HU218950B

HU218950B - Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

Info

Publication number: HU218950B
Application number: HU9300376A
Authority: HU
Inventors: Makoto Adachi; Nobuo Chomei; Akira Matsushita; Takashi Sasatani; Susumu Takada
Original assignee: Shionogi And Co. Ltd.
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1993-02-12
Publication date: 2001-01-29
Also published as: GR3023498T3; EP0556008A1; KR100242398B1; DE69310563D1; US5378848A; HU9300376D0; ES2105099T3; DE69310563T2; CA2088798C; KR930017904A; JPH05286973A; CA2088798A1; DK0556008T3; HUT70035A; ATE153023T1; JP2863396B2; TW221435B; EP0556008B1; US5461062A

Abstract

A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek – ahol Rjelentése adott esetben halogénatommal, 1–7 szénatomos alkil- vagyalkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1–7szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy 5-il- vagyszubsztituálatlan tienil-, furil- vagy piridilcsoport, az A gyűrű 5–7tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, mely apiridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egyoxigén-, kénatomot, S, SO2 vagy –NR1 csoportot tartalmazhat, ahol R1jelentése az alkilrészben 1–7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ésaz A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált – éssói, valamint eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények képezik. Az (I) általános képletű vegyületekpszichotropikus szerként, például szorongásgátlóként,anesztéziaantagonista szerként vagy agyműködés-aktiválókénthasználhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya benzodiazepinreceptorral szemben nagy affinitást mutató új kondenzált imidazo-piridinszármazékok, melyek pszichotropikus szerekként, például szorongásgátló szerként, anesztéziaantagonista szerként és agyműködés-aktivátorként használhatók. A találmány kiteljed továbbá az új vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.

A diazepámként ismert benzodiazepin- (BDZ) származékok régóta használatosak szorongásgátló szerként. Újabb farmakológiai kutatások szerint azt találták, hogy a központi idegrendszerben létezik egy receptor, amely a BDZ-származékok iránt speciális affinitást mutat.

Ezt követően hosszas kutatások eredményeképpen kifejlesztettek BDZ-agonistákat, melyek szerkezetileg különböznek a BDZ-től, de nagyfokú affinistást mutatnak a BDZ-receptor iránt és BDZ-szerű hatásuk van, továbbá kifejlesztettek BDZ inverz agonistákat, melyek nagyfokú affinitást mutatnak a BDZ-receptor iránt, de fordított hatást gyakorolnak a BDZ-re, és kifejlesztettek BDZ-antagonistákat, melyek nagyfokú affinistást mutatnak a BDZ-receptor iránt, de nem mutatnak farmakológiai hatást, és antagonista hatást gyakorolnak a BDZ-agonistákra vagy inverz agonistákra. Ezzel szemben különböző, nem BDZ típusú vegyületeket vizsgálnak manapság és a Sho 63-99 069 számú japán közzétett szabadalmi leírásban (Kokai) leírt imidazo-piridinszármazékok és a 4 826 854, és 4 740 512 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban pirazolo-piridin-származékokat írnak le, melyek nagyfokú affinitással rendelkeznek a BDZ-receptor iránt, és hasznos pszichotropikus szerek.

Ezen BDZ-származékok azonban néha különböző mellékhatással rendelkeznek, például szédülést, aluszékonyságot okoznak stb. Ezzel szemben a manapság kifejlesztés alatt álló nem BDZ típusú vegyületek is olyan hátrányokat mutatnak, mint rossz oldékonyság és rossz felszívódóképesség. Ezért igen fontos volt új, nem BDZ típusú vegyületek kifejlesztése, melyek ezen hátrányokat nem mutatják. Hosszas, kiterjedt tanulmányozás eredményeképpen azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol

R jelentése adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy izoxazol-5-il-csoport, vagy tienil-, furil-, vagy piridilcsoport, az

A gyűrű 5-7 tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, amely a piridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egy oxigén-, kénatomot, SO, SO₂ vagy NR¹ csoportot tartalmazhat, ahol R¹jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált, vagy ezen vegyületek sói rendelkeznek a fent említett követelményekkel.

Az (I) általános képletű vegyületek vagy agonista vagy inverz agonista hatást mutatnak, vagy antagonista hatással rendelkeznek a BDZ-receptorral történő kötődés után. Az agonista hatású vegyületek mint altatóvagy szorongásgátló szerek hasznosíthatók, az antagonista hatásúak anesztéziaantagonistaként használhatók és az inverz agonista hatással rendelkező vegyületeket agyműködés-aktivátorként használhatjuk. Előnyösek az adott esetben egy vagy több metil-, metoxicsoporttal, klóratommal szubsztituált fenilcsoportok.

R jelentésénél a heterociklusos csoportot 5 vagy 6 tagú gyűrűt jelenthetnek, amelyek egy vagy több heteroatomot, mint például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhatnak a gyűrűn belül. Előnyösek a tienil-, furil-, izoxazolil- és piridilcsoportok, az izoxazolilcsoportok adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal lehetnek helyettesítve.

Az 5-7 tagú aliciklusos gyűrű kondenzálva van a szomszédos piridingyűrűvel. Aliciklusos gyűrűként megemlíthetők például a ciklopenténgyűrű, a ciklohexéngyűrű, ciklohepténgyűrű, előnyös az 5-7 tagú aliciklusos gyűrű, továbbá a heterociklusos gyűrű tartalmazhat egy oxigén-, kénatomot, SO, SO₂ vagy NR¹ csoportot, ahol R¹ jelentése a fenti. Ilyen heteroatomokat tartalmazó heterociklusos gyűrű lehet például a dihidropirán-, dihidrotiopirán-, piperidin-, tetrahidropiridián gyűrű. Előnyösek a dihidropirán-, dihidrotiopirán- és piridingyűrűk. Továbbá az aliciklusos csoport szubsztituensként tartalmazhat 1-2 metilcsoportot.

Az alkilcsoport általában egyenes vagy elágazó, 1-7 szénatomos lehet, előnyös az 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, n-hexilés izohexilcsoport.

Az alkoxi-karbonil-csoport lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxikarbonil-csoport, különösen előnyös az etoxi-karbonilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek három tautomer formában létezhetnek. így a vegyületek közé tartoznak más tautomerek, mégpedig az Γ-vel jelölt vegyületek, melyek az 1-2, 3a-3b és a 4-5 helyzetben kettős kötést tartalmaznak, és az Γ’-vel jelölt vegyületek, melyek az l-3b, 2-3 és 3a-4 helyzetben tartalmaznak kettős kötést [lásd az (I), (F) és (I”) általános képletű vegyületeket],

A jelen találmány szerint előállított vegyietekhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Általában sót képezhetnek szervetlen, szerves vagy savanyú aminosavakkal. A szervetlen savakhoz tartoznak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ortofoszforsav stb. Szerves savak lehetnek például hangyasav, ecetsav, fluor-ecetsav, oxálsav, borkősav, fumársav, maleinsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és paratoluolszulfonsav stb. A savanyú aminosavakhoz tartozik az omitin-, aszparaginsav, glutaminsav stb. Különösen előnyös sókat képeznek a szervetlen savakkal, például sósavval, foszforsavval és ortofoszforsavval.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például az 1. reakcióvázlat szerint.

Az 1. reakcióvázlatban A és R jelentése a fenti.

HU 218 950 Β

Első lépés (acilezés)

A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy egy (111) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk, amely acilezószer megfelel a kívánt acilcsoportnak, és a reakciót megfelelő oldószerben hajtjuk végre. A reakciót -10 °C és 50 °C között, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük 10 perctől 5 órán át, előnyösen 30 perctől 1 óráig.

Oldószerként használhatunk trietil-amint, piridint, benzolt, toluolt, étert, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, kloroformot, hexametil-triamidot, hexametil-foszforsav-triamidot és ezek elegyét.

Acilezőszerként használhatunk acil-halogenidet, például benzoil-kloridot, izoxazil-kloridot és karbonsav és tionil-klorid elegyét. Kondenzálószerként használhatunk DCC-t, polifoszforsavat stb.

Második lépés (ciklizálás)

A kapott (112) képletű vegyületet izolálással vagy anélkül használhatjuk fel ebben a lépésben. Az (I) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a (112) képletű vegyületet megfelelő oldószerben, 50-400 °C-on, előnyösen 100-250 °C-on 30 perc vagy 10 órán át, előnyösen 1-5 órán át melegítjük.

A reakciót felgyorsítjuk úgy, hogy bázissal semlegesítjük és viszonylag alacsony hőmérsékleten, 50-200, előnyösen 100-150 °C-on végezzük olajfürdőn ciklizálószer jelenlétében.

Oldószerként használhatunk alkoholt, például dietilénglikolt, trietilénglikolt vagy éteres oldószert, például 2-metoxi-etil-étert.

Bázisként használhatunk nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátriumacetátot, trietil-amint és piridint.

Ciklizálószerként alkalmazhatók a polifoszforsav, polifoszforsavészter, kénsav, ecetsav, foszfor-pentoxid stb.

A (III) képletű kiindulási anyagot az alábbiakban közölt A és B eljárással szintetizálhatjuk. Továbbá a (112) képletű vegyületet közvetlenül állíthatjuk elő a C eljárással.

A) eljárás (111) képletű vegyület szintetizálása (2. reakcióvázlat)

A reakcióvázlatban A jelentése a fenti.

(1) A (b) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy az (a) képletű vegyületet hidrogénezzük. A hidrogénezést hidrogénezőkatalizátor alkalmazásával megfelelő inért oldószerben 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre 30 perctől 10 órán át, előnyösen 5-7 órán át.

Inért oldószerként használhatunk vizet, ecetsavat, metanolt, etanolt, dioxánt stb.

Hidrogénezőkatalizátorként használhatunk platinát, palládiumcsontszenet, rádiumcsontszenet, Raney-nikkelt stb.

(2) A (c) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (b) képletű vegyületet triklór-acetil-kloriddal reagáltatunk megfelelő oldószerben, előnyösen bázis jelenlétében.

A megfelelő oldószer lehet halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform vagy éter, például tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter vagy izopropiléter stb.

Bázisként használhatunk trietil-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-acetátot, piridint stb.

A reakciót 0-80 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körül hajtjuk végre 10 perctől 5 óráig, előnyösen 20 perctől 2 óráig.

(3) A (d) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (c) képletű vegyületet oxidálunk, így a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (c) képletű vegyületet mklór-perbenzoesavval reagáltatjuk enyhe körülmények között apoláros oldószerben, vagy a (c) képletű vegyületet hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk savas oldószerben, például ecetsavban.

Apoláros oldószerként használhatunk metilén-kloridot, benzolt, kloroformot, hexánt vagy szén-tetrakloridot.

(4) Az (e) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (d) képletű vegyületet nitrálunk, és a kapott vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk.

A nitrálást úgy hajthatjuk végre, hogy füstölő salétromsavat használunk, előnyösen savas oldószer, előnyösen kénsav jelenlétében 0-200 °C-on, előnyösen 30-80 °C-on 1-10 órán keresztül, előnyösen 3-6 órán keresztül. Ha salétromsavat használunk, akkor nagyobb hőmérséklet lehet szükséges.

A védőcsoport eltávolítását ismert módon végezzük, például lúgos közeggel, például vizes ammóniával vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük.

(5) A (III) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (e) képletű vegyületet hidrogénezőkatalizátor alkalmazásával hidrogénezzük megfelelő inért oldószerben 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 30 perctől 10 órán át, előnyösen 5-7 órán keresztül.

Az inért oldószer lehet víz, ecetsav, metanol, etanol, dioxán stb.

Hidrogénezőkatalizátorként használhatunk Raneynikkelt, platinacsontszenet, palládiumcsontszenet, rádiumcsontszenet. Különösen előnyös a Raney-nikkel.

B) eljárás (III) képletű vegyület előállítása (3. reakcióvázlat)

A fenti képletekben R² és R³ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, A jelentése a fenti.

(1) Egy (f) képletű vegyületet foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal, például metafoszforil-kloriddal reagáltatunk, és így kapjuk a 3-klór-vegyületet, majd a 3-azido-vegyületet, amelynek (g) a képlete, úgy kapjuk, hogy a 3-klór-vegyületet fémaziddal, például nátrium-aziddal, ólom-aziddal, vasaziddal stb. reagáltatjuk.

(2) A (g) képletű vegyületet klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, előnyösen bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben, és így egy savanhidridet kapunk. A savanhidridet fémaziddal reagáltatjuk, és azid-karbonilt, CON₃-at kapunk, melyet azután megfelelő alkohollal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, és így keletkezik a (h) képletű vegyület.

Az oldószer lehet tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter, toluol, acetonitril stb.

HU 218 950 Β

Bázisként használhatunk trietil-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, piridint stb.

Alkoholként használhatunk elágazó láncú alkoholokat, például izopropanolt, terc-butanolt stb.

(3) A (h) képletű vegyületet redukáljuk ismert módon, majd a 3-helyzetben az acilcsoportot eltávolítva kapjuk a (III) képletű vegyületet.

Valamennyi szokásos redukálószer alkalmazható, különösen előnyös az ón-klorid-hidrát.

C) eljárás (112) képletű vegyület szintézise (4. reakcióvázlat)

A reakcióvázlatban A és R jelentése a fenti.

(1) Az (i) képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (a) képletű vegyületet oxidálunk, majd redukálunk, és a kapott amino/oxid vegyületet acilezzük.

Az oxidációt úgy végezhetjük, mint a (III) képletű vegyületnél megadott A eljárás (3) lépését.

A redukciót pedig a (III) képletű vegyület előállítására használt A eljárás (1) lépése szerint végezhetjük.

Az acilezőszer a kívánt acilcsoportot tartalmazó különböző acilezőszerek közül választható ki, lehet például klorid, például izoxazolil-klorid, aroil-klorid, például benzoil-klorid, savklorid, savanhidrid, karbonsav és tionil-klorid kombinációja stb.

(2) Az (i) képletű vegyületet füstölő salétromsavval nitráljuk, és a kapott nitrált N-oxidot ismert módon redukáljuk tercier foszfin típusú redukálószer, például foszfor-tribromid, foszfor-triklorid vagy trifenil-foszfín jelenlétében. így kapjuk a (j) képletű vegyületet.

(3) A (j) képletű vegyület redukálásával kapjuk a (112) vegyületet. A redukciót úgy hajtjuk végre, mint a (III) képletű vegyület előállításánál használt A eljárás (1) lépésénél.

Továbbá a jelen találmány vegyületeit előállíthatjuk a következő 5. reakcióvázlat szerint is, a képletben R és A jelentése a fenti.

Első lépés

Eszerint a (III2) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Ilii) képletű vegyületet acilezünk savhalogeniddel, melynek képlete R-COC1. A reakciót általában -20 °C és +60 °C között, előnyösen -10 °C és +10 °C között végezzük több perctől több óráig. Oldószerként használhatunk metilén-kloridot, dimetil-formamidot, kloroformot vagy tetrahidrofuránt.

Második lépés

A (III3) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΙΙ2) képletű vegyületet klórozószerrel, majd ammóniával reagáltatunk. Általában a reakciót klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal hajtjuk végre, és bázisként használhatunk piridint, trietil-amint. A reakciót 0-60 °C-on, előnyösen 30-50 °C-on végezzük több perctől több óráig, majd a kapott terméket ammóniával kezeljük. Oldószerként használhatunk metilén-kloridot, kloroformot vagy tetrahidrofuránt stb.

Harmadik lépés

Az (I) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (III3) képletű vegyületet melegítés közben ciklizálunk. Oldószerként inért oldószert használunk, amely magas forráspontú, például N-metil-2-pirrolidon vagy bifenil-éter és bifenil elegye. A reakciót rendszerint 50-250 °C-on, több perctől több órán át végezzük.

A 2. reakcióvázlatban feltüntetett kiindulási anyagokat az 5. referenciapéldában megadott módszerekkel állíthatjuk elő.

A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Orális adagolásnál a vegyületeket ismert módon szerelhetjük ki, például szilárd formában, például tabletta, por, granula, kapszula stb. formájában vagy folyékony formában, például oldat, olaj szuszpenzió, szirup vagy elixír formájában. Parenterális adagolásnál a vegyületeket kikészíthetjük vizes vagy olajos szuszpendált injekciók formájában. A készítmények a szokásos szétesést elősegítő szereket, kötőanyagokat, csúszást elősegítő szereket, vizes oldószert, olajos oldószert, emulgeálószert, szuszpendálószert stb. tartalmazhatnak. Használhatunk más segédanyagokat is, például tartósítószert, stabilizálószert stb.

A megfelelő dózis függ az adagolás módjától, a beteg korától, testtömegétől és a betegség fajtájától, valamint a beteg állapotától. Általában az orális adagolás esetében használt napi dózis 0,05-500 mg, előnyösen 0,1-200 mg, és a parenterális adagolásnál a napi dózis 0,01-300 mg, előnyösen 0,05-100 mg között változik. A dózist adagolhatjuk 2-5 adagra történő elosztás után.

Az alábbi példák a találmány további részleteit világítják meg. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást az

1- 33. példák mutatják és az 5. reakcióvázlat alapján történő előállítás a 34-40. példákban jelenik meg.

Rövidítésként a következőket használjuk:

Me: metil

Et: etil iPr: izopropil t-Bu: terc-butil

DMSO: dimetil-szulfoxid.

1. példa

2- Fenil-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-cJkinolin (la—1), 6. reakcióvázlat

400 mg (Illa) képletű 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (előállítását illetően lásd az alábbi 1. referenciapéldát) 5 ml piridinnel készített oldatához 380 mg benzoil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet összekeverjük 261 mg nátrium-acetáttal és 8 ml etilénglikollal, és az elegyet olajfurdő-hőmérsékleten, 150 °C-on 3,5 órán át melegítjük. Miután az elegyet vákuumban bepároltuk az oldószer eltávolítására, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és a tisztított terméket összekeverjük koncentrált sósavval, és így nyerskristályok formájában kapjuk a hidrokloridot. A nyersterméket metanol-izopropanol elegyéből átkristályosítva 595 mg (la—1) képletű cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, melyek 292-299 °C-on olvadnak.

Termelés: 85%.

Analízis a C₁₆H₁₆N₃C1 képlet alapján:

számított: C%=67,24, H%=5,64, N%= 14,70,

Cl%=12,41,

HU 218 950 Β talált: C%=67,11, H%=5,83, N%=14,63,

Cl%=12,33.

NMR (d₆-DMSO) 8: 1,82 (4H, széles s), 2,64 (2H, széles s), 2,73 (2H, széles s), 7,23-7,40 (5H, m),

8,30 (ÍH, s).

2-6. példák (7. reakcióvázlat)

Az alábbi vegyületeket a (Illa) képletű vegyület mint kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.

la-2. 2-(4-Klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-l H-imidazo[4,5-c]kinolin (R = 4-klór-fenil): (2. példa) Olvadáspont: 312-319 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,91 (4H, m), 2,68 (2H, m), 2,95 (2H,

m), 6,83 (2H, m), 7,19 (2H, m), 8,37 (ÍH, s). la-3. 2-(2-Tienil)-6,7,8,9-tetrahidro-l H-imidazo[4,5-c]kinolin (R=2-tienil): (3. példa)

Olvadáspont: 334-337 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,86 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,78 (2H, m), 7,03 (ÍH, m), 7,34 (ÍH, m), 7,64 (ÍH, m),

8,30 (ÍH, s).

la-4. 2-(3-Tienil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (R = 3-tienil): (4. példa)

Olvadáspont: 331-334 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,88 (4H, m), 2,76 (4H, m), 7,13 (ÍH,

m), 7,47 (ÍH, m), 7,79 (ÍH, m), 8,35 (ÍH, s). la-5. 2-(2-Furil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (R=2-furil): (5. példa)

Olvadáspont: 288-292 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,92 (4H, m), 2,78 (2H, m), 2,85 (2H, m), 6,69 (ÍH, m), 7,03 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, m), 8,51 (ÍH, s).

Ia-6. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (R = 3-metil-5-izoxazolil): (6. példa) Olvadáspont: 272-280 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,91 (4H, széles s), 2,41 (3H, s),

3,11 (4H, széles s), 3,42 (ÍH, széles s, NH),

7,57 (ÍH, s), 9,29 (ÍH, s).

7-12. példák (8. reakcióvázlat)

Az alábbi vegyületeket a (II lb) képletű vegyület, mint kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.

lb-1. 2-(4-Klór-fenil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R=4-klór-fenil): (7. példa) Olvadáspont: 291-297 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 3,17 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,86 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,34 (2H, d), 8,63 (ÍH, s).

Ib-2. 2-(2-Tienil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 2-tienil): (8. példa) Olvadáspont: 285-288 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 3,16 (2H, t), 3,40 (ÍH, széles s),

4,08 (2H, t), 5,12 (2H, s), 7,34 (ÍH, m), 7,97 (ÍH, m), 8,39 (lH,m), 9,16 (ÍH, s).

Ib-3. 2-(3-Tienil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]piráno[4,3-b]piridin (R = 3-tienil): (9.példa)

Olvadáspont: 300-306 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 3,06 (2H, t), 4,16 (2H, t), 4,92 (2H, s),

7,28 (ÍH, m), 7,51 (ÍH, m), 7,95 (ÍH, m), 8,63 (ÍH, s).

lb-4. 2-(2-Furil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 2-furil): (10. példa) Olvadáspont: 270-274 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 3,13 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,98 (2H, s),

6.72 (ÍH, m), 7,20 (ÍH, m), 7,97 (ÍH, s),

8,77 (ÍH, s).

lb-5. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 3-metil-5-izoxazolil): (11. példa)

Olvadáspont: 266-272 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 2,42 (3H, s), 3,24 (2H, t), 4,24 (2H, t), 5,10 (2H, s), 7,11 (ÍH, s), 9,05 (ÍH, s).

lb-6. 2-(2-piridil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 2-piridil) (dihidroklorid): (12. példa)

Olvadáspont: 265-281 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 3,13 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,00 (2H, s),

7,58 (ÍH, m), 7,95-7,97 (2H, m), 8,63 (ÍH, d),

8,68 (ÍH, s).

13-19. példák (9. reakcióvázlat)

Az alábbi vegyületeket a (lile) képletű vegyület mint kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.

lc-1. 2-Fenil-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R=fenil): (13.példa)

Olvadáspont: 253-258 °C (bomlik).

NMR (DMSO) δ: 1,72-1,96 (6H, m), 3,01 (4H, m),

7,31-7,59 (5H, m), 8,30 (ÍH, s).

Ic-2. 2-(4-Klór-fenil)-l, 6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 4-klór-fenil): (14. példa) Olvadáspont: 298-320 °C (bomlik).

NMR (DMSO) δ: 1,68-1,92 (6H, m), 3,33 (4H, m),

7.72 (2H, d), 8,44 (2H, d), 9,06 (ÍH, s).

Ic-3. 2-(2-Tienil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = tienil): (15. példa) Olvadáspont: 271-274 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,72-1,96 (6H, m), 3,03 (4H, m),

7,07 (ÍH, t), 7,52 (ÍH, d), 7,66 (ÍH, d), 8,23 (ÍH, s).

Ic—4. 2-(3-Tienil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-tienil): (16. példa) Olvadáspont: 264-271 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,74-1,99 (6H, m), 3,07 (4H, m), 7,37 (ÍH, m), 7,52 (ÍH, m), 8,03 (ÍH, m),

8,40 (ÍH, s).

Ic-5. 2-(2-Furil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]imidazo[4,5-d]piridin (R=2-furil): (17. példa) Olvadáspont: 250-261 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,75-1,99 (6H, m), 3,10 (4H, m),

6,74 (ÍH, m), 7,24 (ÍH, m), 7,82 (ÍH, d),

8,52 (ÍH, s).

Ic-6. 2-(3-lzoxazolil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-izoxazolil): (18. példa)

Olvadáspont: 191-193 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,78-2,02 (6H, m), 3,24 (4H, m), 7,15 (ÍH, m), 8,86 (ÍH, s), 8,96 (ÍH, m).

1c- 7. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-metil-5izoxazolil): (19. példa)

HU 218 950 Β

Olvadáspont: 243-260 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 1,77-2,03 (6H, m), 2,43 (3H, s),

3,23 (4H, m), 7,14 (1H, s), 8,84 (1H, s).

20-24. példák (10. reakcióvázlat)

Az alábbi vegyületeket a (Ilid) képletű vegyület, mind kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.

ld-1. 2-(3-lzoxazolil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-izoxazolil): (20. példa) Olvadáspont: 252-256 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 2,46 (2H, m), 3,27 (2H, t), 3,31 (2H, t),

7,09 (1H, m), 8,94 (1H, m), 8,95 (1H, s).

Id-2. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-tetrahidrociklopenta[b]imidazo[4,5-d]piridin (R=3-metil-5-izoxazolil): (21. példa)

Olvadáspont: 290-293 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 2,42 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,30 (2H, m), 7,05 (1H, s), 8,91 (1H, m).

Id-3. 2-(2-Piridil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R=2-piridil): (22. példa) Olvadáspont: 242-256 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 2,38 (2H, m), 3,17 (4H, t), 7,67 (1H,

m), 8,00-8,12 (2H, m), 8,67 (1H, m), 8,76 (1H, s). Id-4. 2-(4-Metoxi-fenil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 4-metoxi-fenil): (23. példa) Olvadáspont: 309-316 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 2,45 (2H, m), 2,86-2,99 (4H, m),

3,69 (3H, s), 6,54 (2H, d), 7,19 (2H, d),

8,30 (1H, s).

Id-5. 2-(4-Metil-fenil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R=4-metil-fenil): (24. példa) Olvadáspont: 330 °C (bomlik).

NMR (D₂O) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (2H, m), 2,88 (4H, m), 6,92 (2H, d), 7,19 (2H, d), 8,25 (1H, s).

25. példa

2-(3-Izoxazolil)-l, 6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (lb—7) (11. reakcióvázlat)

5,88 g (Hlb) képletű 3,4-diamino-7,8-dihidro-5Hpirano[4,5-b]piridin (előállítását illetően lásd az 1. referenciapéldát) 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 4,43 g 3-izoxazolil-klorid 4,7 ml metilén-kloriddal készített oldatát jeges hűtés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd összekeverjük 4,7 ml trietil-aminnal, és 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet leszűrjük, és a kristályokat összekeverjük 500 mg nátrium-acetáttal és 79 ml etilénglikollal, és olajfürdőn 150 °C-on 5 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban szárazra pároljuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% metanol és kloroform elegyét használjuk. A terméket kloroform és izopropanol elegyéből átkristályosítva 5,76 g (Ib-7) képletű vegyületet kapunk fehér kristályok formájában, melyek bomlás közben 345-347 °C-on olvadnak.

Termelés: 77%.

Analízis a C₁₂H₁₂N₄O₂ képlet alapján:

számított: C%=59,50 H%=4,16, N%=23,12, talált: C%=59,33, H%=4,23, N%=22,91.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,98 (2H, t), 4,05 (2H, t),

5,01 (2H, s), 7,23 (1H, d), 8,83 (1H, s),

9,21 (1H, d).

26. példa

2-(5-Izoxazolil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (Ib-8) (12. reakcióvázlat)

264 mg 5-izoxazol-karbonsav 3,5 ml hexametilfoszforsav-triamiddal és 0,4 ml acetonitrillel készített oldatához hozzácsepegtetünk 0 °C-on 272 mg tionilkloridot. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük, összekeverjük 350 mg (IIlb) képletű vegyülettel, és 4 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, a kivált kristályokat feloldjuk 14 ml etilénglikolban, 150 °C-on 3,5 órán át melegítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és metilén-klorid és metanol 30:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 170 mg (Ib-8) képletű vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 329-333 °C (bomlik). Termelés: 33%.

Analízis a C₁₂H|₀N₄O₂ -1/3 H₂O képlet alapján: számított: C%=58,06 H%=4,33, N%=22,57, talált: C%=58,06, H%=4,35, N%=22,42.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,99 (2H, t), 4,05 (2H, t),

5,01 (2H, s), 7,22 (1H, d), 8,82 (1H, d),

8,84 (1H, s).

27. példa

2-Fenil-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (lb—9) (13. reakcióvázlat) g polifoszforsavhoz hozzáadunk 400 mg (Illb) képletű vegyületet és 347 mg benzoesavat, és az elegyet 130 °C-on olajfürdőn 5 órán át melegítjük. Hűtés után az elegyet jeges vízzel összekeveijük, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és a kivált kristályokat leszűijük. A szűrletet 10% metanol és kloroform elegy ével extraháljuk. A kristályokat az extraktummal egyesítjük és szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanol és kloroform elegyét használjuk. A terméket ismert módon hidrokloriddá alakítjuk, és metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. 550 mg (Ib-9) képletű cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 269-286 °C (bomlik). Termelés: 89%.

NMR (DMSO) δ: 3,17 (2H, t), 3,42 (1H, széles s),

4,90 (2H, t), 5,16 (2H, s), 7,62-7,66 (3H, m),

8,35-8,44 (2H, m), 9,24 (1H, s).

Analízis a C₁₅H₁₃ON₃HC1 képlet alapján: számított: C% =62,61 H%=4,90, N%=14,60,

Cl%=12,32, talált: C% =62,67, H%=5,01, N%=14,80,

Cl%=12,38.

28. példa (lb-7) 2-(3-Izoxazolil)-l ,6,7,9-íetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin alternatív előállítása (14. reakcióvázlat)

HU 218 950 Β

260 mg (II2b) képletű vegyület (lásd a 2. referenciapéldát) és 4 ml etilénglikol elegyét 3 órán át melegítjük 150 °C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot feloldjuk, miközben vizes etanolban melegítjük, és aktív szénnel derítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrve (Ib-7) képletű 206 mg anyagot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 85%. A kristályokat a 25. példa szerinti vegyületként azonosítjuk, az olvadáspontok és a színképek összevetése révén. Az alábbi (lb—7) képletű vegyületek sóit állítjuk elő ismert módon.

(1) Hidroklorid: olvadáspont 321-325 °C (bomlik)

Analízis a C₁₂H_tlN₄O₂· 1/4 H₂O képlet alapján: számított: C%=50,89 H%=4,09, N%=19,78,

Cl%= 12,52, talált: C%=50,90, H%=4,13, N%=19,50,

Cl%=12,38.

(2) Foszfát: olvadáspont 239-241 °C (bomlik)

Analízis a C₁₂H₁₃N₄O₅PH₂O képlet alapján: számított: C%=40,23 H%=4,22, N%= 15,63, talált: C%=40,05, H%=4,19, N%=15,39.

(3) Metánszulfonát: olvadáspont 219-222 °C (bomlik).

Analízis a C|₃H₁₄N₄O₅-1/3 H₂O képlet alapján: számított: C%=45,35, H%=4,29, N%=16,21,

Cl%=9,31, talált: C%=45,17, H%=4,16, N%=16,19,

Cl%=9,56.

(4) Maleát: olvadáspont 331-336 °C (bomlik)

Analízis a C₁₆H₁₄N₄O₆ képlet alapján: számított: C%=53,63 H%=3,93, N%=15,63, talált: C%=53,73, H%=3,93, N%=15,62.

29. példa

2-(3-Izoxazolil)-7,7-dimetil-lH-imidazo[4,5-d]ciklopenta[b]piridin (Ie-1) (15. reakcióvázlat)

2,05 g (II2e) képletű 4-amino-3-(3-izoxazolil-karbonil-amino)-6,6-dimetil-ciklopenta[b]piridin és 21 ml etilénglikol elegyét 3,5 órán át melegítjük 150 °C-on és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid és metanol 32:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket metanolban feloldjuk, és metanolos sósavval összekeverjük. 1,90 g (Ie-1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 270-272 °C.

Termelés: 82%.

Analízis a C₁₄H₁₅N₄OC1 képlet alapján:

számított: C%=57,83, H%=5,19, N%=19,26, Cl%= 12,19, talált: C%=57,33, H%=5,31, N%=19,09,

Cl%= 12,31.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,26 (6H, s), 3,08 (2H, s),

3,12 (2H, s), 7,40 (1H, d), 9,34 (1H, d).

30. példa

2-(3-Izoxazolil)-8-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidrolH-imidazo[4,5-c][1,6.]naftiridin (lg—1) (16. reakcióvázlat)

274 mg 3-izoxazolsav-karbonsav 3,5 ml hexametilfoszfor-triamid és 0,5 ml acetonitril elegyével készített oldatához 0 °C-on 288 mg tionil-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. Az elegyhez 520 mg (Illg) képletű 3,4diamino-6-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftiridint adunk (lásd a 3. referenciapéldát) és az elegyet 4 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot feloldjuk 15 ml etilénglikolban, és 4 órán át melegítjük 150 °C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és metilénklorid és metanol 50:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 410 mg (lg—1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 271-273 °C.

Termelés: 60%.

Analízis a C₁₅H₁₅N₅O₃ képlet alapján:

számított: C%=57,50, H%=4,82, N%=22,35, talált: C%=57,47, H%=5,02, N%=22,25.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,24 (3H, t), 2,99 (2H, t),

3,79 (2H, t), 4,13 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,28 (1H, d),

8,82 (1H, s), 9,22 (1H, d).

31. példa

2-(3-Izoxazolil)-l, 6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]tiopirano[4,3-b]piridin (If— 1) (17. reakcióvázlat)

A (IIIf) képletű vegyületet a 26. példa szerint alkalmazzuk kiindulási anyagként, és (If— 1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 253-255 °C (bomlik). Analízis a C₁₂H₁₀N₄OS· 1/6 H₂O képlet alapján: számított: C%=55,16, H%=3,99, N%=21,44,

S%=12,27, talált: C%=55,17, H%=4,21, N%=21,23,

S%=12,05.

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,04 (2H, t), 3,20 (2H, t),

4,13 (2H, s), 7,24 (1H, d), 8,81 (1H, s), 9,21 (1H,

d), 13,76 (1H, széles s, NH).

32. példa

2-(3-Izoxazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (Ia-7) (18. reakcióvázlat)

A (Illa) képletű vegyületet a 26. példa szerint alkalmazzuk kiindulási anyagként, és (la-7) képletű vegyületet kapunk, amely 222-225 °C-on olvad.

Analízis a C₁₃H,₂N₄O képlet alapján:

számított: C%=63,41, H%=5,18, N%=22,75, talált: C%=63,42, H%=5,18, N%=22,48.

NMR (de-DMSO) δ: 1,86 (4H, m), 2,92 (2H, m),

2,99 (2H, m), 7,22 (1H, d), 8,75 (1H, s),

9,19 (1H, d).

33. példa

2-(3-Izoxazolil)-lH-imidazo[4,5-d]ciklopenta[b]piridin (Id-lj

A 26. példa szerint (Ilid) képletű kiindulási anyagot használunk, és (Id-1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 250-255 °C.

Analízis a C₁₂H₁₀N₄O· 1/3 H₂O képlet alapján: számított: C%=62,06, H%=4,63, N%=24,12, talált: C%=61,97, H%=4,61, N%=23,97.

HU 218 950 Β

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,18 (2H, m), 3,02 (2H, t),

3,14 (2H, t), 7,25 (1H, d), 8,77 (1H, s), 9,22 (1H, d).

1. referenciapélda

3,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása (Illa) (1) 3-Amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin 1.

15,8 g Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 63 (1990), 2820 szerint előállított 3-nitro-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és 1,6 g 5%-os palládiumcsontszén 300 ml metanollal készített szuszpenzióját a szokásos hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk az oldószer eltávolítására. A kapott nyersterméket metilénklorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva

12,76 g cím szerinti 1 vegyületet kapunk.

Termelés: 97%, olvadáspont: 97-98 °C.

(2) 3-Triklór-acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin 2.

130 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 12,69 g (1) lépés szerint kapott 1. számú vegyületet és 2,4 ml trietilamint, és hozzácsepegtetjük 10,5 ml triklór-acetil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát jeges hűtés közben és keverés közben 7 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, összekeverjük telített sóoldattal, enyhén lúgossá tesszük vizes ammónia hozzáadásával, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószer eltávolítására bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és 10% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A terméket etil-acetátba átkristályosítjuk, és 24,21 g 2 számú cím szerinti vegyületet kapunk 96%-os termeléssel, olvadáspont: 159-159 °C.

(3) 3-Triklór-acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-l-oxid 3.

24,03 g 2. számú vegyület 40 ml metilén-kloriddal készített oldatához 21,2 g 80%-os metaklór-perbenzoesavat adagolunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 45 percig keverjük. A reakcióelegyet összekeverjük izopropil-éterrel, és a kristályokat leszűrve 25,06 g cím szerinti 3 számú vegyületet kapunk kristály formájában. Termelés: 99%, olvadáspont: 244-246 °C (bomlik).

(4) 3-Amino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-loxid 4.

g 3. számú (3) lépés szerint kapott vegyület és 5 ml 1,52 sűrűségű füstölő salétromsav elegyét 55 °C-on melegítjük 5 órán át olajfördőn keverés közben. A füstölő salétromsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot vizes ammóniával semlegesítjük. 60 °C-on olajfördőn 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet, amely kristályokat tartalmaz, összekeverjük 10 ml 50%-os izopropil-éter és izopropanol elegyével, és a kapott csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. A kristályokat egyesítjük a maradékkal és alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk.

A terméket metilén-klorid és izopropanol elegyéből átkristályosítva 525 mg 4 számú cím szerinti vegyületet kapunk bamáspiros kristályok formájában. Termelés: 78%, olvadáspont: 199-201 °C.

(5) 3,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (Illa) g 4. számú (4) lépés szerint kapott vegyület és

12,9 g Raney-nikkel metanollal készített elegyét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban az oldószer eltávolítására bepároljuk. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A terméket metilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 3,37 g (lila) képletű cím szerinti vegyületet kapunk kristályformában. Termelés: 86%, olvadáspont: 169-170 °C (bomlik).

Analízis a C₉H₁₃N₃ képlet alapján:

számított: C%=66,22, H%=8,03, N%=25,75, talált: C%=65,93, H%=8,00, N%=25,50.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,68 (4H, m), 2,38 (2H, t),

2,54 (2H, t), 4,26 (2H, s, NH), 4,97 (2H, s, NH),

7,47 (1H, s).

A reakciót hasonló módon végrehajtva kapjuk a (Illb), (lile) és (Ilid) képletű vegyületeket. A (Illb) képletű vegyület bomlás közben 196-200 °C-on olvad. Analízis a C₈H_UN₃OH₂O képlet alapján: számított: C%=52,45, H%=7,15, N%=22,94, talált: C%=52,18, H%=7,08, N%=22,71.

NMR (CDClj) δ: 2,88 (2H, t), 3,05 (2H, széles s),

3,84 (2H, s), 4,00 (2H, t), 4,63 (2H, s), 7,87 (1H, s). (lile): olvadáspont: 167-168 °C.

Analízis a C10H15N3 képlet alapján: számított: C%=67,76, H%=8,53, N%=23,71, talált: C%=67,76, H%=8,48, N%=23,47.

NMR (de-DMSO) δ: 1,48-1,74 (6H, m), 2,58 (2H,

m), 2,70 (2H, m), 4,26 (2H, s, NH), 5,02 (2H, s,

NH), 7,36 (1H, s).

(Ilid): olvadáspont: 190-193 °C.

Analízis a C₈H_nN₃ képlet alapján: számított: C%=64,40, H%=7,43, N%=28,17, talált: C%=64,43, H%=7,37, N%=28,02.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,94 (2H, m), 2,61 (2H, t),

2,63 (2H, t), 4,26 (2H, s, NH), 5,08 (2H, s, NH),

7,43 (1H, s).

2. referenciapélda

4-Amino-3-(3-izoxazolil-karbonil-atnino)-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridin előállítása (II2b) (1) 3-(3-Izoxazolil-karbonil-amino)-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxid 5.

g 3-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano(3,4-b)piridin (lásd az előállítását a Bull. Chem. Soc., Japán, 63. kötet (1990) 2820 irodalmi helyen, 40 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,63 g m-klór-perbenzoesavat és a kapott elegyet egész éjjel keveijük. A reakcióelegyet vizes kálium-karbonáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk,, és az oldószert lepároljuk. A nyersterméket etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva 1,82 g 3-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxidot kapunk színtelen kristály formá8

HU 218 950 Β jában. Termelés: 84%. 1,47 g termék 75 ml metanol és dimetil-formamid 1:1 arányú elegyével készített oldatához 100 mg 10%-os palládiumcsontszenet adagolunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Miután a reakció körülbelül 3 óra alatt befejeződik, a katalizátort leszűqük. A kapott nyerskristályokat etanollal mosva 1,08 g 3-amino-loxidot kapunk színtelen kristály formájában. Termelés: 86%. 690 mg 3-izoxazolil-karbonil-klorid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 414 mg piridint adagolunk, majd 830 mg 3-amino-loxidot adunk hozzá kristály formájában. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ismét jéggel lehűtjük, és 4 ml vízzel összekeverjük. A szuszpenziót nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, majd etanollal ebben a sorrendben mossuk és szárítjuk. 1,13 g cím szerinti 5. számú vegyületet kapunk színtelen kristály formájában. Termelés: 86%, olvadáspont: 260-265 °C (bomlik).

(2) 3-(3-Izoxazolil-karbonil-amino)-4-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-bJpiridin-1 -oxid 6.

653 mg (1) lépés szerint kapott 5. számú vegyületet mint kristályokat 3,2 ml füstölő salétromsavban feloldunk, és az oldatot 55 °C-on 3 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, jeges vízre öntjük, kloroformmal kirázzuk. Az extraktumot vízzel, vizes dinátrium-hidrogénfoszfáttal és telített sóoldattal ebben a sorrendben mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és az oldószert ily módon eltávolítjuk. A kapott maradékot metanollal mosva 551 mg 6 számú cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristály formájában. Termelés: 70%, olvadáspont: 174-176 °C (bomlik).

(3) 3-(3-lzoxazolil-karbonil-amino)-4-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin 7.

473 mg (2) lépés szerint kapott 6. számú vegyület 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához 935 mg foszfor-tribromid 1 ml metilén-kloriddal készített oldatát adagoljuk jeges hűtés közben. Az elegyet 2 órán át keverjük, jeges vízzel összekeverjük, és vizes kálium-karbonáttal jegesítés közben semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropanol elegyéből átkristályosítva 407 mg cím szerinti 7. számú vegyületet kapunk sárga kristály formájában. Termelés: 93%, olvadáspont: 143-145 °C.

(4) (II2b) képletű vegyület előállítása

435 mg 7. számú vegyület, melyet a (3) lépésben kaptunk, 95%-os vizes metanollal készített oldatához 40 mg 10%-os palládiumcsontszén-katalizátort adagolunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, az alig oldódó szilárd anyagot dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metanol és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 280 mg (II2b) képletű cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna kristály formájában. Termelés: 72%, olvadáspont: 209-211 °C.

Analízis a Ci₂H₁₂N₄O₃ képlet alapján:

számított: C%=55,38, H%=4,65, N%=21,53, talált: C%=55,08, H%=4,54, N%=21,24.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,73 (2H, t), 3,90 (2H, t),

4,51 (2H, s), 5,93 (2H, s, NH), 7,06 (1H, d),

7,93 (1H, s), 9,15 (1H, d), 10,07 (1H, s, NH).

A fentihez hasonló módon 3-nitro-6,6-dimetil-ciklopenta[b]piridint használva kapjuk a 4-amino-3-(3izoxazolil-karbonil-amino)-6,6-dimetil-ciklopenta[b]piridin (II2e) képletű vegyületet. Olvadáspont: 171-174 °C (bomlik).

Analízis a C₁₄H₁₆N₄O₂ képlet alapján:

számított: C%=61,75, H%=5,92, N%=20,57, talált: C%=61,41, H%=6,05, N%=20,13.

NMR (d₆-DMSO) δ: 1,14 (6H, s), 2,52 (2H, s),

2,61 (2H, s), 5,64 (2H, széles s), 6,99 (1H, d),

7,80 (1H, s), 9,12 (1H, d).

3. referenciapélda

3,4-Diamino-6-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin előállítása (Illg) (1) 4-Azido-6-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro[1.6] naftiridin-6-karbonsav 8.

g 6-etoxi-karbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro[1.6] naftiridin-3-etil-karboxilát és 21 ml foszfor-oxiklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 90 percig. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot jeges vízzel keverjük, és metilén-kloriddal kirázzuk. Az extraktumot szilikagéloszlopon kromatografálva olajos 4-klór vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 70 ml dimetil-formamidban, összekeverjük 1,72 g nátrium-amiddal, és 70 °C-on 3 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel összekeverjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéloszlopon kromatografálva kristályos 4-azido-vegyületet kapunk. A vegyületet feloldjuk 30 ml metanolban, összekeverjük 4 N vizes kálium-hidroxiddal, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot gyengén megsavanyítjuk híg sósav segítségével, és a kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, 1,89 g 4-azido-3-karbonsav 8 számú vegyületet kapunk kristály formájában. Termelés: 64%, olvadáspont: 171-175 °C (bomlik).

(2) 4-Azido-6-etoxi-karbonil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]-naftiridin 9.

3,4 g 8. számú vegyület, lásd (1) lépést, 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,42 g trietilamint adagolunk, és -10--5 °C-on klór-hangyasavetil-észtert csepegtetünk hozzá 1,52 g mennyiségben. Azonos hőmérsékleten még 1 órán át keveijük, majd hozzácsepegtetünk 3,81 g nátrium-azidot 15 ml vízben, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel összekeverjük, és metilén-kloriddal kirázzuk. Az extraktumot 80 ml diklór-metán és 40 ml terc-butanol elegyében feloldjuk, és a kapott oldatot 1 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és 3,38 g 3-tercbutoxi-karbonil-amino-vegyületet kapunk 9. számú ve9

HU 218 950 Β gyületként kristály formájában. Termelés: 79%, olvadáspont: 144-145°C.

(3) (Illg) képletű vegyület előállítása

A (2) lépésben kapott 3,30 g 9. számú vegyület 100 ml tetrahidrofürán és etanol 1:1 arányú elegyével képzett oldatához hozzácsepegtetjük 3,15 g ón-klorid ón(II)-klorid-dihidrát 40 ml 5 N vizes nátrium-hidroxiddal és 50 ml vízzel készített oldatát -10 °C-on 30 perc alatt, és a kapott elegyet 0 °C-on 20 percig keveijük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel összekeveijük és etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot feloldjuk 130 ml metilén-kloridban, összekeverjük 26 ml trifluor-ecetsawal, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített konyhasóoldattal összekeverjük, és 5 N vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kristályokat leszűrjük, metanolban feloldjuk, és a kapott oldatot bepárolva 1,98 g (IIlg) képletű cím szerinti vegyületet kapunk kristályként. Termelés: 90%, olvadáspont: 171-174 °C (bomlik).

Analízis a CnH₁₆N₄O₂ képlet alapján:

számított: C%=55,91, H%=6,82, N%=23,71, talált: C%=55,68, H%=6,59, N%=23,79.

NMR (CDClj) δ: 1,31 (3H, t), 2,87 (2H, t), 3,05 (2H, s,

NH), 3,75 (2H, t), 3,99 (2H, s, NH), 4,21 (2H, q),

4,42 (2H, s), 7,86 (1H, s).

4-hidroxi-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3karbonsav-etil-észtert és 4-hidroxi-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etil-észtert hasonló módon reagáltatunk, mint az (1)-(3) lépésekben, és (Illb) és (Illf) képletű vegyületeket kapunk.

(IIlb): Ugyanolyan fizikokémiai adatokat kapunk, mint az 1. referenciapélda szerint előállított (Illb) képletű vegyület esetében.

(Illf): Olvadáspont: 66-67 °C.

NMR (CDClj) δ: 2,90 (2H, t), 3,06 (2H, s, NH),

3,13 (2H, t), 3,57 (2H, s), 4,03 (2H, s, NH),

7,85 (1H, s).

4. referenciapélda (Illb) képletű vegyület előállításának másik módja

1,50 g 3-amino-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin 45 ml metilén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben 1,55 ml trifluor-ecetsavanhidridet adagolunk. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keveijük. Az elegyet jeges vízzel összekeverjük, vizes ammóniával enyhén meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott nyerskristályokat aceton, izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 2,14 g 3-trifluor-acetil-amino-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridint kapunk kristály formájában. Termelés: 87%. 1,55 g terméket feloldunk 30 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 1,63 g 80%-os m-klór-perbenzoesavat, melyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverünk. Az elegyet 50 ml éterrel összekeveijük, a kivált csapadékot leszűijük, 1,58 g 3-trifluor-acetil-amino7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxidot kapunk kristályként. Termelés: 96%. 1,568 g terméket összekeverünk 9,4 ml füstölő salétromsavval (d=l,52), és °C-on 6 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk, és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal kirázzuk. A kapott nyerskristályokat acetonból átkristályosítjuk, és így 0,85 g 3-amino-4-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxidot kapunk (Illb) képletű vegyületként, barna kristályként. Termelés: 67%. Az olvadáspont és a színképelemzési adatok megfelelnek az 1. referenciapélda szerint kapott (Illb) képletű vegyület adatainak.

5. referenciapélda

3-Amino-4-klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (Illla) képletű vegyület (20. reakcióvázlat) (1) 4-(Ciklohexén-l-il-amino-metilén)-2-fenil5(4H)-oxazolin 10.

58,5 g ecetsavanhidridhez 36,8 g 1-morfolino-lciklohexént és 36 g 4-amino-metilén-2-fenil-5(4H)-oxazolont adunk, és a kapott elegyet 65 °C-on fürdőhőmérsékleten 1,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, összekeverjük 90 ml izopropil-éterrel, és jéggel hűtjük. A kivált kristályokat leszűrve 39,8 g 10. számú vegyületet kapunk sárga kristályként, amely bomlás közben 155-157 °C-on olvad. Termelés: 78%. A kristályokat tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakcióban, de egy kis részt izopropanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 156-158 °C-on bomlás közben olvadó sárga kristályokat kapunk a 10. számú vegyületből.

Analízis a C₁₆H₁₆N₂O₂ képlet alapján:

számított: C%=71,62, H%=6,01, N%=10,44, talált: C%=71,34, H%=6,05, N%=10,30.

NMR (CDClj) δ: 1,71 (4H, m), 2,18 (4H, m),

5,45 (1H, m), 7,26-7,49 (3H, m), 7,67 (1H, d,

J=14,0 Hz), 7,92-8,03 (2H, m), 9,05 (1H, d,

J=14,0 Hz, NH).

(2) 3-Benzoil-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin4(lH)-on 11.

36,8 g 10. számú vegyület és 55 ml N-metil-2pirrolidon elegyét 205 °C-on fürdőhőmérsékleten 30 percig melegítjük keverés közben. Hagyjuk lehűlni, majd az elegyet acetonnal keverjük és jéggel hűtjük. A kivált kristályokat leszűrve 33,6 g 11. számú vegyületet kapunk 91 %-os termeléssel. Ezt a terméket felhasználhatjuk tisztítás nélkül a következő reakcióban, de egy kis adagot kloroform és metanol elegyéből kristályosítva 408 és 410 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk.

Analízis a Cj₆H₁₆N₂O₂ képlet alapján:

számított: C%=71,62, H%=6,01, N%=10,44, talált: C%=71,58, H%=6,01, N%=10,49.

NMR (dg-DMSO) δ: 1,45 (2H, m), 1,60-1,65 (2H,

m), 1,79 (2H, m), 2,73-2,78 (4H, m),

7,52-7,63 (3H, m), 7,87-7,92 (2H, m), 8,55 (1H, d, J=6,0 Hz), 9,39 (1H, s, NH), 11,44 (1H, széles d, NH).

(3) 4-Klőr-3-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino)5,6,7,8-tetrahidrokinolin 12.

5,36 g 11. számú vegyület 26 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük

HU 218 950 Β

2,8 ml foszfor-oxi-klorid 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatát -10--5) °C-on, és a hőmérséklet fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedik. A reakciót egész éjjel keveijük, jéggel hűtjük, jeges vízre öntjük, és metilén-kloriddal extrahálva eltávolítjuk a savas és semleges melléktermékeket. A vizes fázist koncentrált vizes ammóniával jeges hűtés közben meglúgosítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk. Metilén-klorid és acetonitril 40:1 arányú elegyével eluálva 3,73 g 12. számú vegyületet kapunk színtelen kristály formájában, amely 62-64 °C-on olvad, termelés: 79%.

Analízis a C₁₂H₁₆N₃C1 képlet alapján:

számított: C%=60,62, H%=6,79, N%=17,68,

Cl%=14,92, talált: C%=60,70, H%=6,83, N%=17,75,

Cl%=14,77.

NMR (CDClj) 8: 1,79-1,87 (4H, m), 2,77-2,88 (4H, m), 3,06 (6H, s), 7,45 (1H, s), 7,90 (1H, s).

(4) 3-Amino-4-klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (IUla)

3,60 g 12. számú vegyület 25 ml 3 n kénsavval készített oldatát 100 °C-on fürdőhőmérsékleten 1,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vizes ammóniával meglúgosítjuk, telített sóoldattal összekeverjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, 2,61 g (IUla) képletű vegyületet kapunk színtelen kristály formájában, amely bomlás közben 114-117 °C-on olvad. Termelés: 94%. A kristályokat tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakcióban, de egy kis részt átkristályosítunk metilénklorid és izopropil-éter elegyéből, és így színtelen, bomlás közben 115-117 °C-on olvadó kristályokat kapunk.

Analízis a C₉HhN₂C1 képlet alapján:

számított: C%=59,18, H%=6,07, N%=15,34,

Cl%=19,41, talált: C%=59,05, H%=6,03, N%=15,30,

Cl%= 19,32.

NMR (CDClj) δ: 1,78-1,87 (4H, m), 2,72-2,85 (4H, m), 3,91 (2H, széles s, NH₂), 7,96 (1H, s).

6-8. referenciapéldák (21. reakcióvázlat)

A megfelelő enaminokból a reakciót az 5. referenciapélda szerint hajtjuk végre, és a következő vegyületeket kapjuk.

(Illlb) (X=0): (6. referenciapélda)

Olvadáspont: 125-127 °C

Analízis a C₈H₉N₂OC1 képlet alapján:

számított: C%=52,04, H%=4,91, N%=15,18,

Cl%=19,20, talált: C%=52,08, H%=4,88, N%=15,12,

Cl%=19,44.

NMR (CDClj) δ: 2,91 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,75 (2H,

AB-q), 8,05 (1H, s).

(IIIlc) (X=-CH₂CH₂-): (7. referenciapélda)

Olvadáspont: 144-146 °C

Analízis a C_1OH₁₃N₂C1 képlet alapján:

számított: C%=61,06, H%=6,66, N%= 14,24,

Cl%=18,02, talált: C%=61,06, H%=6,63, N%= 14,25,

Cl%=18,14.

NMR (CDClj) δ: 1,60-1,72 (4H, m), 1,79-1,88 (2H, m), 2,94-2,99 (4H, m), 3,94 (2H, széles s, NH₂), 7,84 (1H, s), 8,05 (1H, s).

(Illlf) (X=S): (8. referenciapélda)

Olvadáspont: 129-132 °C

Analízis a C₈H₉N₂SC1 képlet alapján:

számított: C%=47,87, H%=4,51, N%=13,95,

S%= 15,97, Cl%=17,66, talált: C%=47,79, H%=4,52, N%= 13,93,

S%= 16,10, Cl%=17,52.

NMR (CDClj) δ: 2,92 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,15 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,94 (2H, s), 4,00 (2H, széles s, NH₂), 8,02 (1H, s)

9. referenciapélda

4-Klór-3-(izoxazol-3-karbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása (III2a— 1) (22. reakcióvázlat)

4,20 g (IIIla) képletű 3-amino-4-klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és 1,96 g piridin 80 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadjuk 3,24 g izoxazol-3-karbonil-klorid 4 ml metilén-kloriddal készített oldatát, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel összekeveqük, a pH-t koncentrált vizes ammóniákkal 10-re állítjuk, és szobahőmérsékleten 10 percig keveijük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és 5,9 g (III2a—1) képletű vegyületet kapunk kristály formájában, amely bomlás közben 150-153 °C-on olvad. Termelés: 92%. A kristályokat a következő reakcióhoz tisztítás nélkül használhatjuk, de egy kis részt izopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 151-153 °C-on bomlás közben oldódó színtelen kristályokat kapunk.

Analízis a C₁₃H₁₂NjO₂C1 képlet alapján:

számított: C%=56,22, H%=4,35, N%=15,13, Cl%=12,76, talált: C%=56,12, H%=4,41, N%=15,26,

Cl%=12,91.

NMR (CDClj) δ: 1,85-1,91 (4H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=l,6 Hz),

8,56 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,96 (1H, széles s, NH), 9,38 (1H, s).

10-14. referenciapéldák (23. reakció vázlat)

A megfelelő (IUla), (Illlb), (IIIlc) és (Illlf) képletű piridinszármazékokból a 9. referenciapélda szerint kapjuk a következő vegyületeket.

(IU2a-2) (X=CH₂; R = 3-metil-5-izoxazolil): (10. referenciapélda)

Olvadáspont: 138-139 °C.

Analízis a C₁₄H₁₄N₃O₂C1 képlet alapján:

számított: C%=57,64, H%=4,84, N%=14,40,

Cl%=12,15, talált: C%=57,53, H%=4,82, N%=14,46,

Cl%=12,37.

HU 218 950 Β

NMR (CDC1₃) δ: 1,88 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,82 (2H, m), 2,95 (2H, m), 6,90 (1H, s), 9,35 (1H, s),

9,57 (1H, széles s, NH).

(III2b-l) (X=0; R = 3-izoxazolil): (11. referenciapélda)

Olvadáspont: 180-181 °C.

Analízis a C₁₂H₁₀N₃O₃Cl képlet alapján:

számított: C%=51,53, H%=3,60, N%=15,02,

Cl%=12,68, talált: C%=51,60, H%=3,60, N%=14,97,

Cl%= 12,93.

NMR (CDC1₃) δ: 3,04 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,06 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,81 (2H, AB-q), 6,95 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,94 (1H, széles s, NH), 9,47 (1H, s).

(III2c—1) (X=-CH₂CH₂-; R=3-izoxazolil): (12. referenciapélda)

Olvadáspont: 115-116 °C.

Analízis a C₁₄H₁₄N₃O₂C1 képlet alapján:

számított: C%=57,63, H%=4,83, N%= 14,40,

Cl%= 12,15, talált: C%=57,93, H%=4,98, N%=14,38,

Cl%= 11,89.

NMR (CDClj) δ: 1,63-1,76 (4H, m), 1,71-1,92 (2H, m), 3,03-3,13 (4H, m), 6,94 (1H, d, J=l,8 Hz),

8.56 (1H, d, J=l,8 Hz), 9,00 (1H, széles s, NH),

9,31 (1H, s).

(I112f-1) (X=S; R=3-izoxazolil): (13. referenciapélda)

Olvadáspont: 155-156 °C.

Analízis a C₁₂H₁₀N₃O₂SCl képlet alapján: számított: C%=48,73, H%=3,40, N%=14,20,

S%=10,84, C1%=11,98, talált: C%=48,58, H%=3,48, N%=14,22,

S%=10,75, C1%=11,99.

NMR (CDC1₃) δ: 2,98 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,29 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,90 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=l,8 Hz),

8.57 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,98 (1H, széles s, NH),

9,47 (lH,s).

(1112f-2) (X=S; R=3-metil-5-izoxazolil): (14. referenciapélda)

Olvadáspont: 172-173 °C.

Analízis a C₁₃H₁₂N₃O₂SC1 képlet alapján: számított: C%=50,40, H%=3,90, N%=13,56,

S%=10,35, C1%=11,44, talált: C%=50,58, H%=4,01, N%=13,47,

S%=10,35, Cl%= 11,52.

NMR (CDC1₃) δ: 2,42 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz),

3,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (2H, s), 6,92 (1H, s),

8.58 (1H, széles s, NH), 9,44 (1H, s).

15. referenciapélda

4-Klór-3-(amino-(3-izoxazolil)-metilén-amino)5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása (III3a-l) (24. reakcióvázlat) 55 ml metilén-kloridhoz 5,55 g (III2a—1) képletű vegyületet és 6,97 g foszfor-pentakloridot, valamint

1,60 g piridint csepegtetünk. A kapott elegyet 4,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Előzőleg hűtött 140 ml, 3,6 n ammónia-izopropanol-oldathoz a fenti 60 jéggel hűtött reakcióelegyet adagoljuk, miközben a hőmérsékletet -30--15 °C-on tartjuk. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, az elegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml jeges víz és 100 ml metilén-klorid elegy ével összekeveijük, és a pH-t koncentrált vizes ammóniával 10-re állítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük. A vizes fázist tovább extraháljuk metilén-kloriddal, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepárolva az oldószert eltávolítjuk, és 5,1 g cím szerinti (III3a— 1) képletű kristályokat kapunk, melyek 160-163 °C-on olvadnak. Termelés: 92%. A kristályok tovább hasznosíthatók tisztítás nélkül a következő reakcióban, de egy kis részt metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 162-164°C.

Analízis a C₁₃H₁₃N₄OC1 képlet alapján:

számított: C%=56,42, H%=4,73, N%=20,24,

Cl%=12,81, talált: C%=56,53, H%=4,91, N%=20,27,

Cl%=12,72.

NMR (CDC1₃) δ: 1,83-1,92 (4H, m), 2,78-2,86 (2H, m), 2,89-2,95 (2H, m), 5,38 (1H, széles s, NH₂), 6,98 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,07 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=l,6 Hz).

16-20. referenciapéldák (25. reakcióvázlat)

A megfelelő (III2a), (III2b), (III2c), (III2f-l) és (III2f—2) képletű izoxazol-karbonil-amino-származékokból hasonló módon, mint a 15. referenciapéldában, kapjuk az alábbi vegyületeket.

(III3a—2) (X=CH₂; R = 3-metil-5-izoxazolil): (16. referenciapélda)

Olvadáspont: 206-208 °C.

Analízis a C₁₄H₁₅N₄OC1 képlet alapján:

számított: C%=57,83, H%=5,20, N%=19,27,

Cl%=12,20, talált: C%=57,80, H%=5,22, N%=19,16

C1%=11,91.

NMR (CDC1₃) δ: 1,84 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,83 (4H, m), 5,50 (2H, széles s, NH₂), 6,84 (1H, s), 8,02 (1H, s).

(III3b-l) (X=0; R=3-izoxazolil): (17. referenciapélda) Olvadáspont: 195-196 °C.

Analízis a C₁₂H_nN₄O₂Cl képlet alapján: számított: C%=51,71, H%=3,98, N%=20,10,

Cl%=12,72, talált: C%=51,49, H%=4,03, N%=19,95,

Cl%=12,66.

NMR (CDC1₃) δ: 2,99 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,04 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,80 (2H, AB-q), 5,45 (1H, széles s, NH₂), 6,98 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,15 (1H, s),

8,50 (1H, d, J=1,8 Hz).

(III3c-l) (X=-CH₂CH₂-; R = 3-izoxazolil): (18. referenciapélda)

Olvadáspont: 197-199 °C.

Analízis a C₁₄H_1SN₄OC1 képlet alapján:

számított: C%=57,83, H%=5,19, N%= 19,26,

Cl%= 12,19,

HU 218 950 Β talált: C%=57,57, H%=5,28, N%=19,11,

C1%=11,91.

NMR (CDClj) δ: 1,63-1,93 (6H, m), 3,04-3,09 (4H, m), 5,41 (2H, széles s, NH₂), 6,98 (1H, d,

J=1,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=l,6 Hz). 5 (III3f-l) (X=S; R=3-izoxazolil): (19. referenciapélda) Olvadáspont: 190-192 °C.

Analízis a C₁₂H_hN₄OSC1 képlet alapján: számított: C%=48,89, H%=3,76, N%= 19,00,

S%=10,87, Cl%=12,02, 10 talált: C%=48,73, H%=3,75, N%=18,74,

S%=10,85, Cl%=12,32.

NMR (CDC1₃) δ: 2,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,24 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,92 (2H, s), 5,46 (2H, széles s, NH₂),

6,98 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,51 (1H, d, 15 J=l,8 Hz).

(III3f-2) (X=S; R = 3-metil-5-izoxazolil): (20. referenciapélda)

Olvadáspont: 194-196 °C.

Analízis a C₁₃H₁₃N₄OSC1 képlet alapján: 20 számított: C%=50,56, H%=4,24, N%=18,14, talált: C%=50,63, H%=4,13, N%=18,07.

NMR (CDC1₃) δ: 2,39 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,2 Hz),

3,22 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,91 (2H, s), 5,36 (2H, széles s, NH₂), 6,85 (1H, s), 8,11 (1H, s). 25

34. példa

2-(3-Izoxazolil)-6,7,8,9-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (la-7) (26. reakcióvázlat) g (III3a— 1) 15. referenciapélda szerint kapott ve- 30 gyület és 18 ml N-metil-2-pirrolidon elegyét 205 °C-on furdőhőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot acetonnal összekeverjük és lehűtjük. A kivált kristályokat leszűrve 1,83 g (Ia-7) képletű hidroklorid keletkezik 91%-os termelés- 35 sel, amely bomlás közben 263-267 °C-on olvad. A terméket metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, melyek bomlás közben 265-269 °C-on olvadnak.

Analízis a C₁₃H₁₃N₄OC1 · 1/2 H₂O képlet alapján: 40 számított: C%=54,65, H%=4,94, N%=19,61,

Cl%=12,41, talált: C%=54,64, H%=5,14, N%=19,67,

Cl%= 12,71.

A fenti hidrokloridot ismert módon szabad bázissá 45 alakítjuk, és így a 32. példában kapott (la—7) képletű vegyület keletkezik.

35-39. példák (27. reakcióvázlat)

A reakciót a 34. példa szerint hajtjuk végre, és 50 (Ia-6) képletű vegyületet (35. példa), (lb—7) képletű vegyületet (36. példa), (Ic-6) képletű vegyületet (37. példa) és (lf-1) képletű vegyületet (38. példa) kapunk a 16. referenciapélda szerinti (III3a—2) képletű vegyületből; 4-klór-3-[amino-(3-metil-5-izoxazolil)-metilén- 55 amino]-5,6,7,8-tetrahidrokinolinból; a 17. referenciapélda szerinti (III3b-l) képletű vegyületből: 4-klór-3[amino-(3-izoxazolil)-metilén-amino]-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-b]piridinből, a 18. referenciapélda szerinti (III3c-1) képletű vegyületből: 4-klór-3-[amino-(3- 60 izoxazolil)-metilén-amino]-ciklohepta[b]piridinből, és a 19. referenciapélda szerinti (III3f— 1) képletű vegyületből : 4-klór-3-[amino-(3-izoxazolil)-metilén-amino]7,8-dihidro-5H-tio-pirano[4,3-b]piridinből. Ezen vegyületek fizikokémiai adatai azonosak a 6., 18., 25. és 31. példák szerinti vegyületek adataival.

Továbbá a 34. példa szerint hajtva végre a reakciót kapjuk a 2-(3-metil-5-izoxazolil)-1,6,7,9-tetrahidroimidazo[4,5-d]tio-pirano[4,3-b]piridin-hidrokloridot (Ik—2) képletű vegyület, ahol X=S; R=3-metil-5izoxazolilcsoport, (39. példa), a (III3f-2) képletű vegyületből : 4-klór-3-[amino-(3-metil-5-izoxazolil)-metilén-amino]-7,8-dihidro-5H-tio-pirano[4,3-b]piridinből, melyet a 20. referenciapélda szerint állítottunk elő. Olvadáspont: 244-246 °C (bomlik).

Analízis a C₁₃H₁₃N₄OSC1 képlet alapján:

számított: C%=50,56, H%=4,24, N%=18,14, S%=10,38, Cl%=11,48, talált: C%=50,39, H%=4,35, N%=17,85,

S%=10,33, C1%=11,37.

NMR (d₆-DMSO) δ: 2,41 (3H, s), 3,12 (2H, t,

J=5,6 Hz), 3,38 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,25 (2H, s),

7,48 (1H, s), 9,35 (1H, s).

40. példa

2-(3-lzoxazolil)-8,8-dioxo-l ,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]tio-pirano[4,3-b]piridin-hidroklorid

592 mg, a 13. referenciapélda szerinti (III2f— 1) képletű vegyület 35 ml metilén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés közben 1,42 g m-klór-perbenzoesavat adunk, és a kapott elegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot izopropil-éterrel jól átmossuk, és 670 mg 4-klór-3-(izoxazol-3-karbonil-amino)-l,6,6-trioxo-7,8-dihidro-5H-tio-pirano[4,3-b]piridint kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 218-220 °C (bomlik). Termelés: 98%.

460 mg kristály 92 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetjük 0,26 ml foszfor-tribromid

0,3 ml metilén-kloriddal készített oldatát -10--5 °C-on és a kapott elegyet 0-5 °C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel keverjük össze, káliumkarbonáttal semlegesítjük, és kloroformmal kirázzuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk bepárlás útján. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid és izopropil-éter 30:1 arányú elegyével eluálva. 320 mg 4-klór-3-(izoxazolil-3-karbonil-amino)-6,6-dioxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridint kapunk kristály formájában. Olvadáspont: 200-202 °C, termelés 75%.

Ezen vegyületből kapjuk az (lf-4) képletű vegyületet hasonló módon eljárva, mint a (III2a— 1) képletű vegyület (la-7) képletű vegyületté alakításánál. [A (III2a-l) képletű vegyületet a 9. referenciapélda szerint kapjuk]. Olvadáspont: 199-202 °C.

Analízis a C₁₂H, jN^SCl ·H₂O képlet alapján: számított: C%=41,80, H%=3,80, N%=16,25,

S%=9,29, Cl%=10,28, talált: C%=41,53, H%=3,74, N%=16,16,

S%=9,12, Cl%=9,99.

HU 218 950 Β

NMR (d₆-DMSO) δ: 3,73 (4H, s), 4,93 (2H, s),

7,40 (1H, d, J=l,6 Hz), 9,33 (1H, d, J=l,6 Hz),

9,38 (1H, s).

A találmány szerint előállított vegyületek nagyfokú affinitással rendelkeznek az agyi benzodiazepinreceptor iránt, és ezért hasznosak mint különböző pszichotropikus rendellenességek kezelésére alkalmas szerek. Az ezen receptorhoz történő kötődést mutató különböző gyógyszerek vizsgálata azt mutatta, hogy ezen gyógyszereket a következő 5 csoportba oszthatjuk működésük (agresszív vagy szupresszív) és potenciáljuk (erős vagy gyenge) szerint a központi idegrendszerben: 1. teljes agonista (központi ideggátlás, szorongásgátlás, görcsoldás), 2. részleges agonista (szelektív szorongásgátló hatás), 3. antagonista (mind az agresszív, mind a szupresszív hatásokkal szembeni antagonizmus), 4. részleges inverz agonista (központi ideggyorsulás, görcs- vagy felismerést erősítő hatás, anesztéziaantagonizmus), 5. teljes inverz agonista (görcs vagy szorongás előidézése). Továbbá az is ismeretes, hogy annak meghatározása, hogy egy speciális gyógyszer melyik csoporthoz tartozik, úgy történik, hogy mérjük azt a görcsre gyakorolt gátló- vagy erősítőhatást, amelyet pentilén-tetrazol adagolásával lehet előidézni [C. Braestrup és munkatársai, Biochem, Pharmacol, 33, 859 (1984)]. M. Sarter és társai [TINS 11, 13 (1988)] rámutatnak arra, hogy egy részleges inverz agonista lehet egy nootrop szer vagy egy felismerésfokozó annak a fényében, hogy P-karbolin-3-karbonsav-metil-észter (β-CCM) egy inverz agonistafajta fokozhatja a z állat memóriáját és tanulási viselkedését, vagy pedig hogy a diazepám egy agonistafajta, a humán memóriát gátolja. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek agonista hatást mutatnak, várhatóan hasznos szorongásgátló szerek vagy görcsoldók, míg azok, amelyek antagonista hatásúak, várhatóan hasznos antagonisták benzodiazepintúladagolás esetén, és az inverz agonista hatású vegyületek várhatóan hasznos pszichotropikus szerek, nootrop szerek vagy anesztéziaantagonisták.

A találmány szerint előállított vegyületeket a következő farmakológiai kísérleteknek vetettük alá. A táblázatban felsorolt vegyületszámok megfelelnek a fenti példákban használatos számozásnak.

1. kísérlet

Benzodiazepinreceptorhoz történő kötődés vizsgálata

Ezt a tesztet Moehler és Okada, Science, 198, 849-851 (1977) módszerének részbeni módosításával végeztük. A receptor-előállítást 11-13 hetes Wistar hímnemű patkányok agykérgéből nyerve végeztük. A trícium jelzett diazepámreceptorhoz történő specifikus kötődésének tesztvegyület által történő gátlását a következőképpen értékeltük ki: 2 nM trícium jelzett diazepámot és tesztvegyület vizes oldatát 5 vagy 6 különböző koncentrációban inkubáltuk 0 °C-on 60 percig a receptorkészítménnyel. Az 50%-os gátlókoncentrációt IC₅o, a koncentráció-reakciógörbével mértük. Ezenkívül a tesztvegyület gátlóállandóját (Ki) a trícium jelzett diazepám disszociációs állandójával (Kd) és koncentrációjával számítottuk ki (L). Az 1. táblázat a kísérleti eredményeket mutatja.

Ki=IC₅₀-(l+L/Kd)

1. táblázat

Tesztvegyület	Ki(nM)
Ia-1	13,7
Ia-3	1,90
Ia-5	3,46
Ia-6	2,19
Ia-7	1,30
Ib-5	6,97
Ib-7	2,09
lc3	6,06
Ic-6	2,29
Ic-7	9,47
Id-1	2,55
Id-2	8,94
lel	7,20
If-1	0,44
Ig-1	2,80

2. kísérlet

Pentilén-tetrazol által előidézett görcs antagonizmusa

Ebben a kísérletben az agonista hatást értékeltük ki. Pentilén-tetrazolt szubkután adagoltunk 125 mg/kg dózisban hímnemű egereknek (minden tesztben 8-16 hímnemű egerekből álló csoportot használtunk) közvetlenül a tesztvegyület intravénás befecskendezése után. A tonikus görcsöt megelőző és az állatok 50%-ának elpusztulását megelőző dózist ED₅₀ 2 órás megfigyelési periódus alatt probitmódszerrel számítottuk ki. A 2. táblázat a kísérleti eredményeket mutatja.

2. táblázat

Tesztvegyület	ED₅₀ (mg/kg)
la-1	7,85
Ia-6	0,17
Ib-5	0,80
Ic-7	1,05
Id-2	0,74
Ig-1	3,69

3. kísérlet

Pentilén-tetrazollal előidézett görcs potenciálása Ebben a kísérletben az inverz agonista hatást értékeltük ki. Pentilén-tetrazolt szubkután adagoltunk hímnemű egereknek (minden teszt során 8-16 hímnemű egérből álló csoportot használtunk) 90 mg/kg dózisban azonnal a tesztvegyület intravénás befecskendezése után. Az állatok tonikus görcsét előidéző és az állatok

HU 218 950 Β

50%-os pusztulását előidéző ED₅₀-dózist 2 órás megfigyelési periódus alatt probitmódszerrel számítottuk ki. A 3. táblázat a kísérleti eredményeket mutatja.

3. táblázat

Tesztvegyület	ED₅₀ (mg/kg)
Ib-7	1,27
Id-1	0,40
le—1	0,25
If-1	0,96

A fentiek szerint a találmány szerint előállított vegyületek igen nagyfokú affinitást mutatnak a benzodiazepinreceptor irányában, és a központi idegrendszerre gátlólag vagy gyorsítólag hatnak.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyület - ahol

R jelentése adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy 5-il-, vagy szubsztituálatlan tienil-, fiiril- vagy piridilcsoport, az

A gyűrű 5-7 tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, mely a piridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egy oxigén-, kénatomot, SO, SO₂ vagy -NR¹ csoportot tartalmaz, ahol R¹jelentése az alkilrészben 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált - vagy sója.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazolilcsoport.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az A gyűrű dihidro-tio-pirano-, ciklohexeno- vagy dihidropirano-gyűrű.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(3izoxazolil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin vagy sója.
5. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját tartalmazza hatóanyagként megfelelő hordozóval vagy segédanyagokkal összekeverve.
6. Az 5. igénypont szerinti készítmény mint pszichotropikus rendellensségek elleni szer.
7. Az 5. igénypont szerinti készítmén, mint szorongásgátló szer.
8. Az 5. igénypont szerinti készítmény mint anesztéziaantagonista szer.
9. Az 5. igénypont szerinti készítmény mint agyműködés-aktivátor.
10. Eljárás (I) általános képletű vegyület - ahol

Rjelentése adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy 5-il-, vagy szubsztituálatlan tienil-, furil- vagy piridilcsoport, az

A gyűrű 5-7 tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, mely a piridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egy oxigén-, kénatomot, SO, SO₂ vagy -NR¹ csoportot tartalmaz, ahol R¹jelentése az alkilrészben 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált - és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (112) általános képletű vegyületet gyűrűbe zárunk - ahol R és az A gyűrű jelentése a fenti, vagy a2) egy (III) általános képletű vegyületet R csoport bevitelére alkalmas reagenssel acilezünk, majd a kapott vegyületet gyűrűbe zárjuk, ahol R és az

A gyűrű jelentése a fenti, vagy

b) egy (III3) általános képletű vegyületet, ahol R és az A gyűrű jelentése a fenti, gyűrűbe zárunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy az a-b) eljárással kapott sóból az (I) képletű vegyületet kívánt esetben felszabadítjuk.
11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol A és R jelentése az 1. igénypont szerinti, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.