroksylamin-hydroklorid (7,2 g) og bariumkarbonat (14,4 g) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 53 timer og derefter filtrert i varm tilstand. Filtratet ble inndampet for gi en olje som ble oppløst i dietyleter (400 ml). Mettet etanolinsk hydrogenklorid (100 ml) ble tilsatt, blandingen ble holdt ved omgivelsestemperatur i 3 dager og derefter inndampet. Den resulterende olje ble utgnidd med eter for å gi et fast stoff som ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret for å gi 2,3-dimetyl-4-aminotiofen-hydroklorid, sm.p. 189-193°
(dek.) .
(d) En vandig oppløsning av metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)-akrylat, natriumsalt (14,4%; 220 ml) ble satt til en omrørt blanding av det ovenstående amin-hydroklorid (27,0 g) og vann (200 ml) ved 0-5° . Blandingen ble omrørt under omgivelsestemperatur i 22 timer. Den vandige fase ble fraskilt for å efterlate den nye forbindelse metyl-3-(4,5-dimetyltien-3-yl-amino)-2-(metyltio)akrylat som en olje. (e) En oppløsning av den ovenstående olje i difenyleter (200 ml) ble i løpet av 15 minutter med omrøring under nitrogen satt til difenyleter (450 ml) ved 250-255° . Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 20 minutter, derefter avkjølt til omgivelsestemperatur og fortynnet med dietyleter (450 ml). Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med dietyleter og tørret for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-2,3-dimetyl-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 233-236°. (f) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c) ble det ovenstående tienopyridin metylert med jodmetan for å gi den nye forbindelse 2,3,4-trimetyl-6-metyltio-tieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 225-230° (krystallisert fra industriell denaturert sprit, omkrystallisert fra metanol). (g) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble produktet fra (f) oksydert med 3-klorperbenzoesyre for å gi den nye forbindelse 2,3,4-trimetyl-6-metylsulfinyl-
tieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 253-258° (dek.) (fra industriell denaturert sprit).
Eksempel 19
(a) Etanol (26,4 ml) ble satt dråpevis i løpet av 7 minutter til en omrørt blanding av fosforpentoksyd og xylen (45 ml) avkjølt i is. Den omrørte blanding ble derefter oppvarmet til 65-70°, og 3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)tiofen-2-karboksylsyre (16,38 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 5 minutter. Den omrørte blanding ble oppvarmet ved 120° i 70 minutter, fikk avkjøles til 70° og ble helt i vann (70 ml). Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, tørret og omkrystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,4-b]pyridin, sm.p. 289-293° . (b) Det ovenstående tienopyridin ble metylert med jodmetan ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c). Man fikk den nye forbindelse 4-metyl-6-metyltiotieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 142-145°.
Eksempel 20
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble 4-metyl-6-metyltiotieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on oksydert med 3-klorperbenzoesyre for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metyl-sulfinyltieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 205° (sublimering) (fra industriell denaturert sprit).
Eksempel 21
(a) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel l(b), ble metyl-2-aminotiofen-3-karboksylat omdannet til den tilsvarende karboksylsyre som ble omsatt med metyl-3-hydroksy-2-(metyltio)akrylat, natriumsalt. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med diklormetan. Man fikk den nye forbindelse (2-(2-
metoksykarbonyl-2-metyltiovinylamino)tiofen-3-karboksylsyre, sm.p. 192-194°(fra isopropanol). (b) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(b) ble den ovenstående karboksylsyre ringsluttet i difenyleter ved 255° . Man fikk den nye forbindelse 4-hydroksy-5-metyltiotieno[2,3-b]pyridin, sm.p. 203-205°. (c) En blanding av det ovenstående tienopyridin (3,9 g), dimetylsulfat (2,0 ml), vannfritt kaliumkarbonat (3,0 g) og tørr butanon (200 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Blandingen ble inndampet til tørrhet. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble gjort basisk ved vandig kalium-hydroksyd (5N). Blandingen ble omrørt i 2 timer og derefter ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret, inndampet til et lite volum og fortynnet med lett-bensin (k.p. 40-60°). Det resulterende faste produkt ble oppsamlet ved filtrering, vasket med lett-bensin (k.p. 40-60°) og tørret for å gi den nye forbindelse 7-metyl-5-metyltiotieno[2,3-b]pyrid-4(7H)-on, sm.p. 138-140°.
Eksempel 22
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11, ble 7-metyl-5-metyltiotieno[2,3-b]pyrid-4(7H)-on oksydert med 3-klorperbenzoesyre ved -10° . Produktet ble renset ved kolonne-kromatografi over silicagel under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 9:1 som elueringsmiddel, for å gi den nye forbindelse 7-metyl-5-metylsulfinyltieno[2,3-b]pyrid-4(7H)-on, sm.p. 150-152° .
Eksempel 23
(a) Jernpulver (redusert, 57 g) ble satt til en omrørt blanding av metyl-3-acetamido-5-nitrotiofen-2-karboksylat (29,0 g) og ammoniumklorid (7,5 g) i vann (400 ml) ved 95° . Blandingen ble omrørt ved 95° i 3,5 timer og derefter filtrert i varm
tilstand gjennom kieselgur for å gi filtrat (A). Det faste stoff
ble vasket med varmt vann, og vaskevæskene ble holdt adskilt fra filtratet (A). Et fast stoff som ble utskilt fra vaskevæsken, ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi metyl-3-acet-amido-5-aminotiofen-2-karboksylat, sm.p. 162-163°. Ytterligere produkt ble oppnådd ved ekstraksjon av filtratet (A) med etylacetat. (b) En oppløsning av natriumnitrit (18,0 g) i vann (54 ml) ble satt dråpevis til en omrørt oppløsning av produktet fra (A), (18,0 g) i fortynnet svovelsyre (5N, 500 ml) ved -10° . Efter omrøring av blandingen i 20 minutter ved -5°ble konsentrert saltsyre (360 ml) tilsatt. Blandingen fikk oppvarmes langsomt fra 0° til omgivelsestemperatur. Efter 70 timer ble blandingen ekstrahert med diklormetan (3 x 500 ml). Ekstrakten ble tørret og inndampet for å gi den nye forbindelse N-(5-diazonio-2-metoksykarbonyl-3-tienyl)amid. (c) En oppløsning av den ovenstående diazonio-forbindelse (1,5 g) i konsentrert saltsyre (40 ml) ved 25°ble satt porsjonsvis i løpet av 5 minutter til en omrørt oppløsning av kobber(I)-klorid (3,1 g) i konsentrert saltsyre (10 ml), til å begynne med ved -10° . Den omrørte blanding fikk oppvarmes langsomt til omgivelsestemperatur. Efter 3 timer ble blandingen oppvarmet på dampbad i 10 minutter, derefter avkjølt i en is/saltblanding. Det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering og krystallisert fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse metyl-3-amino-5-klortiofen-2-karboksylat. (d) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(a) ble den ovenstående karboksylatester omdannet til den nye forbindelse metyl-3-(5-klortien-3-ylamino)-2-(metyltio)-akrylat blandet med 5-klor-3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinyl-amino)tiofen-2-karboksylsyre. (e) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(b), ble den ovenstående blanding av tiofenforbindelser (0,5 g) ringsluttet i kokende difenyleter for å gi den nye forbindelse 2-klor-7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 235-237°.
(f) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 5(c), ble det ovenstående tienopyridin metylert med jodmetan for å gi den nye forbindelse 2-klor-4-metyl-6-metyltio-tieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 231-234°.
(g) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 11, ble produktet fra (f) oksydert med 3-klorperbenzoesyre ved -5° til 0° for å gi den nye forbindelse 2-klor-4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 245-247°(fra industriell denaturert sprit).
Eksempel 24
(a) En oppløsning av 3-klorperbenzoesyre (85%; 13,9 g) i diklormetan (400 ml) ble satt dråpevis i løpet av 7 timer til en omrørt suspensjon av 7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin (15 g) i diklormetan (500 ml) ved 0-5° . Ytterligere oksydasjon med mer 3-klorperbenzoesyre (to porsjoner å 1,5 g) ble foretatt inntil omsetningen var fullstendig som vist ved tynnskikts-kromatografi. En oppløsning av natriumsulfitt (6 g) i vann (20 ml) ble tilsatt for åødelegge eventuelle gjenværende peroksyder. Blandingen ble inndampet til tørrhet, og residuet ble utgnidd med dietyleter. Det faste produkt ble omkrystallisert fra vann og renset ved høytrykk-væskekromatografi over silicagel under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 90:10 som elueringsmiddel, for å gi den nye forbindelse 7-hydroksy-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyridin, sm.p. 271-273°. (b) Dimetylsulfat (3,85 g) ble satt dråpevis til en oppløsning av det ovennevnte tienopyridin (3,0 g) og kalium-hydroksyd (2,5 g) i vann (31,7 ml) ved 0-5°. Blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur og ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og krystalliset fra industriell denaturert sprit for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 199° . Det infrarøde spektrum var karakteristisk for Type 1 polymorf form.
Eksempel 25
(a) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 23(c), ble N-(5-diazonio-2-metoksykarbonyl-3-tienyl)amid (0,4 g) i bromhydrogensyre (48% w/v; 5 ml) omsatt med en opp-løsning av kobber(I), bromid (1 g) dibromhydrogensyre (48% w/v; 5 ml) for å gi den nye forbindelse metyl-3-amino-5-bromotiofen-2-karboksylat, sm.p. 173-176° . (b) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(a) ble den ovenstående karboksylatester omdannet til den nye forbindelse metyl-3-(5-bromtien-3-ylamino)-2-(metyltio)-akrylat blandet med 5-brom-3-(2-metoksykarbonyl-2-metyltiovinyl-amino)tiofen-2-karboksylsyre. (c) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(b) ble den ovenstående blanding av tiofen-forbindelser (4,5 g) ringsluttet i kokende difenyleter for å gi den forbindelse 2-brom-7-hydroksy-6-metyltiotieno[3,2-b]pyridin,
sm.p. 278°(dek.).
(d) Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 5(c), ble det ovenstående tienopyridin metylert med jodmetan for å gi den nye forbindelse 2-brom-4-metyl-6-metyltio-tieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 204° (dek.). (e) En blanding av det ovenstående tienopyridon (2,35 g), kobber(I)jodid (0,77 g), metanolisk natriummetoksyd (4,3 ml av en 30% w/v oppløsning pluss 2,7 ml metanol) og pyridin (27 ml) ble kokt og omrørt under tilbakeløpskjøling i en atmosfære av argon for 140 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under reduset trykk, og residuet ble ekstrahert med diklormetan i 6 timer under anvendelse av et Soxhlet apparat. Ekstrakten ble inndampet til tørrhet for å gi et fast produkt som ble renset ved væskekromatografi med høy ytelse over silicagel under anvendelse av diklormetan/heptan/isopropanol 60:35:5 som elueringsmiddel.
Man fikk den nye forbindelse 2-metoksy-4-metyl-6-metyltio-tieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 185-187°.
Eksempel 26
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i eksempel 11 ble 2-metoksy-4-metyl-6-metyltiotieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on oksydert med 3-klorperbenzoesyre. Produktet ble renset ved preparativ skiktkromatografi over silicagel under anvendelse av diklormetan/industriell denaturert sprit 19:1 som elueringsmiddel. Man fikk den nye forbindelse 2-metoksy-4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 244-247° (dek.).
Eksempel 27
(a) En blanding av metyl-3-aminotiofen-2-karboksylat
(20 g), trietylortoformiat (70 ml) og trifluoreddiksyre ( dråper) ble omrørt og oppvarmet ved 180°i 5,75 timer, idet den dannede etanol ble fjernet ved destillering. Den resulterende blanding ble inndampet til tørrhet. Absolutt etanol (60 ml) ble satt til residuet, og blandingen ble avkjølt til 0° . Natriumborhydrid (6,1 g) ble tilsatt porsjonsvis under omrøring, og blandingen fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. En eksoterm reaksjon fant sted, og avkjøling ble satt på for å regulere temperatur-stigningen. Efter at den eksoterme reaksjon hadde opphørt, ble blandingen oppvarmet på dampbad i 3 timer, avkjølt og helt i isvann. Den resulterende olje ble ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet for å gi et oljeaktig residuum som ble krystalliset fra lett-bensin (k.p. 60-80°) for å gi den nye forbindelse metyl-3-metylaminotiofen-2-karboksylat, sm.p. 54-57° .
(b) En blanding av tørr dimetylsulfoksyd (70 ml), tørr toluen (180 ml) og natriumhydrid (50% dispersjon i olje; 7,7 g) ble omrørt og oppvarmet ved 65-70° under nitrogen i 1,75 timer. Blandingen ble avkjølt i isvann, og den ovennevnte karboksylatester 5,2 g ble tilsatt porsjonsvis under 45° i 15 minutter. Blandingen ble oppvarmet ved 40-45°i 30 minutter, avkjølt og
helt i dietyleter (700 ml). Det faste bunnfall ble oppsamlet, oppløst i en minimal mengde vann, og oppløsningen ble surgjort til pH 6 med eddiksyre. Efter noen få minutter ble oppløsningen mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakt ble tørret og inndampet til tørrhet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter/etanol 3:1 for å gi den nye forbindelse 1-(3-metylaminotien-2-yl)-2-(metylsulfinyl)-etanon, sm.p. 125-127° . (c) En blanding av det ovenstående etanon (1,6 g), trietyl ortoformiat (13 ml) absolutt etanol (13 ml) og iseddik (0,7 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i en atmosfære av nitrogen inntil omsetningen var fullstendig som vist ved tynn-skiktkromatografi (reaksjonstid 24 timer). Blandingen ble inndampet til tørrhet for å gi en olje som delvis stivnet ved henstand. Produktet ble krystallisert fra metanol for å gi 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on, sm.p. 173°.
Eksempel 28
En oppløsning av 4-metyl-6-metylsulfinyltieno-[3,4-b]pyrid-7(4H)-on (1 g) i absolutt etanol (70 ml) ble satt til en opp-løsning av fumarsyre (0,5 g) i absolutt etanol (20 ml), og blandingen ble holdt ved 0-5° natten over. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og tørret for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on 0,45 fumarat, sm.p. 205-206° .
Eksempel 29
En oppløsning av 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,4-b]pyrid-7(4H)-on (1 g) i absolutt etanol (70 ml) ble behandlet med hydrogenkloridgass, idet blandingens temperatur ble holdt ved ca. 20° ved hjelp av isavkjøling. Ett hvitt, fast stoff ble utfelt, og behandling med hydrogenklorid ble fortsatt inntil utfelningen opphørte. Blandingen fikk stå ved omgivelsestemperatur natten over, og det faste produkt ble oppsamlet ved filtrering og tørret for å gi den nye forbindelse 4-metyl-6-metylsulfinyltieno[3,2- b]pyrid-7(4H)-on-hydroklorid i urenset form. Ved henstand, falt en annen porsjon av rent produkt ut fra filtratet og ble oppsamlet og tørret for å gi det rene hydroklorid, sm.p. 147-153°
(dek.).
Eksempel 30
Ved fremstilling av kapsler blir 100 vektdeler aktiv forbindelse og 250 vektdeler laktose deaggregert og blandet. Blandingen fylles i harde gelatinkapsler, idet hver kapsel inneholder 100 mg aktiv forbindelse.
Eksempel 31
Tabletter fremstilles fra de følgende bestanddeler.
Den aktive forbindelse, laktosen og noe av stivelsen blir deaggregert, blandet, og den resulterende blanding granuleres med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i etanol. Det tørre granulat blandet med magnesiumstearat og resten av stivelsen. Blandingen presses derefter i en tabletteringsmaskin for å gi
tabletter inneholdende 100 mg aktiv forbindelse.
Eksempel 32
Tabletter fremstilles ved metoden ifølge eksempel 31. Tablettene belegges enterisk på vanlig måte under anvendelse av en oppløsning av 20% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i etanol; diklormetan 1:1.
Eksempel 33
Ved fremstilling av stikkpiller blir 100 vektdeler aktiv forbindelse innarbeidet i 1300 vektdeler triglycerid-supposi-toriegrunnlag, og blandingen formes til stikkpiller som hver inneholder 100 mg aktiv forbindelse.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I
hvor ringen A betyr en eventuelt substituert tiofenring; m er 0 eller 1, n er 0, 1 eller 2; R er lavere alkyl, og Ri er lavere alkyl, karakterisert vedat (a)» en forbindelse med formel VI
alkyleres, eller (b) en forbindelse med formel XIIIA
omsettes med et tri(lavere)alkyl ortoformiat for å danne en forbindelse med formel I hvor m er 0, eller (c) en forbindelse med formel XVI
hvor E er en utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med formelen RiS(0)nM (XVII) hvor n er 0 eller 2, og M er et alkalimetall, for å gi en forbindelse med formel I hvor m er 1 og n er 0 eller 2, eller (d) en forbindelse med formel I hvor n er 0, oksyderes for å gi den tilsvarende forbindelse med formel I hvor n er 1, eller en forbindelse med formel I hvor n er 0 eller 1, oksyderes for å gi den tilsvarende forbindelse med formel I hvor n er 2.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert vedat det fremstilles en forbindelse med formel I som har formel V
hvor n er 0 eller 1, Ri er lavere alkyl, og Q er en gruppe med formel VA eller VB,
hvor R er lavere alkyl og Z i formel VB er hydrogen, lavere alkoksy, 2-(lavere alkyl), 2-fenyl, 2-(2-halogenfenyl) eller 2-(3-halogenfenyl).
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser med formel VD,
hvor n er 0 eller 1, karakterisert vedat en forbindelse med formel VE,
metyleres.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser med formel VF
hvor n er 0 eller 1, og Z er som angitt i krav 2,karakterisert vedat en forbindelse med formel VG
metyleres.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel VJ
hvor m er 0 eller 1, karakterisert vedat en forbindelse med formel VK
metyleres.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser med formel VF
hvor n er 0 eller 1, og Z er som angitt i krav 2,karakterisert vedat en forbindelse med formel XIIIB,
omsettes med et tri(lavere alkyl) ortoformiat.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelsen med formel VM,
karakterisert vedat en forbindelse med formel VN,
hvor E er en utgående gruppe, omsettes med en forbindelse med formel XVIIA,
hvor M er et alkalimetall.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser med formel VP
hvor Z er som angitt i krav 2, karakterisert vedat en forbindelse med formel VQ
oksyderes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 4-metyl-6-metylsulfonyltieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on,karakterisert vedat forbindelsen med formel XIIIC,
omsettes med et tri(lavere alkyl) ortoformiat.
10. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel VT hvor m er 0 eller 1, karakterisert vedat en forbindelse med formel
hvor m er 0 eller 1, og n er 0 eller 1, oksyderes.
11. Nye forbindelrer,karakterisert vedformel VI
hvor ringen A, Ri, m og n er som angitt i krav 1.
12. Nye forbindelse,karakterisert vedformel XIII hvor R7er hydrogen eller R, og ringen A, R, Ri og n er som angitt i krav 1.
NO862373A 1985-06-15 1986-06-13 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner. NO862373L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858515207A GB8515207D0 (en) 1985-06-15 1985-06-15 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862373D0 NO862373D0 (no) 1986-06-13
NO862373L true NO862373L (no) 1986-12-16

Family

ID=10580803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862373A NO862373L (no) 1985-06-15 1986-06-13 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4710506A (no)
EP (1) EP0209977A3 (no)
JP (1) JPS6236382A (no)
KR (1) KR870000339A (no)
AU (1) AU581595B2 (no)
CS (1) CS258483B2 (no)
DD (1) DD253823A5 (no)
DK (1) DK272486A (no)
ES (1) ES8707243A1 (no)
FI (1) FI862520A (no)
GB (1) GB8515207D0 (no)
GR (1) GR861527B (no)
HU (1) HU195661B (no)
JO (1) JO1482B1 (no)
NO (1) NO862373L (no)
PH (1) PH22293A (no)
PL (1) PL266392A1 (no)
PT (1) PT82759B (no)
YU (2) YU99386A (no)
ZA (1) ZA864396B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4767766A (en) * 1987-01-30 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Derivatives of 3-hydroxyazabenzo(B)thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US4904672A (en) * 1987-01-30 1990-02-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 3-hydroxyazabenzo[b]thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
WO2000007595A1 (en) * 1998-08-03 2000-02-17 Basf Corporation Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6562838B2 (en) * 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
PT1401825E (pt) * 2001-06-11 2009-10-23 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou para a prevenção de infecções com flavivírus
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
US6995171B2 (en) * 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
US7402608B2 (en) * 2002-12-10 2008-07-22 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
JP5247705B2 (ja) * 2006-09-26 2013-07-24 クレストーン・インコーポレーテッド 抗細菌活性を持つ置換チエノピリドン化合物
WO2008039642A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Replidyne, Inc. Methods and compounds for treatment of clostridium based infection
US7973050B2 (en) * 2006-09-26 2011-07-05 Crestone, Inc. Enantiomeric compounds with antibacterial activity
US8697720B2 (en) 2006-09-26 2014-04-15 Crestone, Inc. Substituted phenylether-thienopyridone compounds with antibacterial activity
US7994192B2 (en) * 2006-09-26 2011-08-09 Crestone, Inc. Substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity
BRPI0718915A2 (pt) 2006-11-15 2013-12-03 Virochem Pharma Inc Análogos de tiofeno para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997545A (en) * 1973-07-23 1976-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine-carboxylic acid derivatives
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5742690A (en) * 1980-08-28 1982-03-10 Kanebo Ltd Thieno 3,2-b pyridinecarboxylic acid derivative
GB2085441B (en) * 1980-09-26 1984-10-17 Boots The Co Ltd Therapeutic agents
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
DE3412947A1 (de) * 1984-04-06 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU5838386A (en) 1986-12-18
DK272486A (da) 1986-12-16
FI862520A0 (fi) 1986-06-12
NO862373D0 (no) 1986-06-13
HUT42775A (en) 1987-08-28
FI862520A (fi) 1986-12-16
EP0209977A3 (en) 1988-06-08
GB8515207D0 (en) 1985-07-17
DK272486D0 (da) 1986-06-10
PT82759B (en) 1988-05-12
HU195661B (en) 1988-06-28
PL266392A1 (en) 1988-02-18
US4710506A (en) 1987-12-01
JO1482B1 (en) 1988-03-10
ES8707243A1 (es) 1987-07-16
EP0209977A2 (en) 1987-01-28
CS258483B2 (en) 1988-08-16
CS436286A2 (en) 1987-12-17
PT82759A (en) 1986-07-01
ZA864396B (en) 1987-08-26
GR861527B (en) 1986-10-14
KR870000339A (ko) 1987-02-17
JPS6236382A (ja) 1987-02-17
PH22293A (en) 1988-07-22
AU581595B2 (en) 1989-02-23
ES556026A0 (es) 1987-07-16
YU121187A (en) 1988-04-30
DD253823A5 (de) 1988-02-03
YU99386A (en) 1988-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862373L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridoner.
CA1134362A (en) Benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
AU605363B2 (en) 4H-1-benzopyran-4-one derivative or its salt, processes for producing the same and pharmaceutical composition comprising the same as active ingredient
US4690930A (en) Pyrazolo[4,3-c]quinoline-3-one and imidazo[4,3-c]cinnolin-3-one derivatives and their use as psychotropic agents
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
EP0465254B1 (en) Fused thiophene compounds and uses thereof
US4353827A (en) Diazepine derivatives
AU683492B2 (en) Bicyclic heterocyclic sulfonamide and sulfonic ester derivatives
JP3143766B2 (ja) Ｎ−ヘテロアリール−ｎ’−フェニル尿素誘導体、その製法及びその用途
JP2003513099A (ja) ピラゾールカルボン酸の三環式誘導体、その製造法およびそれを含む医薬組成物
JPWO2006083005A1 (ja) 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
MXPA02002111A (es) Compuestos de sulfonilfenilpirazol utiles como inhibidores de cox-2.
CS187391A3 (en) Heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
NZ552283A (en) New compounds useful for the treatment of obesity, type II diabetes and CNS disorders
IE912114A1 (en) Novel pyrimidine derivatives which are angiotensin ii¹receptor antagonists, their methods of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
JPS6157587A (ja) 縮合複素環誘導体および抗潰瘍剤
HU207999B (en) Process for producing quinazolin-3-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
US6472416B1 (en) Sulfonylphenylpyrazole compounds useful as COX-2 inhibitors
KR20020049051A (ko) 포스포디에스테라제 ⅶ 억제제로서의 이미다졸 화합물
CZ17988A3 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
FI67550B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
NO176142B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aminoalkoksyfenylderivater
CA2168739A1 (en) Fused tricyclic heteroaromatic derivatives