CS258483B2 - Method of new thienopyridones production - Google Patents
Method of new thienopyridones production Download PDFInfo
- Publication number
- CS258483B2 CS258483B2 CS864362A CS436286A CS258483B2 CS 258483 B2 CS258483 B2 CS 258483B2 CS 864362 A CS864362 A CS 864362A CS 436286 A CS436286 A CS 436286A CS 258483 B2 CS258483 B2 CS 258483B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- new
- mixture
- formula
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- PVQJJFKLQGNQMX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound O=C1C(SC)=CN(C)C2=C1SC=C2 PVQJJFKLQGNQMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 abstract 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- YCBIOFDKORLEPZ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-b]pyridine 1-oxide Chemical class C1=CN=C2S(=O)C=CC2=C1 YCBIOFDKORLEPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PLFPURRZLGMMCI-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine 1-oxide Chemical class C1=CC=C2S(=O)C=CC2=N1 PLFPURRZLGMMCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GWNZXHGUNFBXNX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-b]pyridine 6-oxide Chemical class C1=CC=NC2=CS(=O)C=C21 GWNZXHGUNFBXNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 12
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 11
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 10
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 10
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 4
- DLEBOPPNWGZOHU-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=CS2 DLEBOPPNWGZOHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- BQGLRKFKFQRAHF-UHFFFAOYSA-N (5-diazonio-3-iminothiophen-2-ylidene)-methoxymethanolate Chemical compound COC(=O)C=1SC([N+]#N)=CC=1[NH-] BQGLRKFKFQRAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBNNKCQKPBXLEO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound O=C1C(SC)=CN(C)C2=C1SC(C)=C2 FBNNKCQKPBXLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJHJROCXVBRMFI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CN1C=C(SC)C(=O)C2=C1C=C(OC)S2 DJHJROCXVBRMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMYWZMDZCWCYNH-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-4-methyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C(OCC)=CS2 QMYWZMDZCWCYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- LBSXHVXQBYKMOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-methylsulfanyl-2-phenylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound S1C=2C(=O)C(SC)=CN(C)C=2C=C1C1=CC=CC=C1 LBSXHVXQBYKMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- KYIZHMXFNFGGHA-UHFFFAOYSA-N cis-beta-Chlor-alpha-phenyl-acrylnitril Natural products ClC=C(C#N)C1=CC=CC=C1 KYIZHMXFNFGGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- ZDOYHCIRUPHUHN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ZDOYHCIRUPHUHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 UUWJBXKHMMQDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HULNYUGHDJWNNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-4-methyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound C=1C=2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C=2SC=1C1=CC=CC=C1Cl HULNYUGHDJWNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTLHGMPZSHCER-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-6-methylsulfanyl-4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound S1C2=C(O)C(SC)=CN=C2C=C1C1=CC=CC=C1Cl ZTTLHGMPZSHCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPYAHBYWZQYODO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-methyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C(=O)C(SC)=CN2C IPYAHBYWZQYODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCIJNHLWIYNOC-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound O=C1C(SC)=CN(C)C2=C1SC(Br)=C2 OXCIJNHLWIYNOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKAEYDSJZCSMJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-6-methylsulfanyl-4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CSC1=CN=C2C=C(Br)SC2=C1O UZKAEYDSJZCSMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGAZVVMIUZMDOR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound O=C1C(SC)=CN(C)C2=C1SC(Cl)=C2 RGAZVVMIUZMDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVECXXBMQRHRAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(Cl)S2 RVECXXBMQRHRAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHLXOGPCCBVMEY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-methyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)S2 CHLXOGPCCBVMEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUZFKILWRVBPL-UHFFFAOYSA-N 3-(carboxymethylsulfanyl)-2-methylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(C)SCC(O)=O HMUZFKILWRVBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHALDHSFCOAJHI-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methoxy-2-methylsulfanyl-3-oxoprop-1-enyl)amino]-5-(4-methoxyphenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(NC=C(SC)C(=O)OC)C=C1C1=CC=C(OC)C=C1 IHALDHSFCOAJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSOBSDOBPZNWNW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methoxy-2-methylsulfanyl-3-oxoprop-1-enyl)amino]thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C(SC)=CNC=1C=CSC=1C(O)=O DSOBSDOBPZNWNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFKKIWHCHKKOBW-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxy-6-methylsulfanyl-4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CSC1=CN=C2C(OCC)=CSC2=C1O YFKKIWHCHKKOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPJHULHDQNMKSR-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylthiolan-3-one Chemical compound CC1SCC(=O)C1C WPJHULHDQNMKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCHPKMUAAZTMBK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethylthiophen-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1SC=C(N)C=1C MCHPKMUAAZTMBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDDXMREYKBGLB-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-6-methylsulfanylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CCCCN1C=C(SC)C(=O)C2=C1C=CS2 WQDDXMREYKBGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHJXFSWXZEHLD-UHFFFAOYSA-N 4-butyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CCCCN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=CS2 SJHJXFSWXZEHLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXBIUHLNVEDNB-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxythiophen-3-amine Chemical compound CCOC1=CSC=C1N XIXBIUHLNVEDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHTOXVMZRVPLBW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-methylsulfinyl-2-phenylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound C=1C=2N(C)C=C(S(C)=O)C(=O)C=2SC=1C1=CC=CC=C1 SHTOXVMZRVPLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLUDGASXIWUWCK-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-methylsulfinylthieno[3,2-b]pyridin-7-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1C=C(S(C)=O)C(=O)C2=C1C=CS2 HLUDGASXIWUWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXZSEJASWJASBC-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-6-methylsulfonylthieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CN1C=C(S(C)(=O)=O)C(=O)C2=C1C=CS2 LXZSEJASWJASBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQNDKVSFMBAOLF-UHFFFAOYSA-N 5-phenylthiophen-3-amine Chemical compound NC1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GQNDKVSFMBAOLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHONIJYVYXTAMS-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-phenyl-4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound S1C2=C(O)C(SC)=CN=C2C=C1C1=CC=CC=C1 IHONIJYVYXTAMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNQOCYQFVHIAC-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-4h-thieno[3,2-b]pyridin-7-one Chemical compound CSC1=CN=C2C=CSC2=C1O GLNQOCYQFVHIAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004604 Blowing Agent Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N Methyl 2-(methylthio)acetate Chemical compound COC(=O)CSC HZYCAKGEXXKCDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N Potassium-45 Chemical compound [45K] ZLMJMSJWJFRBEC-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M lithium acetate Chemical compound [Li+].CC([O-])=O XIXADJRWDQXREU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- IBJBGSOSQBNYHD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetamido-5-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(N)=CC=1NC(C)=O IBJBGSOSQBNYHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJPJTIGJPWASOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetamido-5-nitrothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC([N+]([O-])=O)=CC=1NC(C)=O DJPJTIGJPWASOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKWKMKNACSKDCN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-4-phenylthiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC=C1C1=CC=CC=C1 UKWKMKNACSKDCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQJFQMRWXPBSJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(2-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC(C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 YIQJFQMRWXPBSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPWFUWQZRXIFA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(3-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC(C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 WLPWFUWQZRXIFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZYLOBBUEWSONL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-bromothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Br)=CC=1N RZYLOBBUEWSONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOVUXEZDKNHSJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-chlorothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Cl)=CC=1N QOVUXEZDKNHSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVKMOPIFLCMZMI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(C)=CC=1N FVKMOPIFLCMZMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1N TWEQNZZOOFKOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- WPEFWEIHTOLOLC-UHFFFAOYSA-M sodium;3-amino-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].CC1=CC(N)=C(C([O-])=O)S1 WPEFWEIHTOLOLC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WVMADKBGYOAZKM-UHFFFAOYSA-M sodium;3-aminothiophene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].NC=1C=CSC=1C([O-])=O WVMADKBGYOAZKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových thienopyridonů vykazujících antihypertensivní účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových thienopyridonů obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ představuje alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2 a
Z zmanená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 2, fenylovou skupinu navázanou v poloze 2, 2-halogenfenylovou skupinu navázanou v poloze 2, 3-halogenfenylovou skupinu navázanou v poloze 2 nebo atom halogenu navázaný v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Jako konkrétní hodnoty symbolu Z se vádějí například atom vodíku, methoxyskupina, ethoxyskupina, 2-metylová skupina, 2-fenylová skupina, 2-(2-chlorfenylová) skupina a 2-(3-chlt>rfenylová) skupina.
R a Rj představují s výhodou metylové skupiny.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
A 4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-b^]pyridin-7(4H)-on,
В 4-metyl-6-metyleulfonylthieno[3,2-b]pYrid-7(4H)-on,
C 4-metyl-6-metylsulfonylmetylthieno 3,2-b pyrid-7(4H)-on,
D 4-metyl-6-metylsulfinyl-2-fenylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on,
E 3-ethoxy-4-metyl-6-metylsufinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on,
F 2-(2-chlorfenyl)-4-metyl-6-metyl8ulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on.
Zvláář výhodnou sloučeninou podle vynálezu je látka A.
Je pochopitelné, že ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, obsahuje skupina RjSO na atanu síry chirální centrum. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jak oba enantiomery tak jejich směsi.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují antihypertensivní účinnost. Popisované sloučeniny při aplikaci hypertensivním savcům snižují krevní tlak.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou a kyselinou citrónovou. Je samozřejmé, že tyto soli, jsou-li ovšem farmaceuticky upotřebitelné, je možno v terapii použít namísto odpovídajících volných sloučenin obecného vzorce I. Zmíněné soli se připravují běžným způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou.
Výrazem účinná látka, používaným v následujícím textu, se míní thienopyridon obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl s kyselinou. К terapeutickým účelům je možno účinnou látku aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Používané terapeutické prostředky mohou mít libovolnou formu známou farmaceutické prostředky pro orální, rektální, parenterální nebo místní podání. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích jsou v oblasti farmacie dobře známé.
Výhodné jsou prostředky к orální aplikaci, jimiž jsou známé lékové formy, jako tablety, kapsle, sirupy a vodné Či olejové suspenze.
Terapeutická aktivita sloučenin obecného vzorce I byla prokázána pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zahrnují například orální podání testované sloučeniny kmeni spontánně hypertensivních krys a intraduodenální aplikaci testovaných látek kmeni normotensivních krys. Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné к snižování krevního tlaku hypertensivních savců, včetně člověka. Vhodné dávkování pro enterální aplikaci savcům, včetně člověka, se obecně pohybuje v rozmezí od 0,1 do 25 mg/kg/den, .
zejména od 0,5 do 10 mg/kg/den, přičemž tato celková denní dávka se podává jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Pří parenterální aplikaci se vhodné dávkování obecně pohybuje v rozmezí od 0,01 do 2,5 mg/kg/den, zejména od 0,05 do 1,0 mg/kg/den. Výhodné je orální podání.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
O
R ve kterém
R, Rj a Z mají shora uvedený význam a n* má hodnotu 0 nebo 1, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce která se pak popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Mezi vhodná oxidační Činidla, použitelná pro práci způsobem podle vynálezu náležejí organické perkyseliny, například 3-chlorperbenzoová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit alkylací sloučeniny obecného vzorceIII
(III) ve kterém
Z, R1 a n* mají shora uvedený význam.
Tuto alkylaci je možno uskutečnit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s alkylačním činidlem, například s dialkylsulfátem nebo alkylhalogenidem, jako alkyljodidem, postupem obvyklým pro tento typ reakcí.
Meziprodukty obecného vzorce III jsou nové. Ty meziprodukty obecného vzorce III, ve kterém n* má hodnotu 0, je možno připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV mají shora uvedený význam, znamená nižší alkylovou skupinu, s výhodou skupinu metylovou nebo etylovou a představuje atom vodíku nebo karboxylovou skupinu.
coor2 z-ťyV3’
N
I
H ve kterém
Z a R2
R3
Tuto cyklizaci je možno uskutečnit záhřevem sloučeniny obecného vzorce IV na teplotu v rozmezí od 200 do 280 °C, například záhřevem směsi shora uvedené sloučeniny a difenyletheru к varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž n* má hodnotu 1, je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin, ve kterých n' má hodnotu 0. Vhodným oxidačním činidlem je například organická perkyselina, jako 3-chlorperbenzoová kyselina.
Meziprodukty obecného vzorce IV jsou nové.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém
Z má shora uvedený význam a r4 znamená atom vodíku nebo zbytek COOM, kde M je alkalický kov, například sodík, в akrylátem obecného vzorce VI f00R2 RjSC = СНОМ' (VI) ve kterém
M' znamená alkalický kov, například sodík.
Akryláty obecného vzorce VI lze připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII r1sch2coor2 (VII) s methoxidem sodný, za vzniku sodné soli odpovídajícího aniontu, která se pák podrobí s metylformiátem.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve více než jedné polymorfní formě.
Tak například 4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-on může existovat v nejméně dvou polymorfních formách označovaných jako typ 1 a typ 2, které mají charakteristická IC spektra a odlišné teploty tání. Typ 2 je méně stabilní než typ 1 a přechází na typ 1 při záhřevu, rozmělňování nebo během skladování.
Jak již bylo uvedeno výše, dokládají terapeutickou účinnost thienopyridonů podle vynálezu příslušné testy, mezi něž náležejí (A) orální podání testovaných sloučenin spontánně hypertensivním krysám a (B) intraduodenální podání testovaných sloučenin normotensivním krysám. Zmíněné testy se provádějí následujícím způsobem.
Test A
К testu se používá kmen spontánně hypertensivních krys (Aoki-Okamoto), a to samice o hmotnosti 180 až 240 g. Krysy rozdělené do skupin po čtyřech zvířetech se před aplikací testované sloučeniny nechají přes noc hladovět. Krevní tlak zvířat se stanovuje následujícím způsobem. Krysy se umístí do komůrek, v nichž se udržuje teplota 38 °C, a které jsou upraveny tak, že ocas zvířete vyčnívá otvory ve stěnách komůrky ven. Po 30 minutách se změří krevní tlak zvířete v komůrce za použití nafukovací manžety umístěné okolo báze · ocasu a sleduje se arteriální tep za pomocí pneumatického převaděče tepu. Manžeta se nafoukne tlakem, který je vyšší než očekávaný krevní tlak a tento tlak se pomalu snižuje. Tlak v manžetě, při němž se znovu objeví arteriální tep, se pokládá za krevní tlak. Pokusné krysy se z komůrek vyjmou a každé skupině zvířat se orálně podá příslušná dávka testované sloučeniny ve formě roztoku či suspenze v 0,25% vodné karboxymetylcelulose. Kromě měření před podáním se krevní tlak měří ještě za 1,5 a 5,0 hodin po podání testované látky. Testovaná sloučenina se pokládá za účinnou v případě, že snižuje krevní tlak ve stejné nebo vyšší míře než jaká se na základě známých kontrolních údajů považuje za minimální významné snížení (p<0,01).
Účinné látky se nejprve testují v dávce 90 mg/kg. Pokud v této dávce vykazují vysokou účinnost, provede se další test s dávkou 30 mg/kg. Tímto způsobem se zjistí prahová dávka, v níž je sloučenina při shora popsaném testu účinná. Pro ty sloučeniny, které jsou účinné v dávce 90 mg/kg, ale neúčinné v dávce 30 mg/kg se jako prahová dávka uvádí rozmezí 30 až 90 mg/kg.
Test В
К testu se používají samci normotensivních krys (kmen Wistar) o hmotnosti 210 až 240 g. Krysy se anestetisují a do arterie carotis a do dvanáctňíku se jim zavedou kanyly. Krevní tlak se zaznamenává elektronicky za použití tlakového převaděče spojeného s arteriální kanýlou.
Testovaná sloučenina se palikuje do dvanáctníku vé formě ro2toku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymetylcelulose. Krevní tlak se zaznamená před podáním testované látky a pak se zaznamenává po dobu 30 minut po podání. Jako výsledky se uvádějí průměry hodnot zjištěných pro každou dávku vždy na třech krysách. Jako účinné se označují ty sloučeniny, které během 30 minut po podání způsobí s podáním sloučeniny zřejmě související pokles krevního tlaku v hodnotě 14 % nebo vyšší.
Výsledky dosažené při shora popsaných testech jsou shrnuty do následující tabulky.
| T a b u 1 | к a | |||
| 0 II | ||||
| z-ĚJÍjr | — S(O)nR^ | |||
| 1 | ||||
| R | ||||
| Testovaná | látka | Test | ||
| R | S<°>nRl | Z | A | В |
| prahová | pokles krev- | |||
| ního tlaku | ||||
| dávka | při dávce | |||
| (mg/kg) | ||||
| CH3 | SOCH3 | H | 30 | NT |
| CH3 | SO2CH3 | H | 90 | NT |
| CH3 | soch3 | 2“CH3 | 30 až 90 | NT |
| n-C4H 9 | SOCH3 | H | >90 | 45 |
| ch3 | SOCH3 | 2-Ph | 10 až 30 | NT |
| CH3 | SOCH3 | 3-OC2 H5 | 30 | NT |
| CH3 | SOCH3 | 2-(2-Cl-Ph) | 10 až 30 | NT |
| CH3 | SOCH3 | 2-(3-Cl-Ph) | . 90 | NT |
| CH3 | SOCH3 | 2-(44XM3-Ph) | >90 | 35 |
| CHj | SOCH3 | 3“C6H5 | >90 | 33 |
| CH3 | SOCH3 | 2,3-(CH3)2 | >90 | 15 |
| CH3 | SOCH3 | 2-C1 | >90 | 20 |
| CH3 | SOCH3 | 2-OC2H5 | >90 | 39 |
Legenad: Ph “ fenyl
NT = netestováno
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech se všemi uváděnými díly a procenty míní díly a procenta hmotnostní, složení směsí rozpouštědel se udává vždy objemově. Nové sloučeniny byly charakterizovány za pomoci jedné nebo několika následujících spektroskopických technik:
nukleární magnetická resonanční spektroskopie, infračervená spektroskopie a hmotnostní spektroskopie.
Příklad 1 (a) 6,9 g sodíku se rozpustí ve 200 ml suchého metanolu a roztok se odpaří к suchu. Získaný methoxid sodný se suspenduje ve 300 ml suchého dietyletheru а к míchané suspenzi se za udržování teploty pod 5 °C přidá během 15 minut 36 g metyl-metylthioacetátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se к ní za udržování teploty pod 5 °C přidá
20,4 ml metylformiátu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje dvakrát vždy 150 ml vody. Získá se vodný roztok sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu. Tuto sloučeninu je rovněž možno izolovat v pevné formě filtrací shora získané etherické reakční směsi.
(b) Šměs 26,2 g metyl-3-aminothiofen-2-karboxylátu a 260 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného ве přes noc zahřívá za míchání na parní lázni, čímž se získá vodný roztok natrium-3-aminothiofen-2-karboxylátu. К tomuto roztoku se za míchání a udržování teploty pod °C přidá Část (200 ml) shora připraveného vodného roztoku sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthiofakrylátu. К míchané směsi se za udržování teploty na 0 až 5 °C přikape 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vyloučený žlutý pevný materiál se shromáždí, promyje se vodou a vysuěí se. Získá se nová 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina, část tohoto produktu poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem analytický vzorek o teplotě tání 179 až 180 °C.
(c) 20,0 g shora připravené karboxylové kyseliny se během 30 minut po částech přidá к 200 ml míchaného difenyletheru předehřátého na 240 až 250 °C. Směs se při shora uvedené teplotě míchá ještě 30 minut, přičemž se oddestilovává vznikající metanol. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, pevný produkt se promyje dietyletherem vysuší eé a krystaluje se z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový 7-hydroxy-6-metylthiothieno[3,2-bJpyridin o teplotě tání 210 až 212 °C.
(d) К míchanému roztoku 1,97 g shora připraveného thieno [3,2_bJpyridinu a 1,68 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidají 2 ml dimetylsulfátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a na této teplotě se udržuje 2 hodiny. Pevný produkt se odfiltruje a po vysušení se krystaluje z etylacetátu. Získá se nový 4-metyl-6-metylthiothienof),2-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 171 až 174 °C.
(e) К míchanému roztoku 2,0 g 4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu v 60 ml dichlormetanu se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 1,63 g 85% 3-chlorperbenzoevé kyseliny v 60 ml dichlormetanu. Po 4 hodinách se přidá ještě dalších 0,15 g 3-chlorperbehzoové kyseliny v 10 ml dichlormetanu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, znovu se к ní přidá 0,15 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml dichlormetanu a výsledná směs se znovu přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se extrahuje pětkrát vždy 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a jednou 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a organická fáze se odloží. Vodné extrakty se spojí a extrahují se pětkrát vždy 100 ml dichlormetanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem nový 4-metyl-6-metylsulfinylthieno [з,2-bJpyrid-7(4H)-on o teplotě tání 174 až 176 °C. IČ spektrum je charakteristické pro polymorfní formu typu 2.
Příklad 2
К míchanému roztoku 2,9 g 4-ni 'tyl-6-metylthiothieno[l>,3-b]pyrid-7 (4H) -onu ve 200 ml dichlormetanu se během 35 minut ; rape roztok 5,7 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 130 ml dichlormetanu.
Směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá dalších 1,43 g 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 40 ml dichlormetanu a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se 2 hodiny míchá se 180 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný pevný zbytek poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem nový 4-metyl-6-metylthiothieno[2,3-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 258 až 261 °C.
Příklad 3 (a) Směs 39 g metyl-3-amino-5-metylthiofen-2-karboxylátu a 18 g hydroxidu sodného ve
300 ml vody se 16 hodin zahřívá za míchání na parní lázni, čímž se získá vodný roztok natrium-3-amino-5-metylthiofen-2-karboxylátu. Tento roztok se za míchání ochladí v ledu a během 70 minut se к němu přikape roztok 50 g sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu ve 300 ml vody. Po 30 minutách se к míchané směsi za chlazení к udržení teploty pod 10 °C přikape směs 160 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a 300 ml vody.
Výsledná směs se za míchání nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a pak se zfiltruje. Pevný produkt se promyje vodou a po vysušení poskytne novou 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinyl)amino)-5-metylthiofen-2-karboxylovou kyselinu tající za rozkladu při 153 až 156 °C.
(b) к 300 ml difenyletheru, vroucího za míchání v dusíkové atmosféře pód zpětným chladičem, se během 10 minut po částech přidá 9 g shora připravené karboxylové kyseliny. V míchání a varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 22 minuty, přičemž se vznikající metanol oddestilovává. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a po zředění dietyletherem se zfiltruje. Pevný materiál se promyje dietyletherem a po vysušení poskytne nový 7-hydrox-2-metyl-6-metylthiothieno [з,2-b]pyridin o teplotě tání 222 až 225 °C.
(c) Směs 3 g shora připraveného thienopyridinu, 1,47 g uhličitanu draselného a 45 ml suchého dimetylformamidu se 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 1,8 ml jodmetanu a v míchání se pokračuje ještě 70 hodin. Přidá se 0,15 ml amoniaku (hustota 0,88) a po 3 hodinách se směs odpaří к suchu. Zbytek se trituruje в 250 ml vody, pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se nový 2,4-dimetyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7 (4H) -on o teplotě tání 139 až 141,5 °C., (d) Analogickým postupem jako v příkladu l(e) se 2,4-dimetyl-6-metylthiothieno [3,2-b^pyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku, nového 2,4-dimetyl-6-metylsulfinylthieno [3,2-bJpyrid-7 (4H)-onu o teplotě tání 263 až 264 °C.
Příklad 4 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se 7-hydroxy-6-metylthiothieno[l·,3-b]pyridin butyluje reakcí s jodbutaném v přítomnosti uhličitanu draselného a suchého dimetylformamidu. Získá se nový 4-n-butyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 1 se produkt 2 odstavce (a) oxiduje 3-chlorperbenzooyou kyselinou za vzniku nového 4-n-butyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu o teplotě tání 137 až 138,5 °C.
Příklad 5 (a) 1,0 g 4-amino-2-fenylthiofenu se ve směsi 2,5 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody 1 hodinu míchá při teplotě 40 °C. К této míchané suspenzi se při teplotě místnosti během 20 minut přikape roztok 2 g sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthioГakrylátu v 50 ml vody. Směs se 100 minut míchá při teplotě 30 °C, pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, načež se zfiltruje.
Pevný materiál se promyje vodou a po vysuSení poskytne nový metyl-(5-fénylthien-3-ylamino)akrylát o teplotě tání 108 až 111 °C.
(b) 1,0 g produktu z odstavce (a) se během 5 minut po částech přidá к 50 ml vroucího difenyletheru a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 40 minut. Směs se ochladí, přidá se к ní 65 ml dietyletheru, pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se nový 7-hydroxy-6-metylthio-2-fenylthieno[3,2-b]pyridin tající nad 325 °C.
(c) Směs 2,5 g shora připraveného thienopyridinu, 1,3 g bezvodého uhličitanu draselného a 90 ml suchého diiyetylformamidu se 15 minut míchá při teplotě 20 °C. К míchané směsi se přidá 1,5 ml jodmetanu a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin. Výsledná směs se odpaří к suchu a zbytek se trituřuje se 100 ml vody. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se nový 4-metyl-6-metylthio-2-fenylthieno [3,2-b]pyrid-7(4H)-on tající za rozkladu při 225 až 227 °C.
(d) К míchanému roztoku 2,25 g 4-metyl-6-metylthio-2-fenylthieno [3,2-b]pyrid-7(4H)-onu v 500 ml dichlormetanu, ochlazenému v ledu, se během 10 minut přikape roztok 1,69 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml dichlormetanu. Výsledný roztok se 70 hodin chladí na 4 °C a pak se odpaří к suchu při teplotě místnosti. Zbytek poskytne po trituraci s 200 ml dietyletheru pevný produkt, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií [popsána v J. Org. Chem., 43, 2 923 až 2 925 (1978)2 na silikagelu (velikost částic 0,040 až 0,063 mm), za použití směsi dichlormetanu a metanolu v poměru 95:5 jako dučního činidla. Získá se nový 4-metyl-6-metylsulfinyl-2-fenylthieno [з,2-bJpyrid-7(4H)-on o teplotě tání 252 až 255 °C.
Příklad 6 (a) К míchané směsi 6,3 g 3-amino-4-ethoxythiofenu, 3,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidá během 15 minut roztok 10,2 g sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátů v 60 ml vody. Reakční směs e 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vyloučený pevný produkt odfiltruje. Získá se nový metyl-3-(4-ethoxythien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylát.
(b) Do 500 ml difenyletheru se při teplotě 250 až 260 °C za míchání během 15 minut přidá roztok produktu z odstavce (a) ve 150 ml difenyletheru. Směs se 30 minut míchá při shora uvedené teplotě, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 1 200 ml dietyletheru. Výsledný pevný produkt se odfiltruje, promyje se vroucím dietyletherem a vysuší se. Získá se nový 3-ethoxy-7-hydroxy-6-metylthiothieno ^3,2-bJpyridin o teplotě tání 180 až 183 °C.
(c) Směs 1,46 g shora připraveného thienopyridinu, 1,08 ml jodmetanu, 1,08 g bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml suchého dimetylformamidu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání 2 ml vodného amoniaku (hustota 0,88) se směs míchá ještě 30 minut, načež se odpaří к suchu. Zbytek se promyje 30 ml vody a krystaluje se z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový 3-ethoxy-4-metyl-6-metylthiothieno|j2,3-b2pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 214 až 217 °C.
(d) К míchanému roztoku 0,7 g 3-ethoxy-4-metyl-6-metylthiothieno[j,2-b2pyrid-7(4H)-onu v 50 ml dichlormetanu se při teplotě 0 až 5 °C přikape během 2 minut 0,55 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny rozpuštěné ve 25 ml dichlormetanu. V míchání při teplotě 0 až 5 °C se pokračuje 30 minut, pak se směs při teplotě místnosti promyje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 30 ml dichlormetanu. Organická fáze se spojí a po vysušení se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem nový 3-ethoxy-4-metyl-6-metylsulfinýlthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-on o teplotě tání 210 až 214 °C.
Příklad 7 (a) Do 310 ml dimetylformamidu se za míchání a udržování teploty chlazením ledem pod 25 °C přidá během 20 minut 185 ml fosforylchloridu. Výsledný roztok se 20 minut míchá při teplotě místnosti a pak se к němu za udržování teplotě na 30 °C přikape během 25 minut 120 ml 2'-chloracetofenonu. Směs se zahřeje na 50 °C a během 1 hodiny se к ní po částech přidá 280 g hydroxylamiň-hydrochlořidu, což je spojeno β bouřlivou exothermní reakcí a pěněním. Výsledná směs se během 30 minut ochladí na teplotu místnosti, přidají s к ní 2 litry vody a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. Organická fáze se oddělí a podrobí se frakční destilaci. Získá se 3,2'-dichlorcinnamonitril ve formě světle žluté kapaliny o teplotě varu 190 až 200 °C/13 Pa.
(b) К míchanému roztoku 27,3 g methoxidu sodného v 590 ml metanolu se během 15 minut přidá roztok 53,8 g metyl-merkaptoacetátu v 75 ml metanolu а к směsi se přidá roztok 98 g nitrilu z odstavce (a) v 1,5 litru metanolu. Reakční roztok se 10.minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 5 litrů vody 8 ledem. Po hodině se vyloučený pevný produkt odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se nový metyI-3-amino-5-(2-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát, jehož analytický vzorek krystalovaný ze směsi stejných dílů petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a dichlormetanu taje při 104 až 105 °C. ' (c) Analogickým způsobem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede pa^sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která se podrobí reakci se sodnou solí metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu, za vzniku nové 5-(2-chlorfenyl)-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny, která taje při 80 až 85 °C. .
(d) Analogickým způsobem jako v příkladu 3(b) se shora připrávená karboxylová kyselina cyklizuje ve vroucím difenyletheru za vzniku nového 2-(2-chlorfenyl)-7-hydroxy-6-metylthiothieno£3,2-b]pyridinu o teplotě tání 270 až 273 °C.
(e) Analogickým způsobem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje reakcí s jodmetanem, za vzniku nového 2-(2-chlorfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno[2,3-bJpyrid-7(4H)-onu, který po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem taje při 175 až 177 °C. .
(f) Analogickým způsobem'jako v příkladu 6(d) se 2-(2-chlorfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno [2,3-b]pyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzovou kyselinou, čímž se získá nový 2-(2-chlor- fenyl)-4-metyl-6-metylsňlfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on tající po krystalizaci z dichlormetanu při 167 až 169 °C.
Příklade ' (a) Analogickým postupem jako v příkladu 7(a) se 3'-chloracetofenon převede na 3,3'-dichlorcinnamonitril, který se izoluje ve formě hnědě zbarvené pevné látky, jež se používá v následujícím reakčním stupni bez čištění.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 7(b) se shora získaný nitril převede na nový metyl-3-amino-5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která se podrobí reakci se sodnou solí metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu za vzniku nové 5-(3-čhlorfenyl)-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 84 až 86 °C.
(d) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se shora připravená karboxylová kyselina cyklizuje ve vroucím difenyletheru na nový 2-(3-chlorfenyl>-7-hydťoxy-6-metylthiothieno[p,2-b]pyridin tající nad 300 °C.
(e) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje reakcí s jodmetanem za vzniku nového 2-(3-chlorfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno[j,3-bJpyrid-7(4H)-onu, která po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem taje při 234 až 236 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se 2-(3-chlorfenl)-4-metyl-6-metylthiothieno[2,3-b]pyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 2-(3-chlorfenyl)-
-4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-onu, který po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem taje při 249 až 251 °C.
Příklad 9 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se metyl-3-amino~5-(4-methoxyfenyl)thiofen-
-2-karboxylát převede na sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která se podrobí reakci se sodnou solí metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu, za vzniku nové 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny rezultující ve formě pevné látky. , (b) Analogickým poštupem jako v příkladu 3(b) se shora připravená karboxylová kysleina cyklizuje ve vroucím difenyletheru na nový 7-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-6-metylthiothieno[з, 2-bJpyridin o teplotě tání 283 až 287 °C.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetanem. Produkt se čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a technickéholihu denaturovaného metanolem (95:5) jako elučního činidla, a následujícím překrystalováním z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový
2-(4-methoxyfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-oň o teplotě tání 182 až 184 °C.
(d) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se shora připravený sulfid oxiduje 3-chlorperbenzovou kyselinou. Produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, · za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (98:2) jako elučního činidla. Získá se nový 2-(4-methoxyfenyl)-4-metyl-6-metylšulfinylthieno[j,2-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 262 až 264 °C.
Příklad 10 (а) К míchanému roztoku methoxidu sodného v metanolu (27,9 % [hmotnost/objemj; 23 g) se za chlazení ledem přikape během 15 minut roztok 11 ml metyl-merkaptoacetátu v 50 ml metanolu. Po 25 minutách se к směsi za míchání a chlazení přikape během 30 minut roztok 20 g 3-chlor-2-fenylakrylonitrilu v 80 ml metanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 20 °C a
přidá ее к ní roztok methoxidu sodného v metanolu (27,9 % íhmotnost/objemji 23 g) . Po 18 hodinách se pevný produkt odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá'nový mety1-3-amino-4-fenylthiofen-2-karboxylát o teplotě tání 64 až 66 °C.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která reakcí se sodnou solí metyl-3-hydro-2-(metylthio)akrylátu poskytne novou 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)-4-fenyl* thiofen-2-karboxylovou kyselinu o teplotě tání 90 až 92 °C.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se shora připravená karboxylová kyselina cyklizuje ve vroucím difenyletheru na nový 7-hydroxy-6-metylthio-3-fenylthieno[з,2-b]pyridin o teplotě tání 273 až 275 °C.
(d) ‘ Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje* jodmetanem za vzniku surového produktu, který se Čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (98,5:1,5) jako elučního činidla. Získá se čistý vzorek nového 4-metyl-6-metylthio-3-fenylthienofjS,2-b]pyrid-7 (4H) -onu o teplotě tání 204 až 206 °C, a méně čistý vzorek téže sloučeniny.
(e) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se shora připravený méně čistý vzorek sulfidu oxiduje 3-chlorperb^nzoovou kyselinou. Produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (97í3) jako elučního činidla. Získá se nový 4-metyl-6-metylsulfinyl-3-fenylthieno[3,2-b2~ pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 206 až 209 °C.
Příklad 11 (a) К míchané směsi 13,9 ml merkaptooctové kyseliny, 20,0 g cis-metylkrotonové kyseliny a 25 ml dioxanu se při teplotě 90 až 95 °C přidá během 30 minut roztok 34,8 ml trietylaminu ve 25 ml dioxanu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 95 °C, pak se ochladí, vylije se na 300 g ledu, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml dietyletheru. Extrakty se vysuší a po odpaření se z nich získá
3-(karboxymetylthio)-2-metylbutanová kyselina ve formě oleje.
(b) Všechna shora připravená dikarboxylová kyselina se vnese do směsi 1,0 g octanu lithného a 150 ml acetanhydridu a výsledná směs se míchá při teplotě 170 °C až do odeznění vývoje oxidu uhličitého. Reakční směs se ochladí, vylije se do směsi 400 g ledu a 5 ml koncentrované kyseliny sírové, 2 hodiny se míchá a pak se extrahuje třikrát vždy 200 ml dietyletheru. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, vysuší se a odpaří se na olejovítý zbytek, který destilací za sníženého tlaku poskytne 2,3-dimetyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiofen o teplotě varu 91 až 93 °C/2,7 kPa.
(c) Směs 7,18 g shora připraveného ketonu, 180 ml etanolu, 7,2 g hydroxylamin-hydrochloridu a 14,4 g uhličitanu barnatého se za míchání 53 hodiny zahřívá’к varu pod zpětným chladičem a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml dietyletheru. К etherickému roztoku se přidá 100 ml nasyceného etanolického roztoku chlorovodíku, směs se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti, načež se odpaří. Olejovitý zbytek poskytne triturací s etherem pevný materiál, který se shromáždí filtrací, promyje se dietyletherem a vysuší se. Získá se 2,3-dimetyl-4-aminothiofen-hydrochlorid tající za rozkladu při 189 až 193 °C.
(d) К míchané směsi 27,0 g připraveného hydrochloridu aminu a 200 ml vody se při teplotě
0. až 5 °C přidá 220 ml 14,4% vodného roztoku sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu a směs se 22 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odstranění vodné fáze se získá nový metyl-3-(4,5-dimetylthien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylát ve formě oleje.
(e) Roztok shora připraveného olejovitého materiálu ve 200 ml difenyletheru se pod dusíkem za míchání během 15 minut přidá při teplotě 250 až 255 °C к 450 ml difenyletheru. Směs se při shora uvedené teplotě 20 minut míchá, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 450 ml dietyletheru. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se nový 7-hydroxy-2,3-dimetyl-6-metylthiothieno[3,2-J0pyridin o teplotě tání 233 až 236 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetaném za vzniku nového 2,3,4-trimetyl-6-metylthiothieno[j?, 2-b2Jpyrid-7 (4H) -onu, který po krystalizací z technického lihu denaturovaného metanolem a po překrystalování z metanolu taje při 225 až 230 °C.
(g) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se produkt z odstavce (f) oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 2,3,4-trimetyl-6-metylsulfinylthieno[з,2-bJpyrid-7(4H)-onu tajícího po překrystalování z technického lihu denaturovaného metanolem za rozkladu při 253 až 258 °C.
Příklad 12 (а) К míchané směsi 29,0 g metyl-3-acetamino-5-nitrothiofen-2-karboxylátu a 7,5 g chloridu amonného ve 400 ml vody se při teplotě 95 °C přidá 57 g železného prášku (redukovaného).
Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě 95 °C a pak se. za horka zfiltruje přes vrstvu křemeliny, čímž se získá filtrát (A). Pevný zbytek se promyje horkou vodou a promývací kapalina se oschová odděleně od filtrátu (A). Pevný materiál, který se vyloučí z promývací kapaliny se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá metyl-3-acetamido-5-aminothiofen-2-karboxylát o teplotě tání 162 až 163 °C. Další produkt se získá extrakcí filtrátu (A) etylacetátem.
(b) К míchanému roztoku 18,0 g produktu z odstavce (a) v 500 ml 5N kyseliny sírové se při teplotě -10 °C přikape roztok 18,0 g dusitanu sodného v 54 ml vody. Po dvacetiminutovém míchání směsi při teplotě -5 °C se přidá 360 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá pomalu ohřát z 0 °C na teplotu místnosti. Po 70 hodinách se reakční směs extrahuje třikrát vždy 500 ml dichlormetanu, extrakt se vysuší a odpaří se. Získá se nový N-(5-diazonio-2-methoxykarbonyl-3-thienyl)amid.
(c) Roztok 1,5 g shora připravené diazoniové sloučeniny ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, o teplotě 25 °C, se během 5 minut za míchání po částech přidá к roztoku
3,1 g chloridu měclnatého v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zpočátku ochlazenému na -10 °C. Směs se nechá za míchání pomalu ohřát na teplotu místnosti, po 3 hodinách se 10 minut zahřívá na parní lázni, načež se ochladí ve směsi ledu a soli. Pevný produkt se odfiltruje a krystaluje se z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový metyl-3-amino-5-chlorthiofen-2-karboxylát.
(d) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na nový metyl-3-(5-chlorthien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylát smísený s 5-chlor-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylovou kyselinou.
(e) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se 0,5 g shora připravené směsi thiofenových derivátů cyklizuje ve vroucím'difenyletheru za vzniku nového 2-chlor-7-hydroxy-6-metylthiothieno[j3,2-b]pyridinu o teplotě tání 235 až 237 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetanem za vzniku nového 2-chlor-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b2|pyrid-7(4H)-onu o teplotě tání 231 až 234 °C.
(g) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se produkt z odstavce (f) oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou při teplotě od -5 °C do 0 °C, za vzniku nového 2-chlor-4-metyl-6-metyl-’ sulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu tajícího po krystalizací z technického lihu denaturovaného metanolem při 245 až 247 °C.
Příklad 13 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 12 (c) se 0,4 *g N-(5-diazonio-2-methoxykarbonyl-3-thienyl)amidu v 5 ml 48 % (hmotnost/objem) kyseliny bromovodíkové nechá reagovat s roztokem 1 g bromidu měčnatého v 5 ml 48 % (hmotnost/objem) kyseliny bromovodíkové, čímž se získá nový metyl-3-amino-5-bromthiofen-2-karboxylát o teplotě tání 173 aŽ 176 °C.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na směs nového metyl-3-(5-bromthien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylátu s 5-brom-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylovou kyselinou.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se 4,5 g shora připravené směsi thiofenových derivátů cyklizuje ve vroucím difenyletheru za vzniku nového 2-brom-7-hydroxy-6-metylthiothieno [3,2-bjpyridinu tajícího za rozkladu při 278 °C.
(d) -Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetanem za vzniku nového 2-brom-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu tajícího za rozkladu při 204 °C.
(e) Směs 2,35 g shora připraveného thienopyridonu, 0,77 g jodidu mědnatého, metanolického roztoku methoxidu sodného (4,3 ml 30% [hmotnost/objem]roztoku plus 2,7 ml metanolu) a ml pyridinu se v argonové atmosféře 140 minut míchá za varu pod zpětným chladičem «... Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se 6 hodin extrahuje dichlormetanem v Soxhletově aparátu. Extrakt se odpaří к suchu a pevný zbytek se vyčistí kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností, prováděnou na silikagelu za použití směsi dichlormetanu, heptanu a isopropanolu (60:3515) jako elučního činidla. Získá se nový 2-methoxy-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 185 až 187 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se 2-methoxy-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-bjpyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzovou kyselinou. Produkt se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (19:1) jako elučního činidla. Získá se nový 2-methoxy-4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on tající za rozkladu při 244 až 247 °C.
Příklad 14
К roztoku 0,5 g kyseliny fumarové ve 20 ml absolutního etanolu se přidá roztok 1 g
4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-onu v 70 ml absolutního etanolu a směs se nechá přes noc stát při teplotě 0 až 5 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysují se, čímž se získá nový 4-metyl-6-metylsulfinylthieno^3,2-b]pyrid-7(4H)-on-0,45-fumarát o teplotě tání 205 až 206 °C.
Příklad 15
Do roztoku 1 g 4-metyl-6-metylsulfinylthieno[з,2-b]pyrid-7(4H)-onu v 70 ml absolutního etanolu se za udržování teploty chlazením ledem okolo 20 °C uvádí plynný chlorovodík, přičemž’se vylučuje bílá sraženina. V uvádění chlorovodíku se pokračuje až do ukončení vylučování této sraženiny, načež se směs nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá nový ’4-metyl-6-metylsulf inylthieno[j3,2-b3“ pyrid-7(4H)-on-hydrochlorid v surovém stavu. Stáním se z filtrátu vyloučí druhý podíl čistého produktu, který se odfiltruje. Po vysušení se získá čistý hydrochlorid tající za rozkladu při 147 až 153 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby nových thienopyridonů obecného vzorce I ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2 a zmanená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 2, fenylovou skupinu navázanou v poloze 2,
259483 skupinu navázanou v poloze 2, a 3-halogenfenylovou skupinu
2 nebo atom halogenu navázaný v poloze 2, ve
2-halogenfenylovou navázanou v poloze adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, a jejich farmaceuticky upotřebitelných že (II) kterém
R, mají shora uvedený význam a má hodnotu 0 nebo 1, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce která se pak popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-metyl-6-metylthiothíeno [3,2-bJpyrid-7(4H)-on oxiduje na 4-metyl-6-metylsalfinylthienojj,2-bJpyrid-7(4H)-on.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS874060A CS258500B2 (cs) | 1985-06-15 | 1987-06-03 | Způsob výroby 4-methyl-e-methyleulfinyl-thieno[3,2-b]pyrid-7(4K)-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858515207A GB8515207D0 (en) | 1985-06-15 | 1985-06-15 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS436286A2 CS436286A2 (en) | 1987-12-17 |
| CS258483B2 true CS258483B2 (en) | 1988-08-16 |
Family
ID=10580803
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS864362A CS258483B2 (en) | 1985-06-15 | 1986-06-12 | Method of new thienopyridones production |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4710506A (cs) |
| EP (1) | EP0209977A3 (cs) |
| JP (1) | JPS6236382A (cs) |
| KR (1) | KR870000339A (cs) |
| AU (1) | AU581595B2 (cs) |
| CS (1) | CS258483B2 (cs) |
| DD (1) | DD253823A5 (cs) |
| DK (1) | DK272486A (cs) |
| ES (1) | ES8707243A1 (cs) |
| FI (1) | FI862520A7 (cs) |
| GB (1) | GB8515207D0 (cs) |
| GR (1) | GR861527B (cs) |
| HU (1) | HU195661B (cs) |
| JO (1) | JO1482B1 (cs) |
| NO (1) | NO862373L (cs) |
| PH (1) | PH22293A (cs) |
| PL (1) | PL266392A1 (cs) |
| PT (1) | PT82759B (cs) |
| YU (2) | YU99386A (cs) |
| ZA (1) | ZA864396B (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8627698D0 (en) * | 1986-11-20 | 1986-12-17 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US4767766A (en) * | 1987-01-30 | 1988-08-30 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 3-hydroxyazabenzo(B)thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
| US4904672A (en) * | 1987-01-30 | 1990-02-27 | Merck & Co., Inc. | Derivatives of 3-hydroxyazabenzo[b]thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors |
| NZ230711A (en) * | 1988-09-23 | 1990-10-26 | Ortho Pharma Corp | Substituted thienopyrans as antihypertensive agents |
| RU2150470C1 (ru) * | 1994-04-19 | 2000-06-10 | Такеда Кемикал Индастриз Лтд. | Бициклические производные тиофена, способ их получения и композиция на их основе |
| EP1107759A1 (en) * | 1998-08-03 | 2001-06-20 | Basf Corporation | Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction |
| US6451813B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-09-17 | R. T. Alamo Ventures I, Llc | Treatment of gastroparesis in certain patient groups |
| US6458804B1 (en) | 2001-01-26 | 2002-10-01 | R.T. Alamo Venturesi, Llc | Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups |
| US6562838B2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-05-13 | R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. | Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers |
| US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
| JP4544857B2 (ja) * | 2001-06-11 | 2010-09-15 | ヴァイロケム ファーマ インコーポレイテッド | Ｆｌａｖｉｖｉｒｕｓ感染の治療または予防のための化合物および方法 |
| AU2002345792A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Pfizer Inc. | Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents |
| ES2345438T3 (es) | 2002-12-10 | 2010-09-23 | Virochem Pharma Inc. | Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
| US7973050B2 (en) * | 2006-09-26 | 2011-07-05 | Crestone, Inc. | Enantiomeric compounds with antibacterial activity |
| ES2392897T3 (es) * | 2006-09-26 | 2012-12-14 | Crestone, Inc. | Compuestos tienopiridona sustituidos con actividad antibacteriana |
| US8697720B2 (en) | 2006-09-26 | 2014-04-15 | Crestone, Inc. | Substituted phenylether-thienopyridone compounds with antibacterial activity |
| US7994192B2 (en) * | 2006-09-26 | 2011-08-09 | Crestone, Inc. | Substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity |
| US8658670B2 (en) * | 2006-09-26 | 2014-02-25 | Crestone, Inc. | Methods and compounds for treatment of clostridium based infection |
| DK2104674T3 (da) * | 2006-11-15 | 2013-07-15 | Vertex Pharmaceuticals Canada Inc | Thiophenanaloger til behandling eller forebyggelse af flavivirus-infektioner |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3997545A (en) * | 1973-07-23 | 1976-12-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Thienopyridine-carboxylic acid derivatives |
| NZ193167A (en) * | 1979-03-27 | 1984-08-24 | Boots Co Plc | Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions |
| JPS5742690A (en) * | 1980-08-28 | 1982-03-10 | Kanebo Ltd | Thieno 3,2-b pyridinecarboxylic acid derivative |
| GB2085441B (en) * | 1980-09-26 | 1984-10-17 | Boots The Co Ltd | Therapeutic agents |
| IE51542B1 (en) * | 1980-09-26 | 1987-01-07 | Boots Co Ltd | Therapeutic agents |
| DE3412947A1 (de) * | 1984-04-06 | 1985-10-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
-
1985
- 1985-06-15 GB GB858515207A patent/GB8515207D0/en active Pending
-
1986
- 1986-06-05 AU AU58383/86A patent/AU581595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-06-09 PH PH33869A patent/PH22293A/en unknown
- 1986-06-09 EP EP86304382A patent/EP0209977A3/en not_active Withdrawn
- 1986-06-10 YU YU00993/86A patent/YU99386A/xx unknown
- 1986-06-10 DK DK272486A patent/DK272486A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-06-12 CS CS864362A patent/CS258483B2/cs unknown
- 1986-06-12 PT PT82759A patent/PT82759B/pt unknown
- 1986-06-12 ZA ZA864396A patent/ZA864396B/xx unknown
- 1986-06-12 GR GR861527A patent/GR861527B/el unknown
- 1986-06-12 FI FI862520A patent/FI862520A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-06-13 ES ES556026A patent/ES8707243A1/es not_active Expired
- 1986-06-13 US US06/874,337 patent/US4710506A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-06-13 HU HU862521A patent/HU195661B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-06-13 DD DD86291289A patent/DD253823A5/de unknown
- 1986-06-13 NO NO862373A patent/NO862373L/no unknown
- 1986-06-14 KR KR1019860004737A patent/KR870000339A/ko not_active Withdrawn
- 1986-06-14 JO JO19861482A patent/JO1482B1/en active
- 1986-06-16 PL PL1986266392A patent/PL266392A1/xx unknown
- 1986-06-16 JP JP61139953A patent/JPS6236382A/ja active Pending
-
1987
- 1987-06-29 YU YU01211/87A patent/YU121187A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0209977A3 (en) | 1988-06-08 |
| HU195661B (en) | 1988-06-28 |
| ES556026A0 (es) | 1987-07-16 |
| JO1482B1 (en) | 1988-03-10 |
| EP0209977A2 (en) | 1987-01-28 |
| AU5838386A (en) | 1986-12-18 |
| PL266392A1 (en) | 1988-02-18 |
| ZA864396B (en) | 1987-08-26 |
| CS436286A2 (en) | 1987-12-17 |
| YU99386A (en) | 1988-04-30 |
| PH22293A (en) | 1988-07-22 |
| GB8515207D0 (en) | 1985-07-17 |
| YU121187A (en) | 1988-04-30 |
| GR861527B (en) | 1986-10-14 |
| FI862520L (fi) | 1986-12-16 |
| NO862373L (no) | 1986-12-16 |
| PT82759A (en) | 1986-07-01 |
| KR870000339A (ko) | 1987-02-17 |
| US4710506A (en) | 1987-12-01 |
| DD253823A5 (de) | 1988-02-03 |
| DK272486A (da) | 1986-12-16 |
| AU581595B2 (en) | 1989-02-23 |
| NO862373D0 (no) | 1986-06-13 |
| ES8707243A1 (es) | 1987-07-16 |
| JPS6236382A (ja) | 1987-02-17 |
| FI862520A7 (fi) | 1986-12-16 |
| PT82759B (en) | 1988-05-12 |
| DK272486D0 (da) | 1986-06-10 |
| HUT42775A (en) | 1987-08-28 |
| FI862520A0 (fi) | 1986-06-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| KR900007780B1 (ko) | 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법 | |
| EP0223420B1 (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| RU2129549C1 (ru) | Производные пиримидина и способы их получения | |
| US5001130A (en) | Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives | |
| US4731358A (en) | β-carbolines and their use as tranquilizers | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| IE52543B1 (en) | Imidazodiazepines,process for their preparation and medicaments containing them | |
| CZ17988A3 (en) | BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED | |
| NO162414B (no) | Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods. | |
| EP1446399B1 (en) | Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity | |
| DK160762B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf | |
| FI67550C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat | |
| EP0318682A2 (de) | Tricyclische Thiazolderivate | |
| EP0163240A2 (en) | Dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives, methods of preparing said compounds and pharmaceutical compositions constaining said compounds | |
| CA2061629A1 (en) | 5-(substituted amino)-1,2,4- triazolo¬1,5-a|pyrimidine derivatives | |
| Takada et al. | Thienylpyrazoloquinolines: potent agonists and inverse agonists to benzodiazepine receptors | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| SE505420C2 (sv) | Sulfonylderivat av tieno-triazolo-diazepiner, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem | |
| SK99794A3 (en) | Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use | |
| DK169721B1 (da) | Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater | |
| US5804685A (en) | Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands | |
| US5030646A (en) | Novel tricyclic indole compound | |
| US4552878A (en) | Benzo- and thieno-triazine-1,2,3 ones-4 | |
| US5240918A (en) | 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof |