CS258483B2 - Method of new thienopyridones production - Google Patents

Method of new thienopyridones production Download PDF

Info

Publication number
CS258483B2
CS258483B2 CS864362A CS436286A CS258483B2 CS 258483 B2 CS258483 B2 CS 258483B2 CS 864362 A CS864362 A CS 864362A CS 436286 A CS436286 A CS 436286A CS 258483 B2 CS258483 B2 CS 258483B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
new
mixture
formula
solution
Prior art date
Application number
CS864362A
Other languages
English (en)
Other versions
CS436286A2 (en
Inventor
Roy V Davies
James Frasser
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Priority to CS874060A priority Critical patent/CS258500B2/cs
Publication of CS436286A2 publication Critical patent/CS436286A2/cs
Publication of CS258483B2 publication Critical patent/CS258483B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových thienopyridonů vykazujících antihypertensivní účinnost.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových thienopyridonů obecného vzorce I
(I) ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ představuje alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2 a
Z zmanená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 2, fenylovou skupinu navázanou v poloze 2, 2-halogenfenylovou skupinu navázanou v poloze 2, 3-halogenfenylovou skupinu navázanou v poloze 2 nebo atom halogenu navázaný v poloze 2, a jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami.
Jako konkrétní hodnoty symbolu Z se vádějí například atom vodíku, methoxyskupina, ethoxyskupina, 2-metylová skupina, 2-fenylová skupina, 2-(2-chlorfenylová) skupina a 2-(3-chlt>rfenylová) skupina.
R a Rj představují s výhodou metylové skupiny.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou následující látky:
A 4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-b^]pyridin-7(4H)-on,
В 4-metyl-6-metyleulfonylthieno[3,2-b]pYrid-7(4H)-on,
C 4-metyl-6-metylsulfonylmetylthieno 3,2-b pyrid-7(4H)-on,
D 4-metyl-6-metylsulfinyl-2-fenylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on,
E 3-ethoxy-4-metyl-6-metylsufinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on,
F 2-(2-chlorfenyl)-4-metyl-6-metyl8ulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on.
Zvláář výhodnou sloučeninou podle vynálezu je látka A.
Je pochopitelné, že ve sloučeninách obecného vzorce I, ve kterém n má hodnotu 1, obsahuje skupina RjSO na atanu síry chirální centrum. Tyto sloučeniny tedy mohou existovat ve dvou enantiomerních formách. Vynález zahrnuje jak oba enantiomery tak jejich směsi.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce 1 vykazují antihypertensivní účinnost. Popisované sloučeniny při aplikaci hypertensivním savcům snižují krevní tlak.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou fumarovou, kyselinou vinnou a kyselinou citrónovou. Je samozřejmé, že tyto soli, jsou-li ovšem farmaceuticky upotřebitelné, je možno v terapii použít namísto odpovídajících volných sloučenin obecného vzorce I. Zmíněné soli se připravují běžným způsobem reakcí sloučeniny obecného vzorce I s vhodnou kyselinou.
Výrazem účinná látka, používaným v následujícím textu, se míní thienopyridon obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky upotřebitelná adiční sůl s kyselinou. К terapeutickým účelům je možno účinnou látku aplikovat orálně, rektálně, parenterálně nebo místně, s výhodou orálně. Používané terapeutické prostředky mohou mít libovolnou formu známou farmaceutické prostředky pro orální, rektální, parenterální nebo místní podání. Farmaceuticky upotřebitelné nosiče vhodné pro použití v těchto prostředcích jsou v oblasti farmacie dobře známé.
Výhodné jsou prostředky к orální aplikaci, jimiž jsou známé lékové formy, jako tablety, kapsle, sirupy a vodné Či olejové suspenze.
Terapeutická aktivita sloučenin obecného vzorce I byla prokázána pomocí testů na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zahrnují například orální podání testované sloučeniny kmeni spontánně hypertensivních krys a intraduodenální aplikaci testovaných látek kmeni normotensivních krys. Sloučeniny obecného vzorce I jsou použitelné к snižování krevního tlaku hypertensivních savců, včetně člověka. Vhodné dávkování pro enterální aplikaci savcům, včetně člověka, se obecně pohybuje v rozmezí od 0,1 do 25 mg/kg/den, .
zejména od 0,5 do 10 mg/kg/den, přičemž tato celková denní dávka se podává jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Pří parenterální aplikaci se vhodné dávkování obecně pohybuje v rozmezí od 0,01 do 2,5 mg/kg/den, zejména od 0,05 do 1,0 mg/kg/den. Výhodné je orální podání.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami vyrábějí tak, že se sloučenina obecného vzorce II
O
R ve kterém
R, Rj a Z mají shora uvedený význam a n* má hodnotu 0 nebo 1, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce která se pak popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
Mezi vhodná oxidační Činidla, použitelná pro práci způsobem podle vynálezu náležejí organické perkyseliny, například 3-chlorperbenzoová kyselina.
Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit alkylací sloučeniny obecného vzorceIII
(III) ve kterém
Z, R1 a n* mají shora uvedený význam.
Tuto alkylaci je možno uskutečnit reakcí sloučeniny obecného vzorce III s alkylačním činidlem, například s dialkylsulfátem nebo alkylhalogenidem, jako alkyljodidem, postupem obvyklým pro tento typ reakcí.
Meziprodukty obecného vzorce III jsou nové. Ty meziprodukty obecného vzorce III, ve kterém n* má hodnotu 0, je možno připravit cyklizací sloučeniny obecného vzorce IV mají shora uvedený význam, znamená nižší alkylovou skupinu, s výhodou skupinu metylovou nebo etylovou a představuje atom vodíku nebo karboxylovou skupinu.
coor2 z-ťyV3’
N
I
H ve kterém
Z a R2
R3
Tuto cyklizaci je možno uskutečnit záhřevem sloučeniny obecného vzorce IV na teplotu v rozmezí od 200 do 280 °C, například záhřevem směsi shora uvedené sloučeniny a difenyletheru к varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž n* má hodnotu 1, je možno připravit oxidací odpovídajících sloučenin, ve kterých n' má hodnotu 0. Vhodným oxidačním činidlem je například organická perkyselina, jako 3-chlorperbenzoová kyselina.
Meziprodukty obecného vzorce IV jsou nové.
Sloučeniny obecného vzorce IV je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce V
(V) ve kterém
Z má shora uvedený význam a r4 znamená atom vodíku nebo zbytek COOM, kde M je alkalický kov, například sodík, в akrylátem obecného vzorce VI f00R2 RjSC = СНОМ' (VI) ve kterém
M' znamená alkalický kov, například sodík.
Akryláty obecného vzorce VI lze připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII r1sch2coor2 (VII) s methoxidem sodný, za vzniku sodné soli odpovídajícího aniontu, která se pák podrobí s metylformiátem.
Určité sloučeniny podle vynálezu mohou existovat ve více než jedné polymorfní formě.
Tak například 4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-on může existovat v nejméně dvou polymorfních formách označovaných jako typ 1 a typ 2, které mají charakteristická IC spektra a odlišné teploty tání. Typ 2 je méně stabilní než typ 1 a přechází na typ 1 při záhřevu, rozmělňování nebo během skladování.
Jak již bylo uvedeno výše, dokládají terapeutickou účinnost thienopyridonů podle vynálezu příslušné testy, mezi něž náležejí (A) orální podání testovaných sloučenin spontánně hypertensivním krysám a (B) intraduodenální podání testovaných sloučenin normotensivním krysám. Zmíněné testy se provádějí následujícím způsobem.
Test A
К testu se používá kmen spontánně hypertensivních krys (Aoki-Okamoto), a to samice o hmotnosti 180 až 240 g. Krysy rozdělené do skupin po čtyřech zvířetech se před aplikací testované sloučeniny nechají přes noc hladovět. Krevní tlak zvířat se stanovuje následujícím způsobem. Krysy se umístí do komůrek, v nichž se udržuje teplota 38 °C, a které jsou upraveny tak, že ocas zvířete vyčnívá otvory ve stěnách komůrky ven. Po 30 minutách se změří krevní tlak zvířete v komůrce za použití nafukovací manžety umístěné okolo báze · ocasu a sleduje se arteriální tep za pomocí pneumatického převaděče tepu. Manžeta se nafoukne tlakem, který je vyšší než očekávaný krevní tlak a tento tlak se pomalu snižuje. Tlak v manžetě, při němž se znovu objeví arteriální tep, se pokládá za krevní tlak. Pokusné krysy se z komůrek vyjmou a každé skupině zvířat se orálně podá příslušná dávka testované sloučeniny ve formě roztoku či suspenze v 0,25% vodné karboxymetylcelulose. Kromě měření před podáním se krevní tlak měří ještě za 1,5 a 5,0 hodin po podání testované látky. Testovaná sloučenina se pokládá za účinnou v případě, že snižuje krevní tlak ve stejné nebo vyšší míře než jaká se na základě známých kontrolních údajů považuje za minimální významné snížení (p<0,01).
Účinné látky se nejprve testují v dávce 90 mg/kg. Pokud v této dávce vykazují vysokou účinnost, provede se další test s dávkou 30 mg/kg. Tímto způsobem se zjistí prahová dávka, v níž je sloučenina při shora popsaném testu účinná. Pro ty sloučeniny, které jsou účinné v dávce 90 mg/kg, ale neúčinné v dávce 30 mg/kg se jako prahová dávka uvádí rozmezí 30 až 90 mg/kg.
Test В
К testu se používají samci normotensivních krys (kmen Wistar) o hmotnosti 210 až 240 g. Krysy se anestetisují a do arterie carotis a do dvanáctňíku se jim zavedou kanyly. Krevní tlak se zaznamenává elektronicky za použití tlakového převaděče spojeného s arteriální kanýlou.
Testovaná sloučenina se palikuje do dvanáctníku vé formě ro2toku nebo suspenze v 0,25% vodné karboxymetylcelulose. Krevní tlak se zaznamená před podáním testované látky a pak se zaznamenává po dobu 30 minut po podání. Jako výsledky se uvádějí průměry hodnot zjištěných pro každou dávku vždy na třech krysách. Jako účinné se označují ty sloučeniny, které během 30 minut po podání způsobí s podáním sloučeniny zřejmě související pokles krevního tlaku v hodnotě 14 % nebo vyšší.
Výsledky dosažené při shora popsaných testech jsou shrnuty do následující tabulky.
T a b u 1 к a
0 II
z-ĚJÍjr — S(O)nR^
1
R
Testovaná látka Test
R S<°>nRl Z A В
prahová pokles krev-
ního tlaku
dávka při dávce
(mg/kg)
CH3 SOCH3 H 30 NT
CH3 SO2CH3 H 90 NT
CH3 soch3 2“CH3 30 až 90 NT
n-C4H 9 SOCH3 H >90 45
ch3 SOCH3 2-Ph 10 až 30 NT
CH3 SOCH3 3-OC2 H5 30 NT
CH3 SOCH3 2-(2-Cl-Ph) 10 až 30 NT
CH3 SOCH3 2-(3-Cl-Ph) . 90 NT
CH3 SOCH3 2-(44XM3-Ph) >90 35
CHj SOCH3 3“C6H5 >90 33
CH3 SOCH3 2,3-(CH3)2 >90 15
CH3 SOCH3 2-C1 >90 20
CH3 SOCH3 2-OC2H5 >90 39
Legenad: Ph “ fenyl
NT = netestováno
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V těchto příkladech se všemi uváděnými díly a procenty míní díly a procenta hmotnostní, složení směsí rozpouštědel se udává vždy objemově. Nové sloučeniny byly charakterizovány za pomoci jedné nebo několika následujících spektroskopických technik:
nukleární magnetická resonanční spektroskopie, infračervená spektroskopie a hmotnostní spektroskopie.
Příklad 1 (a) 6,9 g sodíku se rozpustí ve 200 ml suchého metanolu a roztok se odpaří к suchu. Získaný methoxid sodný se suspenduje ve 300 ml suchého dietyletheru а к míchané suspenzi se za udržování teploty pod 5 °C přidá během 15 minut 36 g metyl-metylthioacetátu. Směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se к ní za udržování teploty pod 5 °C přidá
20,4 ml metylformiátu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se extrahuje dvakrát vždy 150 ml vody. Získá se vodný roztok sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu. Tuto sloučeninu je rovněž možno izolovat v pevné formě filtrací shora získané etherické reakční směsi.
(b) Šměs 26,2 g metyl-3-aminothiofen-2-karboxylátu a 260 ml 10% vodného roztoku hydroxidu sodného ве přes noc zahřívá za míchání na parní lázni, čímž se získá vodný roztok natrium-3-aminothiofen-2-karboxylátu. К tomuto roztoku se za míchání a udržování teploty pod °C přidá Část (200 ml) shora připraveného vodného roztoku sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthiofakrylátu. К míchané směsi se za udržování teploty na 0 až 5 °C přikape 30 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, načež se reakční směs nechá během 1 hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vyloučený žlutý pevný materiál se shromáždí, promyje se vodou a vysuěí se. Získá se nová 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylová kyselina, část tohoto produktu poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem analytický vzorek o teplotě tání 179 až 180 °C.
(c) 20,0 g shora připravené karboxylové kyseliny se během 30 minut po částech přidá к 200 ml míchaného difenyletheru předehřátého na 240 až 250 °C. Směs se při shora uvedené teplotě míchá ještě 30 minut, přičemž se oddestilovává vznikající metanol. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zfiltruje se, pevný produkt se promyje dietyletherem vysuší eé a krystaluje se z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový 7-hydroxy-6-metylthiothieno[3,2-bJpyridin o teplotě tání 210 až 212 °C.
(d) К míchanému roztoku 1,97 g shora připraveného thieno [3,2_bJpyridinu a 1,68 g hydroxidu draselného ve 20 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidají 2 ml dimetylsulfátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a na této teplotě se udržuje 2 hodiny. Pevný produkt se odfiltruje a po vysušení se krystaluje z etylacetátu. Získá se nový 4-metyl-6-metylthiothienof),2-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 171 až 174 °C.
(e) К míchanému roztoku 2,0 g 4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu v 60 ml dichlormetanu se při teplotě 0 až 5 °C přikape roztok 1,63 g 85% 3-chlorperbenzoevé kyseliny v 60 ml dichlormetanu. Po 4 hodinách se přidá ještě dalších 0,15 g 3-chlorperbehzoové kyseliny v 10 ml dichlormetanu, směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, znovu se к ní přidá 0,15 g 3-chlorperbenzoové kyseliny v 10 ml dichlormetanu a výsledná směs se znovu přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční roztok se extrahuje pětkrát vždy 150 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanů sodného a jednou 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a organická fáze se odloží. Vodné extrakty se spojí a extrahují se pětkrát vždy 100 ml dichlormetanu. Organické extrakty se spojí, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Pevný zbytek poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem nový 4-metyl-6-metylsulfinylthieno [з,2-bJpyrid-7(4H)-on o teplotě tání 174 až 176 °C. IČ spektrum je charakteristické pro polymorfní formu typu 2.
Příklad 2
К míchanému roztoku 2,9 g 4-ni 'tyl-6-metylthiothieno[l>,3-b]pyrid-7 (4H) -onu ve 200 ml dichlormetanu se během 35 minut ; rape roztok 5,7 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 130 ml dichlormetanu.
Směs se 5,5 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá dalších 1,43 g 3-chlorperbenzoové kyseliny ve 40 ml dichlormetanu a výsledná směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se 2 hodiny míchá se 180 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická vrstva se oddělí, promyje se třikrát vždy 200 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a odpaří se. Získaný pevný zbytek poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem nový 4-metyl-6-metylthiothieno[2,3-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 258 až 261 °C.
Příklad 3 (a) Směs 39 g metyl-3-amino-5-metylthiofen-2-karboxylátu a 18 g hydroxidu sodného ve
300 ml vody se 16 hodin zahřívá za míchání na parní lázni, čímž se získá vodný roztok natrium-3-amino-5-metylthiofen-2-karboxylátu. Tento roztok se za míchání ochladí v ledu a během 70 minut se к němu přikape roztok 50 g sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu ve 300 ml vody. Po 30 minutách se к míchané směsi za chlazení к udržení teploty pod 10 °C přikape směs 160 ml 5M kyseliny chlorovodíkové a 300 ml vody.
Výsledná směs se za míchání nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a pak se zfiltruje. Pevný produkt se promyje vodou a po vysušení poskytne novou 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinyl)amino)-5-metylthiofen-2-karboxylovou kyselinu tající za rozkladu při 153 až 156 °C.
(b) к 300 ml difenyletheru, vroucího za míchání v dusíkové atmosféře pód zpětným chladičem, se během 10 minut po částech přidá 9 g shora připravené karboxylové kyseliny. V míchání a varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 22 minuty, přičemž se vznikající metanol oddestilovává. Výsledná směs se ochladí na teplotu místnosti a po zředění dietyletherem se zfiltruje. Pevný materiál se promyje dietyletherem a po vysušení poskytne nový 7-hydrox-2-metyl-6-metylthiothieno [з,2-b]pyridin o teplotě tání 222 až 225 °C.
(c) Směs 3 g shora připraveného thienopyridinu, 1,47 g uhličitanu draselného a 45 ml suchého dimetylformamidu se 10 minut míchá při teplotě místnosti, pak se к ní přidá 1,8 ml jodmetanu a v míchání se pokračuje ještě 70 hodin. Přidá se 0,15 ml amoniaku (hustota 0,88) a po 3 hodinách se směs odpaří к suchu. Zbytek se trituruje в 250 ml vody, pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se nový 2,4-dimetyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7 (4H) -on o teplotě tání 139 až 141,5 °C., (d) Analogickým postupem jako v příkladu l(e) se 2,4-dimetyl-6-metylthiothieno [3,2-b^pyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku, nového 2,4-dimetyl-6-metylsulfinylthieno [3,2-bJpyrid-7 (4H)-onu o teplotě tání 263 až 264 °C.
Příklad 4 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se 7-hydroxy-6-metylthiothieno[l·,3-b]pyridin butyluje reakcí s jodbutaném v přítomnosti uhličitanu draselného a suchého dimetylformamidu. Získá se nový 4-n-butyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 1 se produkt 2 odstavce (a) oxiduje 3-chlorperbenzooyou kyselinou za vzniku nového 4-n-butyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu o teplotě tání 137 až 138,5 °C.
Příklad 5 (a) 1,0 g 4-amino-2-fenylthiofenu se ve směsi 2,5 ml 5N kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody 1 hodinu míchá při teplotě 40 °C. К této míchané suspenzi se při teplotě místnosti během 20 minut přikape roztok 2 g sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthioГakrylátu v 50 ml vody. Směs se 100 minut míchá při teplotě 30 °C, pak se nechá 18 hodin stát při teplotě místnosti, načež se zfiltruje.
Pevný materiál se promyje vodou a po vysuSení poskytne nový metyl-(5-fénylthien-3-ylamino)akrylát o teplotě tání 108 až 111 °C.
(b) 1,0 g produktu z odstavce (a) se během 5 minut po částech přidá к 50 ml vroucího difenyletheru a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje ještě 40 minut. Směs se ochladí, přidá se к ní 65 ml dietyletheru, pevný produkt se odfiltruje a vysuší se. Získá se nový 7-hydroxy-6-metylthio-2-fenylthieno[3,2-b]pyridin tající nad 325 °C.
(c) Směs 2,5 g shora připraveného thienopyridinu, 1,3 g bezvodého uhličitanu draselného a 90 ml suchého diiyetylformamidu se 15 minut míchá při teplotě 20 °C. К míchané směsi se přidá 1,5 ml jodmetanu a v míchání se pokračuje ještě 18 hodin. Výsledná směs se odpaří к suchu a zbytek se trituřuje se 100 ml vody. Pevný materiál se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se nový 4-metyl-6-metylthio-2-fenylthieno [3,2-b]pyrid-7(4H)-on tající za rozkladu při 225 až 227 °C.
(d) К míchanému roztoku 2,25 g 4-metyl-6-metylthio-2-fenylthieno [3,2-b]pyrid-7(4H)-onu v 500 ml dichlormetanu, ochlazenému v ledu, se během 10 minut přikape roztok 1,69 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny v 50 ml dichlormetanu. Výsledný roztok se 70 hodin chladí na 4 °C a pak se odpaří к suchu při teplotě místnosti. Zbytek poskytne po trituraci s 200 ml dietyletheru pevný produkt, který se vyčistí velmi rychlou chromatografií [popsána v J. Org. Chem., 43, 2 923 až 2 925 (1978)2 na silikagelu (velikost částic 0,040 až 0,063 mm), za použití směsi dichlormetanu a metanolu v poměru 95:5 jako dučního činidla. Získá se nový 4-metyl-6-metylsulfinyl-2-fenylthieno [з,2-bJpyrid-7(4H)-on o teplotě tání 252 až 255 °C.
Příklad 6 (a) К míchané směsi 6,3 g 3-amino-4-ethoxythiofenu, 3,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a 50 ml vody se při teplotě 0 až 5 °C přidá během 15 minut roztok 10,2 g sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátů v 60 ml vody. Reakční směs e 20 hodin míchá při teplotě místnosti, načež se vyloučený pevný produkt odfiltruje. Získá se nový metyl-3-(4-ethoxythien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylát.
(b) Do 500 ml difenyletheru se při teplotě 250 až 260 °C za míchání během 15 minut přidá roztok produktu z odstavce (a) ve 150 ml difenyletheru. Směs se 30 minut míchá při shora uvedené teplotě, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 1 200 ml dietyletheru. Výsledný pevný produkt se odfiltruje, promyje se vroucím dietyletherem a vysuší se. Získá se nový 3-ethoxy-7-hydroxy-6-metylthiothieno ^3,2-bJpyridin o teplotě tání 180 až 183 °C.
(c) Směs 1,46 g shora připraveného thienopyridinu, 1,08 ml jodmetanu, 1,08 g bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml suchého dimetylformamidu se 48 hodin míchá při teplotě místnosti. Po přidání 2 ml vodného amoniaku (hustota 0,88) se směs míchá ještě 30 minut, načež se odpaří к suchu. Zbytek se promyje 30 ml vody a krystaluje se z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový 3-ethoxy-4-metyl-6-metylthiothieno|j2,3-b2pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 214 až 217 °C.
(d) К míchanému roztoku 0,7 g 3-ethoxy-4-metyl-6-metylthiothieno[j,2-b2pyrid-7(4H)-onu v 50 ml dichlormetanu se při teplotě 0 až 5 °C přikape během 2 minut 0,55 g 85% 3-chlorperbenzoové kyseliny rozpuštěné ve 25 ml dichlormetanu. V míchání při teplotě 0 až 5 °C se pokračuje 30 minut, pak se směs při teplotě místnosti promyje 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vodná fáze se oddělí a extrahuje se dvakrát vždy 30 ml dichlormetanu. Organická fáze se spojí a po vysušení se odpaří. Zbytek poskytne po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem nový 3-ethoxy-4-metyl-6-metylsulfinýlthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-on o teplotě tání 210 až 214 °C.
Příklad 7 (a) Do 310 ml dimetylformamidu se za míchání a udržování teploty chlazením ledem pod 25 °C přidá během 20 minut 185 ml fosforylchloridu. Výsledný roztok se 20 minut míchá při teplotě místnosti a pak se к němu za udržování teplotě na 30 °C přikape během 25 minut 120 ml 2'-chloracetofenonu. Směs se zahřeje na 50 °C a během 1 hodiny se к ní po částech přidá 280 g hydroxylamiň-hydrochlořidu, což je spojeno β bouřlivou exothermní reakcí a pěněním. Výsledná směs se během 30 minut ochladí na teplotu místnosti, přidají s к ní 2 litry vody a v míchání se pokračuje ještě 2 hodiny. Organická fáze se oddělí a podrobí se frakční destilaci. Získá se 3,2'-dichlorcinnamonitril ve formě světle žluté kapaliny o teplotě varu 190 až 200 °C/13 Pa.
(b) К míchanému roztoku 27,3 g methoxidu sodného v 590 ml metanolu se během 15 minut přidá roztok 53,8 g metyl-merkaptoacetátu v 75 ml metanolu а к směsi se přidá roztok 98 g nitrilu z odstavce (a) v 1,5 litru metanolu. Reakční roztok se 10.minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a vylije se do 5 litrů vody 8 ledem. Po hodině se vyloučený pevný produkt odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se. Získá se nový metyI-3-amino-5-(2-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát, jehož analytický vzorek krystalovaný ze směsi stejných dílů petroletheru (teplota varu 40 až 60 °C) a dichlormetanu taje při 104 až 105 °C. ' (c) Analogickým způsobem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede pa^sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která se podrobí reakci se sodnou solí metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu, za vzniku nové 5-(2-chlorfenyl)-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny, která taje při 80 až 85 °C. .
(d) Analogickým způsobem jako v příkladu 3(b) se shora připrávená karboxylová kyselina cyklizuje ve vroucím difenyletheru za vzniku nového 2-(2-chlorfenyl)-7-hydroxy-6-metylthiothieno£3,2-b]pyridinu o teplotě tání 270 až 273 °C.
(e) Analogickým způsobem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje reakcí s jodmetanem, za vzniku nového 2-(2-chlorfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno[2,3-bJpyrid-7(4H)-onu, který po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem taje při 175 až 177 °C. .
(f) Analogickým způsobem'jako v příkladu 6(d) se 2-(2-chlorfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno [2,3-b]pyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzovou kyselinou, čímž se získá nový 2-(2-chlor- fenyl)-4-metyl-6-metylsňlfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on tající po krystalizaci z dichlormetanu při 167 až 169 °C.
Příklade ' (a) Analogickým postupem jako v příkladu 7(a) se 3'-chloracetofenon převede na 3,3'-dichlorcinnamonitril, který se izoluje ve formě hnědě zbarvené pevné látky, jež se používá v následujícím reakčním stupni bez čištění.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 7(b) se shora získaný nitril převede na nový metyl-3-amino-5-(3-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která se podrobí reakci se sodnou solí metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu za vzniku nové 5-(3-čhlorfenyl)-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylové kyseliny o teplotě tání 84 až 86 °C.
(d) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se shora připravená karboxylová kyselina cyklizuje ve vroucím difenyletheru na nový 2-(3-chlorfenyl>-7-hydťoxy-6-metylthiothieno[p,2-b]pyridin tající nad 300 °C.
(e) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje reakcí s jodmetanem za vzniku nového 2-(3-chlorfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno[j,3-bJpyrid-7(4H)-onu, která po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem taje při 234 až 236 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se 2-(3-chlorfenl)-4-metyl-6-metylthiothieno[2,3-b]pyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 2-(3-chlorfenyl)-
-4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-onu, který po krystalizaci z technického lihu denaturovaného metanolem taje při 249 až 251 °C.
Příklad 9 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se metyl-3-amino~5-(4-methoxyfenyl)thiofen-
-2-karboxylát převede na sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která se podrobí reakci se sodnou solí metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu, za vzniku nové 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)-5-(4-methoxyfenyl)thiofen-2-karboxylové kyseliny rezultující ve formě pevné látky. , (b) Analogickým poštupem jako v příkladu 3(b) se shora připravená karboxylová kysleina cyklizuje ve vroucím difenyletheru na nový 7-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-6-metylthiothieno[з, 2-bJpyridin o teplotě tání 283 až 287 °C.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetanem. Produkt se čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a technickéholihu denaturovaného metanolem (95:5) jako elučního činidla, a následujícím překrystalováním z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový
2-(4-methoxyfenyl)-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-oň o teplotě tání 182 až 184 °C.
(d) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se shora připravený sulfid oxiduje 3-chlorperbenzovou kyselinou. Produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, · za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (98:2) jako elučního činidla. Získá se nový 2-(4-methoxyfenyl)-4-metyl-6-metylšulfinylthieno[j,2-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 262 až 264 °C.
Příklad 10 (а) К míchanému roztoku methoxidu sodného v metanolu (27,9 % [hmotnost/objemj; 23 g) se za chlazení ledem přikape během 15 minut roztok 11 ml metyl-merkaptoacetátu v 50 ml metanolu. Po 25 minutách se к směsi za míchání a chlazení přikape během 30 minut roztok 20 g 3-chlor-2-fenylakrylonitrilu v 80 ml metanolu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 20 °C a
přidá ее к ní roztok methoxidu sodného v metanolu (27,9 % íhmotnost/objemji 23 g) . Po 18 hodinách se pevný produkt odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se, čímž se získá'nový mety1-3-amino-4-fenylthiofen-2-karboxylát o teplotě tání 64 až 66 °C.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na sodnou sůl odpovídající karboxylové kyseliny, která reakcí se sodnou solí metyl-3-hydro-2-(metylthio)akrylátu poskytne novou 3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)-4-fenyl* thiofen-2-karboxylovou kyselinu o teplotě tání 90 až 92 °C.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se shora připravená karboxylová kyselina cyklizuje ve vroucím difenyletheru na nový 7-hydroxy-6-metylthio-3-fenylthieno[з,2-b]pyridin o teplotě tání 273 až 275 °C.
(d) ‘ Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje* jodmetanem za vzniku surového produktu, který se Čistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (98,5:1,5) jako elučního činidla. Získá se čistý vzorek nového 4-metyl-6-metylthio-3-fenylthienofjS,2-b]pyrid-7 (4H) -onu o teplotě tání 204 až 206 °C, a méně čistý vzorek téže sloučeniny.
(e) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se shora připravený méně čistý vzorek sulfidu oxiduje 3-chlorperb^nzoovou kyselinou. Produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu, za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (97í3) jako elučního činidla. Získá se nový 4-metyl-6-metylsulfinyl-3-fenylthieno[3,2-b2~ pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 206 až 209 °C.
Příklad 11 (a) К míchané směsi 13,9 ml merkaptooctové kyseliny, 20,0 g cis-metylkrotonové kyseliny a 25 ml dioxanu se při teplotě 90 až 95 °C přidá během 30 minut roztok 34,8 ml trietylaminu ve 25 ml dioxanu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 95 °C, pak se ochladí, vylije se na 300 g ledu, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a extrahuje se třikrát vždy 100 ml dietyletheru. Extrakty se vysuší a po odpaření se z nich získá
3-(karboxymetylthio)-2-metylbutanová kyselina ve formě oleje.
(b) Všechna shora připravená dikarboxylová kyselina se vnese do směsi 1,0 g octanu lithného a 150 ml acetanhydridu a výsledná směs se míchá při teplotě 170 °C až do odeznění vývoje oxidu uhličitého. Reakční směs se ochladí, vylije se do směsi 400 g ledu a 5 ml koncentrované kyseliny sírové, 2 hodiny se míchá a pak se extrahuje třikrát vždy 200 ml dietyletheru. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliČitanu sodného, vysuší se a odpaří se na olejovítý zbytek, který destilací za sníženého tlaku poskytne 2,3-dimetyl-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydrothiofen o teplotě varu 91 až 93 °C/2,7 kPa.
(c) Směs 7,18 g shora připraveného ketonu, 180 ml etanolu, 7,2 g hydroxylamin-hydrochloridu a 14,4 g uhličitanu barnatého se za míchání 53 hodiny zahřívá’к varu pod zpětným chladičem a pak se za horka zfiltruje. Filtrát se odpaří na olejovitý zbytek, který se rozpustí ve 400 ml dietyletheru. К etherickému roztoku se přidá 100 ml nasyceného etanolického roztoku chlorovodíku, směs se nechá 3 dny stát při teplotě místnosti, načež se odpaří. Olejovitý zbytek poskytne triturací s etherem pevný materiál, který se shromáždí filtrací, promyje se dietyletherem a vysuší se. Získá se 2,3-dimetyl-4-aminothiofen-hydrochlorid tající za rozkladu při 189 až 193 °C.
(d) К míchané směsi 27,0 g připraveného hydrochloridu aminu a 200 ml vody se při teplotě
0. až 5 °C přidá 220 ml 14,4% vodného roztoku sodné soli metyl-3-hydroxy-2-(metylthio)akrylátu a směs se 22 hodiny míchá při teplotě místnosti. Po odstranění vodné fáze se získá nový metyl-3-(4,5-dimetylthien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylát ve formě oleje.
(e) Roztok shora připraveného olejovitého materiálu ve 200 ml difenyletheru se pod dusíkem za míchání během 15 minut přidá při teplotě 250 až 255 °C к 450 ml difenyletheru. Směs se při shora uvedené teplotě 20 minut míchá, pak se ochladí na teplotu místnosti a zředí se 450 ml dietyletheru. Pevný produkt se odfiltruje a po promytí etherem se vysuší. Získá se nový 7-hydroxy-2,3-dimetyl-6-metylthiothieno[3,2-J0pyridin o teplotě tání 233 až 236 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetaném za vzniku nového 2,3,4-trimetyl-6-metylthiothieno[j?, 2-b2Jpyrid-7 (4H) -onu, který po krystalizací z technického lihu denaturovaného metanolem a po překrystalování z metanolu taje při 225 až 230 °C.
(g) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se produkt z odstavce (f) oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku nového 2,3,4-trimetyl-6-metylsulfinylthieno[з,2-bJpyrid-7(4H)-onu tajícího po překrystalování z technického lihu denaturovaného metanolem za rozkladu při 253 až 258 °C.
Příklad 12 (а) К míchané směsi 29,0 g metyl-3-acetamino-5-nitrothiofen-2-karboxylátu a 7,5 g chloridu amonného ve 400 ml vody se při teplotě 95 °C přidá 57 g železného prášku (redukovaného).
Směs se 3,5 hodiny míchá při teplotě 95 °C a pak se. za horka zfiltruje přes vrstvu křemeliny, čímž se získá filtrát (A). Pevný zbytek se promyje horkou vodou a promývací kapalina se oschová odděleně od filtrátu (A). Pevný materiál, který se vyloučí z promývací kapaliny se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá metyl-3-acetamido-5-aminothiofen-2-karboxylát o teplotě tání 162 až 163 °C. Další produkt se získá extrakcí filtrátu (A) etylacetátem.
(b) К míchanému roztoku 18,0 g produktu z odstavce (a) v 500 ml 5N kyseliny sírové se při teplotě -10 °C přikape roztok 18,0 g dusitanu sodného v 54 ml vody. Po dvacetiminutovém míchání směsi při teplotě -5 °C se přidá 360 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a směs se nechá pomalu ohřát z 0 °C na teplotu místnosti. Po 70 hodinách se reakční směs extrahuje třikrát vždy 500 ml dichlormetanu, extrakt se vysuší a odpaří se. Získá se nový N-(5-diazonio-2-methoxykarbonyl-3-thienyl)amid.
(c) Roztok 1,5 g shora připravené diazoniové sloučeniny ve 40 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, o teplotě 25 °C, se během 5 minut za míchání po částech přidá к roztoku
3,1 g chloridu měclnatého v 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, zpočátku ochlazenému na -10 °C. Směs se nechá za míchání pomalu ohřát na teplotu místnosti, po 3 hodinách se 10 minut zahřívá na parní lázni, načež se ochladí ve směsi ledu a soli. Pevný produkt se odfiltruje a krystaluje se z technického lihu denaturovaného metanolem. Získá se nový metyl-3-amino-5-chlorthiofen-2-karboxylát.
(d) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na nový metyl-3-(5-chlorthien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylát smísený s 5-chlor-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylovou kyselinou.
(e) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se 0,5 g shora připravené směsi thiofenových derivátů cyklizuje ve vroucím'difenyletheru za vzniku nového 2-chlor-7-hydroxy-6-metylthiothieno[j3,2-b]pyridinu o teplotě tání 235 až 237 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetanem za vzniku nového 2-chlor-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b2|pyrid-7(4H)-onu o teplotě tání 231 až 234 °C.
(g) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se produkt z odstavce (f) oxiduje 3-chlorperbenzoovou kyselinou při teplotě od -5 °C do 0 °C, za vzniku nového 2-chlor-4-metyl-6-metyl-’ sulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu tajícího po krystalizací z technického lihu denaturovaného metanolem při 245 až 247 °C.
Příklad 13 (a) Analogickým postupem jako v příkladu 12 (c) se 0,4 *g N-(5-diazonio-2-methoxykarbonyl-3-thienyl)amidu v 5 ml 48 % (hmotnost/objem) kyseliny bromovodíkové nechá reagovat s roztokem 1 g bromidu měčnatého v 5 ml 48 % (hmotnost/objem) kyseliny bromovodíkové, čímž se získá nový metyl-3-amino-5-bromthiofen-2-karboxylát o teplotě tání 173 aŽ 176 °C.
(b) Analogickým postupem jako v příkladu 3(a) se shora připravený ester převede na směs nového metyl-3-(5-bromthien-3-ylamino)-2-(metylthio)akrylátu s 5-brom-3-(2-methoxykarbonyl-2-metylthiovinylamino)thiofen-2-karboxylovou kyselinou.
(c) Analogickým postupem jako v příkladu 3(b) se 4,5 g shora připravené směsi thiofenových derivátů cyklizuje ve vroucím difenyletheru za vzniku nového 2-brom-7-hydroxy-6-metylthiothieno [3,2-bjpyridinu tajícího za rozkladu při 278 °C.
(d) -Analogickým postupem jako v příkladu 3(c) se shora připravený thienopyridin metyluje jodmetanem za vzniku nového 2-brom-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-onu tajícího za rozkladu při 204 °C.
(e) Směs 2,35 g shora připraveného thienopyridonu, 0,77 g jodidu mědnatého, metanolického roztoku methoxidu sodného (4,3 ml 30% [hmotnost/objem]roztoku plus 2,7 ml metanolu) a ml pyridinu se v argonové atmosféře 140 minut míchá za varu pod zpětným chladičem «... Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a zbytek se 6 hodin extrahuje dichlormetanem v Soxhletově aparátu. Extrakt se odpaří к suchu a pevný zbytek se vyčistí kapalinovou chromatografií s vysokou rozlišovací schopností, prováděnou na silikagelu za použití směsi dichlormetanu, heptanu a isopropanolu (60:3515) jako elučního činidla. Získá se nový 2-methoxy-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on o teplotě tání 185 až 187 °C.
(f) Analogickým postupem jako v příkladu 6(d) se 2-methoxy-4-metyl-6-metylthiothieno[3,2-bjpyrid-7(4H)-on oxiduje 3-chlorperbenzovou kyselinou. Produkt se vyčistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi dichlormetanu a technického lihu denaturovaného metanolem (19:1) jako elučního činidla. Získá se nový 2-methoxy-4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-b]pyrid-7(4H)-on tající za rozkladu při 244 až 247 °C.
Příklad 14
К roztoku 0,5 g kyseliny fumarové ve 20 ml absolutního etanolu se přidá roztok 1 g
4-metyl-6-metylsulfinylthieno[3,2-bJpyrid-7(4H)-onu v 70 ml absolutního etanolu a směs se nechá přes noc stát při teplotě 0 až 5 °C. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysují se, čímž se získá nový 4-metyl-6-metylsulfinylthieno^3,2-b]pyrid-7(4H)-on-0,45-fumarát o teplotě tání 205 až 206 °C.
Příklad 15
Do roztoku 1 g 4-metyl-6-metylsulfinylthieno[з,2-b]pyrid-7(4H)-onu v 70 ml absolutního etanolu se za udržování teploty chlazením ledem okolo 20 °C uvádí plynný chlorovodík, přičemž’se vylučuje bílá sraženina. V uvádění chlorovodíku se pokračuje až do ukončení vylučování této sraženiny, načež se směs nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Pevný produkt se odfiltruje a vysuší se, čímž se získá nový ’4-metyl-6-metylsulf inylthieno[j3,2-b3“ pyrid-7(4H)-on-hydrochlorid v surovém stavu. Stáním se z filtrátu vyloučí druhý podíl čistého produktu, který se odfiltruje. Po vysušení se získá čistý hydrochlorid tající za rozkladu při 147 až 153 °C.

Claims (2)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
1. Způsob výroby nových thienopyridonů obecného vzorce I ve kterém
R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, n má hodnotu 1 nebo 2 a zmanená atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu в 1 až 4 atomy uhlíku, navázanou v poloze 2, fenylovou skupinu navázanou v poloze 2,
259483 skupinu navázanou v poloze 2, a 3-halogenfenylovou skupinu
2 nebo atom halogenu navázaný v poloze 2, ve
2-halogenfenylovou navázanou v poloze adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, a jejich farmaceuticky upotřebitelných že (II) kterém
R, mají shora uvedený význam a má hodnotu 0 nebo 1, oxiduje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce která se pak popřípadě převede reakcí s kyselinou na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se 4-metyl-6-metylthiothíeno [3,2-bJpyrid-7(4H)-on oxiduje na 4-metyl-6-metylsalfinylthienojj,2-bJpyrid-7(4H)-on.
CS864362A 1985-06-15 1986-06-12 Method of new thienopyridones production CS258483B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS874060A CS258500B2 (cs) 1985-06-15 1987-06-03 Způsob výroby 4-methyl-e-methyleulfinyl-thieno[3,2-b]pyrid-7(4K)-onu

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858515207A GB8515207D0 (en) 1985-06-15 1985-06-15 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS436286A2 CS436286A2 (en) 1987-12-17
CS258483B2 true CS258483B2 (en) 1988-08-16

Family

ID=10580803

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS864362A CS258483B2 (en) 1985-06-15 1986-06-12 Method of new thienopyridones production

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4710506A (cs)
EP (1) EP0209977A3 (cs)
JP (1) JPS6236382A (cs)
KR (1) KR870000339A (cs)
AU (1) AU581595B2 (cs)
CS (1) CS258483B2 (cs)
DD (1) DD253823A5 (cs)
DK (1) DK272486A (cs)
ES (1) ES8707243A1 (cs)
FI (1) FI862520A (cs)
GB (1) GB8515207D0 (cs)
GR (1) GR861527B (cs)
HU (1) HU195661B (cs)
JO (1) JO1482B1 (cs)
NO (1) NO862373L (cs)
PH (1) PH22293A (cs)
PL (1) PL266392A1 (cs)
PT (1) PT82759B (cs)
YU (2) YU99386A (cs)
ZA (1) ZA864396B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8627698D0 (en) * 1986-11-20 1986-12-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4767766A (en) * 1987-01-30 1988-08-30 Merck & Co., Inc. Derivatives of 3-hydroxyazabenzo(B)thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
US4904672A (en) * 1987-01-30 1990-02-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 3-hydroxyazabenzo[b]thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
AU5509099A (en) * 1998-08-03 2000-02-28 Basf Corporation Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6562838B2 (en) 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
US8329924B2 (en) * 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
CN101624391A (zh) * 2001-06-11 2010-01-13 病毒化学医药公司 用作黄病毒感染抗病毒剂的噻吩衍生物
US6995171B2 (en) * 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
CN100413861C (zh) * 2002-12-10 2008-08-27 维勒凯姆制药股份有限公司 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物
US7994192B2 (en) * 2006-09-26 2011-08-09 Crestone, Inc. Substituted thienopyridone compounds with antibacterial activity
US8697720B2 (en) 2006-09-26 2014-04-15 Crestone, Inc. Substituted phenylether-thienopyridone compounds with antibacterial activity
US7973050B2 (en) * 2006-09-26 2011-07-05 Crestone, Inc. Enantiomeric compounds with antibacterial activity
US8658670B2 (en) * 2006-09-26 2014-02-25 Crestone, Inc. Methods and compounds for treatment of clostridium based infection
ES2392897T3 (es) * 2006-09-26 2012-12-14 Crestone, Inc. Compuestos tienopiridona sustituidos con actividad antibacteriana
EP2559692A1 (en) 2006-11-15 2013-02-20 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of Flavivirus infections

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3997545A (en) * 1973-07-23 1976-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine-carboxylic acid derivatives
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5742690A (en) * 1980-08-28 1982-03-10 Kanebo Ltd Thieno 3,2-b pyridinecarboxylic acid derivative
GB2085441B (en) * 1980-09-26 1984-10-17 Boots The Co Ltd Therapeutic agents
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
DE3412947A1 (de) * 1984-04-06 1985-10-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Tetrahydothienopyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
CS436286A2 (en) 1987-12-17
DK272486D0 (da) 1986-06-10
JPS6236382A (ja) 1987-02-17
EP0209977A2 (en) 1987-01-28
HUT42775A (en) 1987-08-28
ES8707243A1 (es) 1987-07-16
GB8515207D0 (en) 1985-07-17
ZA864396B (en) 1987-08-26
NO862373L (no) 1986-12-16
FI862520A0 (fi) 1986-06-12
NO862373D0 (no) 1986-06-13
EP0209977A3 (en) 1988-06-08
HU195661B (en) 1988-06-28
AU581595B2 (en) 1989-02-23
DD253823A5 (de) 1988-02-03
FI862520A (fi) 1986-12-16
US4710506A (en) 1987-12-01
PL266392A1 (en) 1988-02-18
GR861527B (en) 1986-10-14
KR870000339A (ko) 1987-02-17
YU99386A (en) 1988-04-30
AU5838386A (en) 1986-12-18
JO1482B1 (en) 1988-03-10
YU121187A (en) 1988-04-30
PT82759A (en) 1986-07-01
PH22293A (en) 1988-07-22
DK272486A (da) 1986-12-16
ES556026A0 (es) 1987-07-16
PT82759B (en) 1988-05-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS258483B2 (en) Method of new thienopyridones production
KR900007780B1 (ko) 축합된 피롤리논 유도체의 제조방법
US4353827A (en) Diazepine derivatives
EP0223420B1 (en) Condensed imidazopyridine derivatives
US5001130A (en) Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US4731358A (en) β-carbolines and their use as tranquilizers
CS277446B6 (en) Novel heteroazepines, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
PL145105B1 (en) Method of obtaining novel concentrated two-ring derivatives of imidazole
CZ17988A3 (en) BENZOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE OR BENZOTHIOPYRAN(4,3-c)PYRAZOLE DERIVATIVES, PROCESSES OF THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS IN WHICH THEY ARE COMPRISED
NO162414B (no) Fleksibel beholder for transport og lagring av massegods.
EP1446399B1 (en) Piperazine derivatives having sst1 antagonistic activity
DK160762B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-phenyl- eller 2-pyridyl-pyrazolooe4,3-caaquinolin-3(1 og 5h)-on-forbindelser eller de 3-hydroxytautomere eller salte deraf
FI67550C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,10-dihydro-4-piperazinyl-pyrazolo(3,4-b)(1,5)bensodiazepinderivat
FI79319B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat.
EP0318682A2 (de) Tricyclische Thiazolderivate
Takada et al. Thienylpyrazoloquinolines: potent agonists and inverse agonists to benzodiazepine receptors
CS259516B2 (en) Method of new heterocyclic compounds production
SE505420C2 (sv) Sulfonylderivat av tieno-triazolo-diazepiner, ett förfarande för framställning därav och terapeutiska kompositioner innehållande dem
CA2061629A1 (en) 5-(substituted amino)-1,2,4- triazolo¬1,5-a|pyrimidine derivatives
DK169721B1 (da) Substituerede spiro-pyridinderivater, farmaceutiske præparater indeholdende dem og fremgangsmåde til fremstilling af sådanne derivater
SK99794A3 (en) Triazolopyrimidine derivatives as antiotensin ii receptor antagonists, method of their preparation, pharmaceutical agent and use
US5804685A (en) Deazapurine derivatives: a new class of CRF1 specific ligands
US5030646A (en) Novel tricyclic indole compound
US5240918A (en) 2-(substituted imino)-thiazolidines and process for the preparation thereof