KR930009011B1

KR930009011B1 - 9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR930009011B1
Application number: KR1019860008029A
Authority: KR
Inventors: 시게루 마쓰따니; 유끼오 미즈시마; 마사미 도데우찌; 야스노부 이시하라
Original assignee: 시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시또시 가즈오
Priority date: 1985-09-25
Filing date: 1986-09-25
Publication date: 1993-09-18
Also published as: DK169580B1; EP0218423A2; CA1283411C; US4840953A; EP0218423A3; ES2002023A6; DK456986A; CN1013447B; AU588917B2; EP0218423B1; KR870003105A; CN86106902A; DE3670843D1; AU6310486A; GB2181129B; GB2181129A; DK456986D0; GB8623116D0

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세히 설명하면, 본 발명은 소화성 궤양의 치료에 특히 효과적인 것으로 발견된 9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체 및 그의 제조방법, 그의 용도 및 이 화합물을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.

미합중국 특허 제4,022,897호에는 중추 신경계 촉진제인 2-알킬-9-(치환된 옥시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이 게재되어 있고, 미합중국 특허 제4,122,274호 및 제4,209,620호에는 항알레르기제인 3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이 설명되어 있으며 미합중국 특허 4,457,932호에는 상기 3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 항궤양제로 사용하는 용도가 게재되어 있다.

본 발명의 9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체는 1H-테트라졸-5-일 없이 치환된 티오기를 갖는 것으로서 상기 참고문헌에 게재된 화합물과는 전혀 다르다.

본 발명에 따르면 하기 일반식(Ⅰ)의 9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체 또는 그의 염이 제공된다.

[상기 식중, n은 0 또는 1이고, R은 -COR¹,

또는 -CH₂R⁶이고, R¹은 C₁~C₅알킬, C₃~C₇시클로알킬, 알릴티오, 스티릴, 페녹시메틸, 티에닐메틸, 또는 C₁~C₃알킬, C₃~C₆시클로알킬, C₁~C₃알콕시, 페닐 -C₁~C₃알콕시, 할로겐, 니트로, C₁~C₃알칸설포닐, C₂~C₅알콕시카르보닐, 시아노, 아세톡시, 아세틸, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C₆~C₁₀아릴 또는 C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질, 또는 C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시 및 C₃~C₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클기이고, R²및 R³은 각각 수소, C₁~C₅알킬, 카르복시, C₂~C₅알콕시카르보닐 또는 C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐기이고, R⁴및 R⁵는 각각 수소, C₁~C₅알킬, C₃~C₇시클로알킬 또는 할로겐, C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시, C₂~C₅알콕시카르보닐, 니트로 및 트리플루오로 메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R⁶은 피리딜 또는 할로겐, C₁~C₃알킬 및 C₁~C₃알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.]

본 발명의 화합물은 인체에 대해 부작용이 없이 뛰어난 항궤양 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명은 또한 최소한 하나의 담체, 희석제 또는 부형제와 혼합된 0.1~95중량%의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 항궤양 제제를 제공한다.

본 발명은 또한 약학적으로 유효한 양의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 환자에게 투여함을 특징으로 하는 소화성 궤양 환자의 치료방법을 제공한다.

본 발명은 나아가 (A) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나, (B) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 수득하거나, (C) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰc)의 화합물을 수득하고, 이 생성물(Ⅰc)를 산화시켜 하기 일반식(Ⅰd)의 9-(치환된 설피닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온을 수득하거나, 또는 (D) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공한다.

[상기 식중, X는 할로겐, 히드록시 또는 히드록시의 반응성 에스테르기이고, R¹, R², R³, R⁴및 R⁵는 상기 정의와 동일하다.]

본 명세서 중의 용어 "C₁~C₅알킬"은 직쇄 또는 측쇄의 포화 지방족 탄화수소 라디칼로서 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜티 또는 1-메틸 이소부틸이다. 이중에서 메틸 및 에틸이 바람직하다.

용어 "C₃~C₇시클로알킬"에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 포함된다.

용어 "C₆~C₁₀아릴"에는 페닐 및 나프틸이 포함된다.

용어 "C₁~C₃알콕시"는 C₁~C₃알킬 부위를 포함하는 알콕시기를 의미하며, 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시가 포함된다. "C₂~C₅알콕시카르보닐"은 C₁~C₄알킬 부위를 포함하는 알콕시 카르보닐기를 의미하며, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 및 부톡시카르보닐이 포함된다.

용어 "C₁~C₃알칸설포닐"에는 메탄설포닐, 에탄설포닐, 프로판설포닐 및 이소프로판설포닐이 포함된다. 용어 "할로겐"에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.

용어 "5- 또는 6-원 헤테로사이클기"는 질소, 산소 또는 황 등의 헤테로 원자 하나 또는 둘을 포함하는 5- 또는 6-원 고리를 의미하며, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴 및 피리딜 부위를 포함한다.

히드록시기의 반응성 에스테르에는 설페이트 또는 포스페이트 등의 무기산 에스테르 및 메탄설포네이트, 톨루엔설포네이트, 에톡시카르보네이트 및 트리플루오로메탄설포네이트 등의 유기산 에스테르가 포함된다.

화합물(Ⅰ)의 제조방법은 하기에 상세히 설명한다.

[방법 A]

본 발명의 화합물(Ⅰa)는 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅲ)의 반응에 의해 제조한다. 따라서 9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘(Ⅱ)과 이소시아네이트(3)를 약 0℃~약 80℃의 온도, 바람직하게는 실온(10~30℃)에서 1~10시간 동안 반응시킨다.

반응은 통상적으로 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 시클로펜탄, 시클로헥산, n-헥산, 벤젠, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 용매 내에서 실시한다.

이소시아네이트(Ⅲ)은 대응 아민을 포스겐[Slocombe et al., J.Am.Chem.Soc., 72, 1888(1950)] 또는 옥살릴 클로라이드[Ulrich et al., J.Org.Chem., 34, 3200(1969)]와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

[방법 B]

화합물(Ⅰb)는 화합물(Ⅱ)를 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 이미다졸릴 화합물(Ⅳ)을 수득하고, 다시 화합물(Ⅳ)을 아민(Ⅴ)과 반응시킴으로써 제조한다.

먼저 화합물(Ⅱ)의 카르보닐화 반응은 약 0℃~야 100℃의 온도, 바람직하게는 실온 부근에서, 디클로로 메탄 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 벤젠, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트 등의 적절한 용매 내에서 실시한다.

다음에 이렇게 하여 수득한 이미다졸릴 화합물(Ⅳ)을 아민(Ⅴ)과 반응시킨다. 이 반응은 전 단계에서 언급한 바 있는 용매 내에서 실온~약 100℃의 온도에서 실시한다.

[방법 C]

화합물(Ⅰc)는 화합물(Ⅱ)를 할라이드(Ⅵ)와 반응시켜 수득한다. 따라서 적절한 용매 내에서 염기의 존재하에 약 10℃~약 100℃의 온도에서 9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(Ⅱ)을 할라이드(Ⅵ)와 반응시킨다.

염기로는 예를들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화칼슘 등의 알칼리 또는 알칼리토금속 수산화물 등의 무기 염기, 탄산나트륨 및 탄산칼륨 등의 알칼리 탄산염, 및 트리에틸아민, N-메틸피롤리딘, N-에틸피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 피콜린 및 루티딘 등의 유기 염기를 예시할 수 있다. 용매의 예는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭시드이다.

상기에서 수득한 화합물(Ⅰc)를 약 -50~약 10℃의 온도에서 과산화물로 산화시킨다. 산화 반응은 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 벤젠 또는 톨루엔 등의 적절한 용매 내에서 실시할 수 있다.

용매는 사용되는 과산화물의 질에 따라 적절하게 선택할 수 있다. 과산화물에는 과산화수소, 에틸히드로퍼옥시드 및 t-부틸히드로퍼옥시드 등의 수과 산화물 및 퍼아세트산, 퍼벤조산 및 3-클로로퍼벤조산 등의 과산이 포함된다. 수과산화물을 이용하는 경우에, 황산, 염산, p-톨루엔 설폰산, 메탄 설폰산 또는 염화 알루미늄을 가함으로써 반응을 가속화시킬 수 있다.

[방법 D]

화합물(Ⅰe)는 화합물(Ⅱ)와 화합물(Ⅶ)을 반응시켜 제조한다. 따라서 9-메르캅토-(4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(Ⅱ)을 아실화제(Ⅶ)와 반응시킨다.

아실화반응은 적절한 용매 내에서 염기의 존재하에 약 0℃~약 80℃의 온도, 바람직하게는 실온 근처에서 통상적 방법에 따라 실시한다. 용매의 예는 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 시클로헥산, n-헥산, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란 등이다. 염기로는 방법 C에서 예시한 것을 본 발명 D에서 사용할 수 있다.

한편 카르복실산(Ⅶ)과의 아실환 반응은 용매 내에서 DCC 등의 탈수제의 존재하에 반응을 실시함으로써 달성할 수 있다. 덧붙여 카르복실산(Ⅶ) 및 저급 알킬 클로로 카르보네이트-트리에틸아민과의 아실화 반응은 용매 내에서 0℃~100℃에서 실시할 수 있다. 이 반응은 공지의 방법으로 실시할 수 있다.

나아가, 화합물(Ⅰe)는 요오드화아연, 염화아연, 트리에틸붕산염 또는 염화 알루미늄 등의 루이스산의 존재하에 화합물(Ⅰb)를 산 할로겐화물(Ⅶ)과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 1,2-디클로로에탄, 메틸렌클로라이드 또는 톨루엔 등의 적절한 용매 내에서 사용된 용매의 비등점 근처로 가열함으로써 실시한다.

[출발 화합물(Ⅱ)의 제조]

출발 화합물(Ⅱ)는 하기에 나타낸 합성법에 따라 제조할 수 있다.

티올기의 도입의 문헌[Saul Patail, "The Chemistry of the Thiol Group", An Interscience Publication, p.163~269(1974)]에 설명된 합성방법 중 어느 하나에 따라 실시할 수 있다. 히드록시기의 티올기로의 전환은 하기에 상세히 설명한다.

[출발물질의 합성법 (1)]

[상기 식중, A¹및 A²는 각각 저급 알킬이고, X¹은 할로겐, 아미노, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 메실옥시 또는 토실옥시 등의 이탈기고, R²및 R³은 상기 정의와 동일하다.]

[단계 1]

염기의 존재하에 출발 2-아미노-3-히드록시피리딘(Ⅷ)을 티오카르바모일 클로라이드(Ⅸ)와 반응시켜 화합물(Ⅹ)을 수득한다. 반응은 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에테르, 디옥산, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드 등의 용매 내에서 0~80℃, 바람직하게는 실온에서 실시한다. 염기로는 방법 C, 단계 1에서 설명한 것을 예시할 수 있다.

[단계 2]

실온~약 150℃, 바람직하게는 100~120℃에서 2-아미노-3-티오카르바모일옥시피리딘(Ⅹ)을 에스테르(XI)와 반응시켜 엔아민(XII)을 수득한다. 반응은 용매의 존재하에 또는 부재하에 실시한다. 용매를 사용하는 경우에, 그 예에는 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, 벤젠 및 톨루엔 등의 비양성자성 용매가 포함된다. 필요하다면, 반응을 가속시키기 위하여 방법 C에서 예시한 바 있는 염기를 가할 수 있다.

시약(XI)은 문헌 [R.M.Carlson et al., Tetrahedron Letters, 4819(1973) 및 G.H.Posner et al., Chem.Commun. 907(1973)]에 게재된 방법 또는 그 문헌에 인용된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[단계 3]

이 단계에서 엔아민(XII)을 반응시킴으로써 고리 폐쇄 및 그와 동시에 발생하는 O→S재배열에 의해 화합물(Ⅰb)을 제조한다. 반응은 100℃ 이상, 바람직하게는 200℃ 이상의 비등점을 갖는 톨루엔, 크실렌 또는 디페닐 에테르 등의 용매를 환류시킴으로써 수분내에 완결된다.

[단계 4]

화합물(Ⅰb)을 소듐 n-프로필 메르캅티드와 반응시켜 화합물(Ⅱ)을 수득한다. 반응은 THF, 디옥산, 에탄올, 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭시드 등의 용매내에서 0~80℃, 바람직하게는 0℃~ 실온에서 실시한다.

[출발물질의 합성법 (2)]

[상기 식중, A¹, A³, R², R³및 X¹은 상기 정의와 동일하다.]

[단계 1]

산성 축합제의 존재하에 2-아미노-3-히드록시피리딘(Ⅷ)을 β-옥소카르복실에스테르(XⅣ)와 반응시켜 화합물(XV)을 수득한다. 반응은 50~150℃, 바람직하게는 80~120℃에서 실시한다. 산성 축합제는 폴리포스포르산, 아세트산 프로피온산 등이 포함된다. 필요하다면, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올 등의 용매를 가할 수 있다.

β-옥소카르복실에스테르(XⅣ)는 문헌[C.R.Hauser et al., Organic Reactions, 1, 266(1942)]에 게재된 방법에 따라 제조할 수 있다.

한편, 9-히드록시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(XV)은 2-아미노-3-히드록시피리딘(Ⅷ)을 에스테르(XI)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 합성법(1) 단계 2와 동일하게 실시할 수 있다.

[단계 2]

합성법(1) 단계 1과 동일하게 실시한다.

[단계 3]

합성법(1) 단계 3에서 처럼, 톨루엔, 크실렌, 아니졸, 디에틸렌글리콜 또는 테트라클로로에탄 등의 용매내에서 100~170℃에서 실시한다.

[단계 4]

합성법(1) 단계 4와 동일하게 실시한다.

본 발명의 목적 화합물(Ⅰ)은 그의 염으로 전환시킬 수 있다. 치환체 등의 종류에 따라, 알칼리 금속염(예, 리튬염, 소듐염, 칼륨염 등) 또는 알칼리 토금속염(예, 칼슘염, 마그네슘염)으로 전환시킬 수 있다. 덧붙여 목적 화합물(Ⅰ)은 그의 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 이런 경우에 사용할 수 있는 산으로는 염산, 브롬산 및 인산 등의 무기산 및 아세트산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 아디프산 및 숙신산 등의 유기산이 포함된다.

본 발명의 목적 화합물(Ⅰ) 및/또는 그의 염은 인체 또는 동물에 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 예를들어 화합물(Ⅰ)은 정제, 과립, 분말, 캡슐 또는 액체의 형태로 경구 투여할 수 있으며 또한 주사약 또는 좌약의 형태로 비경구 투여할 수 있다.

이들 제제는 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정제, 현탁제, 분산제, 용해제, 방부제 등을 이용하여 공지의 방법에 따라 제조할 수 있다.

희석제에는 대표적으로 락토스, 수크로스, 전분, 셀룰로스, 소르비트 등이 포함되며 ; 결합제에는 아라비아 고무, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등이 포함되며 ; 윤활제에는 마그네슘 스테아레이트, 활석, 실리카겔 등이 포함된다.

본 발명의 화합물(Ⅰ)을 성인의 소화성 궤양을 치료하는데 사용하는 경우에는 약 1~100mg/kg의 화합물(Ⅰ)을 1일에 한번 또는 수회에 나누어 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예, 참고예 및 제제예에서 보다 상세히 설명한다.

실시예, 참고예 및 표에서 사용된 용어의 의미는 다음과 같다.

Me＝메틸 THF＝테트라히드로푸란

Et＝에틸 K₂CO₃＝탄산칼륨

n-Pr＝n-프로필 DMF＝디메틸포름아미드

t-Bu＝t-부틸 NaH＝수소화나트륨(60% 오일 현탁액)

CH₂Cl₂＝디클로로메탄

CHCl₃＝클로로포름 m-CPBA＝3-클로로퍼벤조산

AcOEt＝에틸아세테이트 (d)＝분해 온도

[실시예 1]

3-에톡시카르보닐-9-(4-메틸페닐카르바모일티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ia-1의 제조

10ml의 무수 CH₂Cl₂에 현탁시킨 0.4g의 3-에톡시카르보닐-9-페르캅토-4H-피리도[1,2-A]피리미딘-4-온 Ⅱ-1의 현탁액에 0.35g의 4-메틸페닐이소시아네이트 Ⅲ-1을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 한번 더 용해시킨 후에 결정화한다.

생성물을 여과하고 AcOEt로 세척하고 AcOEt로부터 재결정함으로써 0.441g의 표제 화합물 Ⅰa-1을 수득한다.

수율 : 72%

융점 : 170~172℃

원소분석 : C₁₉H₁₇O₄N₃S

계산치(%) : C ; 59.52, H ; 4.47, N ; 10.96, S ; 8.36

실측치(%) : C ; 59.52, H ; 4.45, N ; 10.84, S ; 8.47

[실시예 2~19]

적절한 용매에 현탁시킨 9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(Ⅱ)의 현탁액에 이소시아네이트(Ⅲ)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 1~5시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과하고, AcOEt로 세척하고 AcOEt로부터 재결정하여 목적 화합물(Ⅰa)을 수득한다.

표 1에 화합물(Ⅰa)의 제조 조건(즉, 반응물의 구조 및 양, 용매, 반응시간 등) 및 생성물(Ⅰa)의 구조 및 그의 물리상수(즉, 융점 및 원소분석)을 나타낸다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[실시예 20]

3-에톡시카르보닐-9-(N-에틸-N-페닐카르바모일티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온IB-20의 제조

10ml의 CH₂Cl₂에 현탁시킨 0.413g의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1의 현탁액에 교반하여 0.3g의 N,N'-카르보닐디이미다졸을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 0.2g의 N-에틸아닐린 V-1과 혼합하고 16시간 동안 더 교반한다. 반응 완결후에 진공중에 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 점성 유성 물질인 0.34g의 표제 화합물 Ib-20을 수득한다.

NMR(CDCl₃)δ ; 1.11(3H,t,J=7Hz), 1.27(3H,d,J=7Hz), 3.22(2H,q,J=7Hz), 4.15(2H,q,J=7Hz), 6.80~7.80(8H,m), 7.96(1H,s)

매스 스펙트럼, M^＋(m/e) : 397

[실시예 21]

(1) 3-에톡시카르보닐-9-벤질티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ic-21의 제조

4ml의 무수 DMF에 현탁시킨 0.3g의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1의 현탁액에 0.3g의 벤질 브로마이드 Ⅵ-1 및 0.5g의 K₂CO₃를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 침전된 결정을 여과하여 CHCl₃에 용해시킨다. Na₂SO₄를 이용하여 클로로포름 용액을 건조시키고 증발시킴으로써 0.389g의 표제 화합물 Ic-2을 수득한다.

수율 : 95.3%

융점 : 173~174℃(AcOEt로 부터 재결정)

원소분석 C₁₈H₁₆O₃N₂S

계산치 : C ; 63.51 : H ; 4.74 : N ; 8.23 : S ; 9.42(%)

실측치 : C ; 63.48 : H ; 4.63 : N ; 8.17 : S ; 9.30(%)

(2) 3-에톡시카르보닐-9-벤질설피닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Id-22의 제조

상기 (1)에서 수득한 3-에톡시카르보닐-9-벤질메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ic-21을 25ml의 CHCl₃에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각하고, 교반하에 고체 형태의 m-CPBA(0.5g)을 가한다. 혼합물을 동일 온도에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 5% 티오황산나트륨 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 반응 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 용매를 증발시킨다.

잔류물(1g)을 플래시(flash) 크로마토그래피[용리액 : AcOEt]하여 정제한다. 용출액으로부터 제조된 고체를 AcOEt로 재결정함으로써 0.6g의 표제 화합물 Id-22를 수득한다.

수율 : 81.9%

융점 : 175~176℃

원소분석 C₁₈H₁₆O₄N₂S

계산치 : C ; 60.66 : H ; 4.53 : N ; 7.86 : S ; 9.00(%)

실측치 : C ; 60.72 : H ; 4.64 : N ; 7.75 : S ; 8.80(%)

[실시예 22~23]

(1) 무수 DMF에 헌탁시킨 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1의 현탁액에 클로라이드(Ⅵ)와 K₂CO₃를 가하고, 혼합물을 실온에서 수시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 침전된 결정을 여과하고 CHCl₃에 용해시킨다. 생성된 혼합물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 혼합물로 부터 용매를 증발시켜 화합물(Ic)을 수득한다.

표 2에 화합물(Ic)의 제조조건(즉, 반응물의 구조 및 양, 용매, 반응시간 등) 및 생성물(Ic)의 구조 및 그의 물리상수(즉, 융점 및 원소분석)을 나타낸다.

[표 2]

(2) CHCl₃에 용해시킨 화합물(Ic)의 용액에 빙냉하에 교반하면서 m-CPBA를 가하고 생성된 혼합물을 동일온도에서 수시간 동안 교반하다. 반응 혼합물을 5% 티오황산나트륨 수용액, 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척한다. 생성된 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후에 용매를 증발시킨다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 : AcOEt)하여 정제한다. 용출액으로부터 수득한 고체를 AcOEt로 재결정하여 화합물(Id)을 수득한다.

표 3에 화합물(Id)의 제조 조건(즉, 반응물의 구조 및 양, 용매 및 반응시간 등), 및 생성물(Id)의 구조 및 그의 물리상수(즉, 융점 및 원소분석)을 나타낸다.

[표 3]

[실시예 24]

3-에톡시카르보닐-9-(4-n-부톡시벤조일)티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ie-27의 제조

0.8g의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1, 0.5g의 탄산칼륨 분말 및 25ml의 아세톤의 혼합물에 교반하며 0.7g의 4-n-부톡시벤조일클로라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고 물-클로로포름에 분산시킨다. 클로로포름층을 포화 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물(1, 1g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 에틸 아세테이트]한다. 용출액을 농축시켜 0.7g의 표제 화합물을 수득한다.

수율 : 51%

원소분석 : C₂₂H₂₂O₅N₂S

계산치 : C ; 61.96 : H ; 5.20 : N ; 6.57 : S ; 7.52(%)

실측치 : C ; 61.73 : H ; 5.22 : N ; 6.47 : S ; 7.65(%)

[실시예 25~50]

적절한 용매에 현탁 또는 용해시킨 9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(Ⅱ)의 현탁액 또는 용액에 적절한 염기 및 산 클로라이드(Ⅶ)를 차례로 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 1~5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 물-클로로포름에 분산시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 용매로 재결정 또는 크로마토그래피에 정제함으로써 목적 화합물(Ie)을 수득한다.

표 4에 화합물(Ie)의 제조 반응 조건(즉, 반응물의 구조 및 양, 용매, 반응시간 등) 및 화합물(Ie)의 구조 및 물리상수를 나타낸다.

[표 4a]

[표 4b]

[표 4c]

[표 4d]

[실시예 51]

3-에톡시카르보닐-9-[[(5-메틸이속시아졸-3-일)카르보닐]티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅰe-54의 제조

5ml의 무수 벤젠에 용해시킨 0.23g의 3-카르복시-5-메틸이속사졸의 용액에 0.39g의 티오닐 클로라이드 및 3방울의 DMF를 차례로 가한다. 생성된 혼합물을 오일배드에서 5시간 동안 환류시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 10ml의 아세톤에 용해시키고, 1.1g의 탄산칼륨 분말 및 0.4g의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1과 혼합하고 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 에틸 아세테이트]한다. 용출액을 농축하여 0.2g의 표제 화합물을 수득한다.

수율 : 33.8%

융점 : 147~150℃(클로로포름-n-헥산으로 부터 재결정)

원소분석 : C₁₆H₁₃O₅N₃S·1/2H₂O

계산치(%) : C ; 52.17, H ; 3.93, N ; 11.41, S ; 8.71

실측치(%) : C ; 52.42, H ; 3.69, N ; 11.32, S ; 8.87

[실시예 52]

3-에톡시카르보닐-9-[[(5-시클로프로필이속사졸-3-일)카르보닐]티오]-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4온 Ⅰe-55의 제조

5ml의 무수 벤젠에 용해시킨 0.28g의 3-카르복시-5-시클로프로필이속사졸의 용액에 0.39g의 티오닐클로라이드 및 3방울의 DMF를 차례로 가한다. 생성된 혼합물을 오일 배드에서 5시간 동안 환류시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 10ml의 아세톤에 용해시키고 1.1g의 탄산칼륨 분말 및 0.4g의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리딘-4-온과 혼합한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 용액을 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 여액을 진공중에서 건조 상태로 농축시키고 잔류물을 클로로포름-n-헥산으로 재결정하여 0.32g의 표제 화합물 Ⅰe-55를 수득한다.

수율 : 52%

융점 : 189~191℃(분해)

원소분석 : C₁₆H₁₅O₅N₃S·1/5H₂O

계산치(%) : C ; 55.57, H ; 3.39, N ; 10.80, S ; 8.24

실측치(%) : C ; 55.53, H ; 3.99, N ; 10.72, S ; 8.17

[실시예 53]

3-에톡시카르보닐-9-(4-에톡시카르보닐벤조일)티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅰe-56의 제조

1.47g(2.4mmol)의 4-에톡시카르보닐벤조산, 3방울의 DMF 및 10ml의 벤젠의 혼합물에 0.52g(4.4mmol)의 티오닐 클로라이드를 가하고, 생성된 혼합물을 교반하에 3시간 환류시키고 진공중에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 1.4g의 탄산 칼륨 고체 및 0.5g(2mmol)의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1와 차례로 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-물에 분산시킨다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[용리액 : 에틸 아세테이트]함으로써 0.9g의 표제 화합물 Ⅰe-56을 수득한다.

수율 : 약 100%

융점 : 146~148℃(클로로포름-n-헥산)

원소분석 : C₂₁H₁₈N₂O₆S

계산치(%) : C ; 59.14, H ; 4.25, N ; 6.57, S ; 7.52

실측치(%) : C ; 59.92, H ; 4.23, N ; 6.55, S ; 7.44

[실시예 54~57]

적절한 용매(용매 a)에 현탁 또는 용해시킨 치환된 아릴-카르복실산(Ⅶ)의 현탁액 또는 용액에 촉매량의 DMF 및 티오닐 클로라이드를 차례로 가하고, 생성된 혼합물을 약 1~5시간(반응시간 h₁)동안 환류시키고 진공중에서 건조 상태로 농축시킨다. 잔류물을 적절한 용매(용매 b)에 용해시키고 적절한 염기 및 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(Ⅱ-1)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 실온에서 약 0.5~3시간(반응시간 h₂)동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 건조 상태로 농축시키고, 잔류물을 클로로포름-물에 분산시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 농축시킨다. 잔류물을 적절한 용매로 재결정 또는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제한다.

표 5에 반응 조건(반응물의 구조와 양, 용매, 반응시간) 및 생성물(Ⅰe)의 구조 및 물리 상수를 나타낸다.

[표 5]

[실시예 58]

3-에톡시카르보닐-9-(4-설파모일벤조일)티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅰe-61의 제조

10ml의 DMF에 용해시킨 0.48g(2.4mmol)의 4-설파모일벤조산 용액에 0.29g의 Et₃N 및 이어서 0.28g의 에틸 클로로포르메이트를 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0.5g의 고체 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1과 혼합한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 100ml의 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트와 함께 진탕한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척함으로써 0.68g의 표제 화합물을 수득한다.

수율 : 78.5%

융점 : 214~217℃(분해) (에틸 아세테이트-테트라히드로푸란)

원소분석 : C₁₈H₁₅N₃O₆S₂

계산치(%) : C ; 49.87, H ; 3.49, N ; 9.70, S ; 14.80

실측치(%) : C ; 49.86, H ; 3.57, N ; 9.49, S ; 14.64

[실시예 59~62]

적당한 용매내에서 현탁 또는 용해시킨 치환된 아릴카르복실산(Ⅶ)의 현탁액 또는 용액에 알맞은 염기 및 이어서 에틸 클로로포르메이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃~실온에서 약 0.5~2시간 동안(반응시간 h₁) 교반한다. 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1을 고체 형태로 또는 적당한 용매내에 용해시킨 용액의 형태로 상기 혼합물에 가한 후, 0~100℃에서 약 0.5~5시간 동안(반응시간 h₂) 교반한다. 반응 혼합물을 물 및 적당한 유기 용매내에 분산시킨다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 진공중에서 건조될때까지 농축시킨다. 잔류물을 재결정 또는 실리카겔 크로마토그래피로 정제함으로써 생성물(Ⅰe)을 수득한다.

이하의 표 6에 반응 조건들(즉, 반응물들의 구조 및 사용량, 용매, 반응시간, 등) 및 생성물(Ⅰe)의 구조 및 물리상수들을 나타낸다.

[표 6]

[실시예 63]

3-에톡시카르보닐-9-(4-메톡시카르보닐벤조일) 티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ie-66의 제조

30g의 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-1, 2.49g의 탄산 칼륨 분말 및 500ml의 아세톤 혼합물에 23.8g의 4-메톡시카르보닐벤조일 클로라이드를 교반하에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 잔류물을 물-클로로포름내에 분산시킨다. 클로로포름층을 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정함으로써 43g의 표제 화합물 Ie-66을 수득한다.

수율 : 86.9%

융점 : 174~176℃

원소분석 : C₂₀H₁₆N₂O₆S

계산치(%) : C ; 58.24, H ; 3.91, N ; 6.79, S ; 7.78

실측치(%) : C ; 58.39, H ; 4.00, N ; 6.81, S ; 7.84

[실시예 64~74]

적당한 용매 내에 현탁 또는 용해시킨 9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(Ⅱ)의 현탁액 또는 용액에 알맞은 염기 및 이어서 산 염화물(Ⅶ)을 가하고, 혼합물을 실온에서 약 1~5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 잔류물을 물-클로로포름 내에 분산시킨다. 유기층을 물로 세정하고, 건조시킨 다음 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 적당한 용매를 이용하여 재결정하거나 실리카겔 크로마토그래피하여 정제시킴으로써 생성물(Ie)을 수득한다.

이하의 표 7에 반응 조건들 및 생성물(Ie)의 구조 및 물리상수들을 나타낸다.

[표 7(1)]

[표 7(2)]

[실시예 75]

9-(디메틸카르바모일) 티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ib-78의 제조

(1) 6.0g의 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 및 30ml의 에틸오르토포르메이트 혼합물을 오일 배드상에서 2시간 동안 환류시킨 다음, 8.0g의 2-아미노-3-디메틸티오카르바모일옥시피리딘과 혼합하고 교반하에 2시간 동안 다시 환류시킨다. 냉각시킨 후, 침전된 결정체를 여과하여 에테르로 세정함으로써 6.4g의 2-(2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산-5-일리덴메틸) 아미노-3-디메틸티오카르바모일옥시피리딘을 수득한다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트로 재결정한다.

융점 : 223~225℃(분해)

원소분석 : C₁₅H₁₇O₅N₃S

계산치(%) : C ; 51.27, H ; 4.88, N ; 11.96, S ; 9.12

실측치(%) : C ; 51.29, H ; 4.78, N ; 11.84, S ; 8.99

2) 상기 생성물 2.5g을 100ml의 다우텀 A(Dowtherm A, 다우화학사) 내에 용해시킨 용액을 5분 동안 환류시킨다.

냉각시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피함으로써, 먼저 n-헥산을 사용하여 다우텀 A가 용출되고, 이어서 에틸 아세테이트로 사용하여 1.4g의 표제 화합물 Ib-78을 용출시킨다.

융점 : 151~152℃(에틸아세테이트)

원소분석 : C₁₁H₁₁O₂N₃S

계산치(%) : C ; 53.00, H ; 4.45, N ; 16.86, S ; 12.86

실측치(%) : C ; 52.89, H ; 4.36, N ; 16.74, S ; 12.83

[실시예 76]

9-(벤질옥시카르보닐) 티오-3-카르복시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ie-80의 제조

0.872g의 9-(벤질카르보닐) 티오-3-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ie-79, 2.5g의 아니솔 및 10ml의 무수 염화 메틸렌 혼합물을 빙수로 냉각시킨 다음, 5ml의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 빙수로 냉각시키면서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축건조시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트로 재결정함으로써 표제 화합물 Ie-80을 수득한다.

원소분석 : C₁₇H₁₂O₄N₂S

계산치(%) : C ; 55.99, H ; 3.55, N ; 8.23, S ; 9.42

실측치(%) : C ; 60.00, H ; 3.68, N ; 8.20, S ; 9.27

[실시예 77]

3-카르복시-9-(디메틸카르바모일) 티오-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 Ib-81의 제조

0.508g의 9-(디메틸카르바모일) 티오-3-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 Ib-82, 2.5g의 아니솔 및 5ml의 무수 염화 메틸렌 혼합물을 빙수로 냉각시킨 다음, 5ml의 트리플루오로아세트산과 혼합하고 빙수로 냉각시키면서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축 건조시키고, 잔류물을 에테르로 세정하여 0.32g의 조 생성물을 수득한 후, 95% 에탄올로 재결정함으로써 표제 화합물 Ib-81을 수득한다.

융점 : 223~224℃

원소분석 : C₁₂H₁₁O₄N₃S

계산치(%) : C ; 49.14, H ; 3.78, N ; 14.33, S ; 10.93

실측치(%) : C ; 49.08, H ; 3.80, N ; 14.24, S ; 10.98

[실시예 78]

9-메르캅토-3-(4-메톡시벤질옥시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅱ-2의 제조

1) 14.4g의 디(4-메톡시벤질)-4-메톡시벤질옥시메틸렌말로네이트 및 5.9g의 2-아미노-3-(디메틸티오카르바모일옥시) 피리딘 Ⅹ-1 혼합물을 교반하에 오일 배드 상에서 1시간 동안 120℃로 가열한다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여, n-헥산-에틸 아세테이트(1 : 1 v/v)로 용출시킴으로써 13.3g의 3-디메틸티오-카르바모일옥시-2-[2,2-비스(4-메톡시벤질옥시카르보닐) 에틸아미노]피리딘을 수득한다.

융점 : 117~118℃(에틸 아세테이트-에테르)

원소분석 : C₂₈H₂₉O₇N₃S

계산치(%) : C ; 60.97, H ; 5.30, N ; 7.62, S ; 5.81

실측치(%) : C ; 60.91, H ; 5.31, N ; 7.55, S ; 5.80

2) 상기 생성물 11g을 100ml의 디페닐 에테르에 용해시킨 용액을 반시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 용해시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래함으로써, 먼저 n-헥산을 사용하여 용출된 디페닐에테르를 제거하고, 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 4.3g의 9-디메틸카르바모일티오-3-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ib-83을 용출시킨다.

융점 : 153~154℃(에틸 아세테이트)

원소분석 : C₂₀H₁₉O₅N₃S

계산치(%) : C ; 58.10, H ; 4.63, N ; 10.16, S ; 7.75

실측치(%) : C ; 57.98, H ; 4.75, N ; 10.07, S ; 7.64

3) 50ml의 테트라히드로푸란 내에 현탁시킨 0.5g의 NaH현탁액에 1.13ml의 n-프로필 메르캅탄을 질소 기류내의 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간동안 교반한다. 이어서, 상기((2) 항에서 수득된) 생성물 4.3g을 300ml의 테트라히드로푸란에 용해시킨 용액을 상기 혼합물에 한꺼번에 붓는다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 0.9g의 아세트산과 혼합한 후, 진공중에서 농축건조시킨다. 잔류물을 클로로포름-물 내에 분산시킨다. 유기층을 수거하여 물로 세정하고, 건조시킨 다음, 진공 중에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르-에틸 아세테이트로 세정함으로써 적갈색 결정체인 1.8g의 표제 화합물 Ⅱ-2을 수득한다.

융점 : 230℃이상

[실시예 79]

9-(벤질카르보닐)티오-3-에톡시카르보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ie-84의 제조

5ml의 1,2-디클로로에탄에 용해시킨 0.129g의 9-(디메틸카르바모일) 티오-3-에톡시카르보닐-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ib-85용액에 65μl의 페닐 아세틸 클로라이드 및 0.13g의 요오드화 아연을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 기류내에서 45분 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 N-염산과 함께 진탕하고, 이어서 유기층을 포화 염수로 적절하게 세정한 다음, 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 0.118g의 표제 화합물 Ie-84를 수득한다.

수율 : 58%

융점 : 126~128℃

원소분석 : C₉H₁₆N₂O₄S

계산치(%) : C ; 61.94, H ; 4.38, N ; 7.60, S ; 8.70

실측치(%) : C ; 62.09, H ; 4.29, N ; 7.48, S ; 8.64

[참고예 1]

(1) 2-아미노-3-디메틸티오카르바모일피리미딘 Ⅹ-1의 제조

700ml의 아세톤에 용해시킨 45g의 2-아미노-3-히드록시피리미딘 Ⅷ의 용액에 58g의 K₂CO₃분말을 가하고 혼합물을 교반한다. 혼합물에 49g의 디메틸티오카르바모일 클로라이드를 가하고, 실온에서 48시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하고, 아세톤으로 세척하고 생성된 용매와 여액 모두를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용리액 AcOEt)하여 정제함으로써 분획으로부터 44.2g의 표제 화합물 Ⅹ-1을 수득한다.

수율 : 54.8%

융점 : 134~136℃(AcOEt로부터 재결정)

원소분석 : C₈H₁₁ON₃S

계산치(%) : C ; 48.71, H ; 5.62, N ; 21.30, S ; 16.25

실측치(%) : C ; 48.43, H ; 5.59, N ; 20.77, S ; 16.29

(2) 2-[2',2'-비스(에톡시카르보닐)에틸렌아미노]-3-(N',N'-디메틸티오카르바모일옥시)피리딘 XII-1의 제조

상기 (1)에서 수득한 13.7g의 화합물 Ⅹ-1과 14g의 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트 Ⅸ-1을 100℃에서 1시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피[용리액 : 벤젠-AcOEt(4 : 1 v/v%)]하여 정제함으로써 분획으로부터 19.3g의 표제 화합물 XII-1을 수득한다.

융점 : 91~92.5℃(에테르로부터 재결정)

원소분석 : C₁₆H₂₁O₆N₃S

계산치 : C, 52.30 ; H, 5.76 ; N, 11.44 ; S, 8.73(%)

실측치 : C, 52.37 ; H, 5.82 ; N, 11.48 ; S, 8.50(%)

(3) 3-에톡시카르보닐-9-디메틸카르바모일티오-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 Ib-85의 제조

상기 (2)에서 수득한 8.0g의 화합물 XII-1을 20ml의 에테르에 용해시킨 용액을 오일 배드에서 30분간 환류하에 가열한다. 반응 혼합물 1ℓ의 n-헥산에 쏟아붓고, 침전된 결정을 여과하고 실리카겔 크로마토그래피[용리액 : AcOEt]하여 정제함으로써 분획으로부터 4.0g의 표제 화합물 Ⅰb-85를 수득한다.

수율 : 53%

융점 : 133~134℃(AcOEt로부터 재결정)

원소분석 : C₁₄H₁₆O₄N₃S

계산치 : C, 52.33 ; H, 4.71 ; N, 13.08 ; S, 9.98(%)

실측치 : C, 52.13 ; H, 4.66 ; N, 12.99 ; S, 9.75(%)

(4) 3-에톡시카르보닐-9-메르캅토-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-온 Ⅱ-1의 제조

30ml의 무수 THF에 현탁시킨 0.3g의 NaH의 현탁액에 질소 기류내에서 0℃에서 0.6g의 n-프로필메르캅탄을 적가하고, 혼합물을 15분간 교반한다. 상기 (3)에서 수득한 2.0g의 화합물 Ⅰb-85를 100ml의 무수 THF에 용해시킨 용액을 혼합물에 가하고, 이를 실온에서 8시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 0.5g의 아세트산과 혼합하고 진공중에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 약 150ml의 물과 혼합하고 교반함으로써 1.3g의 표제 화합물 Ⅱ-1을 수득한다.

수율 : 81%

융점 : 151~152℃(AcOEt로부터 재결정)

원소분석 : C₁₁H₁₀O₃N₂S

계산치 : C, 52.79 ; H, 4.03 ; N, 11.19 ; S, 12.81(%)

실측치 : C, 52.88 ; H, 3.97 ; N, 11.24 ; S, 12.66(%)

[참고예 2]

(1) 9-히드록시-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 XV-1의 제조

1.1g의 2-아미노-3-히드록시피리딘 Ⅷ 및 1.1g의 에틸 아세토아 세테이트의 혼합물에 4ml의 폴리포스포르산을 가하고, 생성된 혼합물을 100℃에서 가열하며 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 빙수에 쏟아붓고, 생성된 용액의 pH를 2N 수성 수산화나트륨을 이용하여 4로 조절한 후에 수성 탄산나트륨을 이용하여 7로 조절하고 CHCl₃로 진탕한다. 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨을 건조시킨다. 용매를 증발시켜 0.9g의 표제 화합물 XV-1을 수득한다.

수율 : 55.5%

(2) 2-메틸-9-디메틸오카르바모일옥시-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 XⅥ-1의 제조

상기 (1)에서 수득한 0.3g의 화합물 XV-1과 15ml의 아세톤의 혼합물에 0.3g의 K₂CO₃와 0.3g의 디메틸티오카르바모일 클로라이드를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반한다. 고체를 여과하고 아세톤으로 세척한다. 세척액을 여액과 합하고 농축시킨다. 잔류물을 물로 세척하고 P₂O₅로 건조시켜 0.3g의 표제 화합물 XV-1을 수득한다.

수율 : 66.9%

융점 : 165~167℃(AcOEt로부터 재결정)

원소분석 : C₁₂H₁₃O₂N₃S

계산치 : C, 54.79 ; H, 4.88 ; N, 15.94 ; S, 12.07(%)

실측치 : C, 54.74 ; H, 4.98 ; N, 15.96 ; S, 12.18(%)

NMR(CDCl₃)δ : 2.37(3H,s), 3.46(6H,s)

(3) 2-메틸-9-디메틸카르바모일티오-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 Ⅰb-86의 제조

상기 (2)에서 수득한 5.2g의 화합물 XV-1을 40ml의 다우텀 A(다우케미칼사)에 현탁시킨 현탁액을 환류하에 20분간 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 800ml의 n-헥산에 쏟아 부음으로써 5.0g의 표제 화합물 Ⅰb-86을 수득한다.

융점 : 165~167℃(AcOEt로부터 재결정)

원소분석 : C₁₂H₁₃O₂N₃S

계산치 : C, 54.74 ; H, 4.98 ; N, 15.96 ; S, 12.18(%)

실측치 : C, 54.78 ; H, 4.90 ; N, 15.94 ; S, 12.10(%)

NMR(CDCl₃)δ : 2.43(3H,s), 3.10(6H,s)

(4) 9-메르캅토-2-메틸- 4H-피리도[1,2-a]-피리미딘-4-온 Ⅱ-3의 제조

20ml의 무수 THF에 현탁시킨 0.4g의 NaH(60%오일 분산)의 현탁액을 0℃로 냉각한다. 반응 혼합물에 1.4ml의 n-프로필 메르캅탄을 적가하고, 20분간 교반한다. 상기 (3)에서 수득한 4.1g의 화합물 Ⅰb-86을 130ml의 무수 THF에 용해시킨 것을 혼합물에 가한다. 반응 혼합물의 온도를 실온에서 되게 하고, 혼합물을 24시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 진공중에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 100ml의 물에 용해시키고, 2g의 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하고 건조시킴으로써 3.0g의 표제 화합물 Ⅱ-3을 수득한다.

융점 : 240~241℃(CHCl₃로부터 재결정)

원소분석 : C₉H₈ON₂S

계산치 : C, 56.23 ; H, 4.19 ; N, 14.57 ; S, 16.59

실측치 : C, 56.11 ; H, 4.11 ; N, 14.52 ; S, 16.59

[제제예]

상술한 성분을 캡슐에 충전시킨다.

발명의 효과 :

[실험방법]

(침수 스트레스 궤양에 대한 항궤양 작용)

SD숫컷 쥐(체중 : 260~290g)를 시험하기 전에 24시간동안 절식시켰다. 구속 스트레스를 주기 위하여 철망 케이지에 쥐를 넣고 물 배드(23℃)에 7시간동안 담갔다가 죽였다. 각각의 쥐의 위를 꺼내어 대만곡을 따라 절개하였다. 소선 부위에 발생한 각 궤양의 길이를 측정하고 합계를 냈다. 대조군의 결과와 비교하여 궤양 발생 억제율을 산출하였다. 시험 화합물은 스트레스를 주기 30분 전에 5% 아라비아 고무에 현탁시켜 경구 투여하였다.

[시험 화합물]

대조약으로서 시메티딘을 사용하였다.

[표시법]

궤양 발생율 71%이상 억제하는 경우 : ＋＋

궤양 발생율 51~70% 억제하는 경우 : ＋

[결과]

표 8은 실험 결과를 나타낸다.

[표 8]

상기 실험의 결과는 본 발명의 화합물(Ⅰ)이 강력한 항궤양 작용을 갖는 것을 나타낸다. 따라서 화합물(Ⅰ)은 궤양의 예방 및 치료 또는 투여 중지 후에 궤양이 재발하는 것을 방지하는데 효과적이다.

Claims

하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.

[상기 식중, n은 0 또는 1이고, R은 -COR¹,
또는 -CH₂R⁶이고, R¹은 C₁~C₅알킬, C₃~C₇시클로알킬, 알릴티오, 스티릴, 페녹시메틸, 티에닐메틸, 또는 C₁~C₃알킬, C₃~C₆시클로알킬, C₁~C₃알콕시, 페닐 -C₁~C₃알콕시, 할로겐, 니트로, C₁~C₃알칸설포닐, C₂~C₅알콕시카르보닐, 시아노, 아세틸, 아세톡시, 테트라졸릴, 트리플루오로메틸 및 설파모일로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C₆~C₁₀아릴, 또는 C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시, 할로겐 및 니트로로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질, 또는 C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시 및 C₃~C₆시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로사이클기이고, R²및 R³은 각각 수소, C₁~C₅알킬, 카르복시, C₂~C₅알콕시카르보닐, 또는 C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시 및 할로겐으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 벤질옥시카르보닐이고, R⁴및 R⁵는 각각 수소, C₁~C₅알킬, C₃~C₇시클로알킬, 또는 할로겐, C₁~C₃알킬, C₁~C₃알콕시, C₂~C₅알콕시카르보닐, 니트로 및 트리플루 오로메틸로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, R⁶은 피리딜, 또는 할로겐, C₁~C₃알킬 및 C₁~C₃알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이다.]
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 N,N'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고, 이 화합물(Ⅳ)을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰb)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.

(상기 식중에서, R², R³, R⁴및 R⁵은 전술한 것과 동일하다.)
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰc)의 화합물을 수득하고, 이 화합물(Ⅰc)를 산화시켜 하기 일반식(Ⅰd)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.

(상기 식중에서, R², R³, R⁶은 전술한 것과 동일하고, Hal은 할로겐이다.)
상기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅰe)의 화합물을 수득함을 특징으로 하는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.

(상기 식중에서, R¹, R², R³및 Hal은 전술한 것과 동일하다.)