NO862477L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.

Info

Publication number
NO862477L
NO862477L NO862477A NO862477A NO862477L NO 862477 L NO862477 L NO 862477L NO 862477 A NO862477 A NO 862477A NO 862477 A NO862477 A NO 862477A NO 862477 L NO862477 L NO 862477L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
methoxy
phenyl
benzimidazole
ethoxy
Prior art date
Application number
NO862477A
Other languages
English (en)
Other versions
NO862477D0 (no
Inventor
Erich Mueller
Norbert Hauel
Klaus Noll
Berthold Narr
Joachim Heider
Manfred Psiorz
Andreas Bomhard
Jacques Van Meel
Willi Diederen
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO862477D0 publication Critical patent/NO862477D0/no
Publication of NO862477L publication Critical patent/NO862477L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 2-arylimidazoler med den generelle formel
og tautomerer derav når R betyr et hydrogenatom, samt forbindel-
sene
5-cyano-2-(4<1->metansulfonylamino-2'metoksy-fenyl)-benz-
imidazol ,
4-metyl-2-(4<1->metansulfonyloksy-2-metoksy-fenyl)-benz-
imidazol ,
4-cyano-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benz-
imidazol ,
4-aminokarbonyl-2-(4<1->metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl-
benzimidazol og
4-metoksykarbonyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol
og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlike-
lige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.
De nye forbindelser og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter oppviser verdifulle farmakologiske egen-
skaper, særlig en virkning på blodtrykket og på hjertemuskelens kontraktilitet samt antitrombotiske virkninger. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes i legemidler som er egnet til behandling av hjerteinsuffisienser av forskjellig opprinnelse, til behandling og til forebyggelse av trombo-
emboliske lidelser, til forebyggelse av arteriosklerose og til metastase-forebyggelse.
I den ovenstående generelle formel I betyr
R en hydrogenatom eller en alkylgruppe,
Ar en gruppe med formelen
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer en gruppe med formelen
hvor
betyr en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl-
eller alkylsulfoksiminogruppe, en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfoksiminogruppe, en etoksy-eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulf oksiminogruppe , en alkoksykarbonylamino- eller N-alkylaminokarbonylaminogruppe eller også i 4-stilling en hydroksy-, fenylalkoksy-, aminosulfonyl-, alkylsulfonyloksy- eller alkylsulfonylaminogruppe, når
a) A og B sammen med de 2 mellomliggende karbonatomer er en
b) R4er en alkyl-, alkanoyl-, N-alkanoyl-aminometyl-, benzoyl-, fenyl-metoksymetyl-, aminosulfonyl-, N-etylaminokarbonyl-amino-, N-n-propylaminokarbonyl-amino-, N-isopropylaminokarbonylamino- eller N-alkyl-N-alkylaminokarbonylaminogruppe eller c) R,b, er en aminogruppe, idet minst én av restene må ha de under a), b) og c) angitte betydninger,
R2betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe,
R3betyr en etoksy- eller n-propoksygruppe, som hver i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfoksiminogruppe, betyr en alkyl-, alkoksykarbonyl-, alkanoyl-, N-alkanoyl-aminometyl-, benzoyl-, fenylmetoksymetyl-, aminokarbonyl-, cyano-, trifluormetyl-, aminosulfonyl-, N-alkylaminokarbonylamino- eller N-alkyl-N-alkylaminokarbonylaminogruppe,
R,- betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller cyanogruppe, og
Rg betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe, under forut-setning at a) R^betyr ikke en alkylmerkaptogruppe i 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling en metoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller cyanogruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom,
b) R^betyr ikke en alkylsulfinylgruppe i 4-stilling, når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling en cyano- eller
aminokarbonylgruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom,
c) R^betyr ikke en alkylsulfonylgruppe i 4-stilling, når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling en cyano- eller
aminokarbonylgruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy-
eller etoksygruppe og R et hydrogenatom,
d) R^betyr ikke en alkylsulfoksiminogruppe i 4-stilling,
når R^ i 5-stilling betyr en cyano- eller karbamidogruppe og
samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, eller
e) R-^i 4-stilling betyr ikke en hydroksy- eller fenyl-alkoksygruppe, når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling
en metoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller cyanogruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom,
idet de ovennevnte alkyl-, alkylen-, alkoksy- og alkanoyldeler i hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer.
For de ved definisjonen av restene R og R-^til Rg innledningsvis angitte betydninger kommer f.eks. i betraktning for R betydningen et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-eller isopropylgruppe,
for R^ betydningen en metylmerkapto-, etylmerkapto-, n-propyl-merkapto-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, isopropylsulfinyl-, metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, n-propylsulfonyl-, metylsulfoksimino-, etylsulf oksimino-, isopropylsulfoksimi.no-, N-acetyl-
metylsulfoksimino-, N-propionyl-metylsulfoksimino-, N-metansulfonyl-metylsulfoksimino-, N-etansulfonyl-metylsulfoksimino-, N-hydroksykarbonylmetylenkarbonyl-metylsulfoksimino-, N-(2-hydroksykarbonyl-etylenkarbonyl)-metylsulfoksimino-, N-(3-hydroksykarbony 1-propylenkarbonyl) -metylsulfoksimi.no- , N-acetyl-etylsulfoksimi.no- , N-metansulf onyl-etylsulf oksimino- , N-acetyl-n-propylsulfoksimino-, 2-metylmerkaptoetoksy-, 2-i.sopropyl-merkaptoetoksy-, 2-metylsulfinyletoksy-, 2-metylsulfonyletoksy-, 2-metylsulfoksiminoetoksy-, 3-metylmerkapto-n-propoksy-,3-metylsulfinyl-n-propoksy-, 3-metylsulfonyl-n-propoksy-, 3-metylsulf oksimino-n-propoksy- , metoksykarbonylami.no-, etoksykarbonyl-ami.no- , n-propoksykarbonylami.no-, N-metylami nokarbonylamino-, N-etylaminokarbonylami.no- , N-isopropylaminokarbonyl- , hydroksy- , benzyloksy-, 1-fenyletoksy-, 2-fenyletoksy-, 3-fenylpropoksy-, aminosulfonyl-, metylsulfonyloksy-, etylsulfonyloksy-, n-propylsulf onyloksy-, metansulfonylami.no-, etansulfonylami.no- eller propansulfonylaminogruppe,
for R_ betydningen et hydrogenatom, en metoksy-, etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe,
for R^betydningen en 2-metylmerkaptoetoksy-, 2-etylmerkapto-etoksy-, 2-n-propylmerkaptoetoksy-, 2-metylsulfinyletoksy-, 2- i.sopropylsulf inyletoksy- , 2-metylsulf onyletoksy-, 2-etyl-sulfonyletoksy-, 2-metylsulfoksiminoetoksy-, 2-etylsulfoksimino-etoksy- , 2-n-propylsulfoksiminoetoksy-, 3-metylmerkaptopropoksy-, 3- etylmerkaptopropoksy-, 3-n-propylmerkaptopropoksy-, 3-metylsulf i.nylpropoksy- , 3-isopropylsulfinylpropoksy-, 3-metylsulfonyl-propoksy-, 3-etylsulfonylpropoksy-, 3-metylsulfoksiminopropoksy-, 3-etylsulfoksiminopropoksy- eller 3-n-propylsulfoksiminopropoksy-gruppe,
for R4betydningen en metyl-, etyl-, n-propyl-, metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, i.sopropoksykarbonyl-, acetyl-, propionyl-, benzoyl-, N-acetyl-aminometyl-, N-propionyl-aminometyl-, fenyl-metoksymetyl-, aminokarbonyl-, cyano-, trifluormetyl-, amino-sulf onyl-, N-metylaminokarbonyl-amino-, N-etylaminokarbonyl-amino-, N-n-propylaminokarbonyl-amino-, N-isopropylaminokarbonyl-amino- , N-metyl-N-metylaminokarbonyl-amino- , N-etyl-N-etylami.no-karbonyl-amino-, eller N-metyl-N-etylaminokarbonyl-aminogruppe, for R^betydningen et hydrogen-, fluor-, klor- eller brom-atom, en cyano-, metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe, og
for Rg betydningen et hydrogenatom eller en aminogruppe.
Foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel I er de hvor
R betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe,
R1betyr en metylsulfenyl-, etylsulfenyl-, metylsulfinyl-, etylsulfinyl-, metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, metylsulfoksimino-, etylsulfoksimi.no- eller n-propylsulf oksimi nogruppe, en på nitrogenatomet med en acetyl-, metansulfonyl- eller hydroksykarbonyl-etylenkarbonylgruppe substituert metylsulfoksiminogruppe , en i endestiIling med en metylsulfoksiminogruppe substituert etoksygruppe, en metoksykarbonylami.no- eller N-metylami.no-karbonylaminogruppe eller også i. 4-stilling en hydroksy-, benzyloksy-, aminosulfonyl-, metansulfonyloksy- eller metansulf onylaminogruppe , når
a) A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en
b) R4betyr en metyl-, acetyl-, N-acetyl-aminometyl-, benzoyl-, fenylmetoksymetyl-, aminosulfonyl-, N-etylami.nokarbonylami.no-, N-i.sopropylami.nokarbonylamino- eller N-metyl-N-metylaminokarbonyl-aminogruppe, eller
c) Rg betyr en aminogruppe,
idet minst én av restene må ha de under a), b) og c)
angitte betydninger,
R2betyr et hydrogenatom, en metoksy- eller en etoksygruppe, R3betyr en etoksygruppe som i. endesti Iling er substi tuert med en metylsulfenyl-, metylsulfinyl-, metylsulfonyl- eller metylsulf oksiminogruppe ,
R4betyr en metyl-, metoksykarbonyl-, acetyl-, N-acetylamino-metyl-, benzoyl-, fenylmetoksymetyl-, aminokarbonyl-, cyano-, trifluormetyl-, aminosulfonyl-, N-etylaminokarbonyl-amino-, N-isopropylaminokarbonyl-amino- eller N-metyl-N-metylaminokarbonyl-aminogruppe,
R,- betyr et hydrogen- eller kloratom, en metyl- eller cyanogruppe og
Rg betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe, under den forut-setning at
a) R^betyr ikke en metyl- eller etylmerkaptogruppe i 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling en
metoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller cyanogruppe og samtidig R2 i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom,
b) R^betyr ikke en metyl- eller etylsulfinylgruppe i 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling
en cyano- eller aminokarbonylgruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom,
c) R^betyr ikke en metyl- eller etylsulfonylgruppe i 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling en
cyano- eller aminokarbonylgruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, d) R^betyr ikke en metyl- eller etylsulfoksiminogruppe i 4-stilling når R4i 5-stilling betyr en cyano- eller karbamidogruppe og samtidig R2i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, eller e) R-^i 4-stilling betyr ikke en hydroksy- eller benzyloksygruppe når Rg betyr et hydrogenatom eller R^i 5-stilling en
metoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller cyanogruppe og samtidig R2 i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, samt forbindelsene
5-cyano-2-(4'-metansulfonylami no-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol ,
4-metyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol ,
4-cyano-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol ,
4-aminokarbonyl-2-(4<1->metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol og
4-metoksykarbonyl-2-(4<1->metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol,
deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel
I er 2-[2'-metoksy-4'-(N-acetyl-metylsulfoksimino-fenyl)]-5-cyano-benzimidazol
2-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol, 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfonyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol, 5- cyano-2-(4'-metansulfonylamino-2'-metoksyfenyl)-benzimidazol, 2-(2<1->metoksy-4'-metoksykarbonylamino-fenyl)-imidazo[4,5-c]-pyridin,
6- cyano-2-(2'-metoksy-4-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin,
2-amino-8-(2'-metoksy-4<1->metylsulfinyl-fenyl)-purin, 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]-pyridin,
5-aminokarbonyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol og
5-acetyl-2-(4<1->metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol, deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter: a) ringslutning av en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B og R er som innledningsvis angitt,
én av restene X eller Y betyr et hydrogenatom og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
Ar er som innledningsvis angitt,
Z^og Z2, som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkyl-grupper substituerte hydroksy- eller merkaptogrupper, eller og Z2betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer.
Ringslutningen foretas hensiktsmessig i et oppløsning-middel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom etanol, iso-propanol, iseddik, benzen, klorbenzen, toluen, xylen, glykol, glykolmonometyleter, dietylenglykoldimetyleter, sulfolan, dimetylformamid, tetralin eller i et overskudd av det for fremstilling av forbindelsen med den generelle formel II anvendte acyleringsmiddel, f.eks. i det passende nitril, anhydrid, syre-halogenid, ester, amid eller metojodid, f.eks. ved temperaturer mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i nærvær av et kondensasjonsmiddel såsom fosforoksyklorid, tionylklorid, sulfurylklorid, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, saltsyre, fosforsyre, polyfosforsyre, eddiksyreanhydrid eller eventuelt også i nærvær av en base såsom kaliumetylat eller kalium-tert.-butylat. Ringslutningen kan også utføres uten oppløsningsmiddel og/eller kondensasjonsmiddel. b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulf oksiminogruppe , en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfoksimonogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulf inyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfoksiminogruppe, eller R^ en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulf oksiminogruppe : oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel
hvor K
A, B og R er som innledningsvis angitt, og
Ar-^har de for Ar innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid R^betyr en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfiminogruppe, en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonylalkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfiminogruppe, eller R., en etoksy-eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfiminogruppe.
Oksydasjonen foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding, f.eks. i vann, vann/pyridin, aceton, iseddik, fortynnet svovelsyre eller trifluoreddiksyre, alt efter det anvendte oksydasjonsmiddel hensiktsmessig ved temperaturer mellom -80 og 100°C.
For fremstilling av en alkylsulf inyl- eller sulfoksi.mi.no-forbi.ndelse med den generelle formel I fortas oksydasjonen hensiktsmessig med en ekvivalent av det anvendte oksydasjonsmiddel, f. eks. med hydrogenperoksyd i. iseddik, trif luoreddiksyre eller maursyre ved 0-20°C eller i aceton ved 0-60°C, med en persyre såsom permaursyre i iseddik eller trufluoreddiksyre ved 0-50°C, eller med m-klorperbenzosyre i metylenklorid eller kloroform ved -20-60°C, med natrium-metaperjodat i vandig metanol eller etanol ved -15-25°C, med brom i iseddik eller vandig eddiksyre, med N-bromsuksini.mid i etanol, med tert.butyl-hypokloritt i. metanol ved -80 til -30°C, med jodbenzodiklorid i vandig pyridin ved 0-50°C, med salpetersyre i iseddik ved 0-20°C, med kromsyre i iseddik eller i. aceton ved 0-20°C og med sulfurylklorid i metylenklorid ved -70°C, idet det herved oppnådde tioeter-klor-kompleks hensiktsmessig hydrolyseres med vandig etanol.
For fremstilling av en alkylsulfonylforbindelse med den generelle formel I foretas oksydasjonen hensiktsmessig med én resp. med to eller flere ekvivalenter av det anvendte oksydasjonsmiddel, f. eks. med hydrogenperoksyd i. iseddik, trif luoreddiksyre eller i maursyre ved 20-100°C eller i. aceton ved 0-60°C, med en persyre såsom permaursyre eller m-klorperbenzosyre i iseddik, trifluoreddi.ksye, metylenklorid eller kloroform ved temperaturer mellom 0 og 60°C, med salpetersyre i iseddik ved 0-20°C, med kromsyre eller kaliumpermanganat i. iseddik, vann/svovelsyre eller i. aceton ved 0-20°C.
c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^betyr en alkylsulfoksiminogruppe, en etoksy- eller
n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfoksiminogruppe, eller R^en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfoksiminogruppe :
omsetning av et sulfoksyd med den generelle formel
hvor
A, B og R er som innledningsvis angitt, og
Ar2har de for Ar innledningsvis angitte betydninger,
idet imidlertid R^er en alkylsulfinylgruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulf inylgruppe, eller R^en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinylgruppe, med eventuelt i reaksjonsblandingen dannet hydrogenazid.
Omsetningen foretas hensiktsmessig i. et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom metylenklorid, dimetylformamid eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 40°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 35°C. Særlig fordelaktig foretas omsetningen med et alkaliazid, f.eks. natriumazid, og polyfosforsyre som oppløsningsmiddel.
d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en alkylsulfoksiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulf oksiminogruppe , eller R^en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfoksiminogruppe: omsetning av et sulfoksyd med den generelle formel
hvor
A, B og R er som innledningsvis angitt, og
Ar2her de for Ar innledningsvis angitte betydninger,
idet imidlertid R^betyr en alkylsulfinylgruppe, en etoksy-eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinylgruppe, eller R^ en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinylgruppe , med en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor
U betyr en karbonyl- eller sulfonylgruppe og
R.^ en i o-stilling disubstituert arylgruppe såsom en 2,4,6-trimetylfenyl- eller 2,4,6-triisopropylfenylgruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom metylenklorid, kloroform, dimetylformamid, tetrahydrofuran eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 5 og 40°C, og eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde av en syre såsom p-toluensulfonsyre. Særlig fordelaktig foretas imidlertid omsetningen ved at en forbindelse med den generelle formel V anvendes uten forutgående isolering resp. fremstilles i reaksjonsblandingen. e) For fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor R^betyr en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfoksiminogruppe:
acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B og R er som innledningsvis angitt, og
Ar^har de for Ar innledningsvis angitte betydninger,
idet imidlertid R-^betyr en alkylsulf oksiminogruppe, med en
forbindelse med den generelle formel
hvor
Rg betyr en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe og
V en nukleofug utgående gruppe såsom et halogenatom eller en alkanoyloksygruppe, eller dens estere og anhydrider.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom vann, metylenklorid, kloroform, eter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetylformamid, med en passende forbindelse i nærvær av et syre-aktiverende eller vanntiltrekkende middel såsom tionylklorid, med anhydrider såsom eddiksyreanhydrid, med estere såsom eddiksyreetylester, med halogenider såsom acetylklorid eller metansulfonylklorid, eventuelt i. nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base såsom natriumhydroksyd, kaliumkarbonat, trietylamin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsnings-middel, ved temperaturer mellom -25 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10 og 80°C. f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^betyr en alkylsulf onyloksy-, alkylsulfonylami.no-, alkoksykarbonylamino- eller N-alkylaminokarbonyl-aminogruppe eller R^en alkanoylami.nometyl-, N-etylami nokarbonylamino-, N-n-propylaminokarbonylamino-, N-i.sopropylami.nokarbonylami.no-eller N-alkyl-N-alkylaminokarbon<y>1-ami.nogruppe:
acylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B og R er som innledningsvis angitt, og Ar^har de for Ar innledningsvis angitte betydninger, idet imidlertid R^betyr en hydroksy- eller aminogruppe eller R. en aminometyl- eller aminogruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rg betyr en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og
W en 0=N=C- eller halogensulfonylgruppe såsom en klor- eller bromsulfonylgruppe, eller
Rg betyr en metyl- eller etylgruppe og
W en -CO-V-gruppe, hvor V betyr en nukleofug utgående gruppe
såsom et halogenatom eller en alkanoyloksygruppe.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, benzen, toluen, acetonitril eller dimetylformamid, eventuelt også i nærvær av et syre-aktiverende middel eller et vanntiltrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreetylester, tionylklorid, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid/N-N-hydroksysuksinimid, N,N<1->karbonyl-diimidazol eller N,N<1->tionyldiimidazol, og eventuelt i nærvær av en uorganisk base såsom natriumkarbonat eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, idet begge de sistnevnte også kan tjene som oppløsningsmiddel, ved temperaturer mellom -25 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom -10°C
og det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur.
g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en alkylgruppe:
alkylering av en forbindelse med den generelle formel
hvor
A, B og Ar er som inneldningsvis angitt.
Omsetningen foretas med et passende alkyleringsmiddel såsom metyljodid, etyljodid, dietylsulfat, dimetylsulfat eller n-propylbromid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såom metylenklorid, eter, tetrahydrofuran, dioksan, vann eller benzen, eventuelt i nærvær av et syre-bindende middel såsom natriumkarbonat, natriumhydroksyd, trietyl amin eller pyridin, idet de to sistnevnte samtidig også kan anvendes som oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C, f.eks. mellom romtemperatur og 50°C.
Hvis man ifølge oppfinnelsen oppnår en forbindelse med den generelle formel I hvor R, betyr en benzyloksygruppe, kan denne ved debenzylering overføres til den tilsvarende hydroksyforbindelse, og/eller
en fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en cyangruppe, kan ved hydrolyse overføres til den tilsvarende aminokarbonylforbindelse.
Den påfølgende debenzylering foretas fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom vann, vann/etanol, metanol, iseddik, eddiksyreetylester eller dimetylformamid, hensiktsmessig med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom Raney-nikkel, platina eller palladium/kull, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
Den påfølgende hydrolyse utføres i nærvær av en uorganisk base med hydrogenperoksyd, f.eks. med 2N natronlut eller kalilut/hydrogenperoksyd, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte nye forbindelser kan derefter eventuelt overføres til sine syreaddisjonssalter. De således oppnådde forbindelser kan dessuten for farmasøytisk anvendelse overføres til sine fysiologisk forelikelige syreaddis jonssalter . Som syrer kommer her f.eks. i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelseyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre eller metansulf onsyre.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til X er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter. Således oppnår man f.eks. de som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II ved acylering av de tilsvarende o-diami.no-forbindelser resp. ved reduksjon av de tilsvarende acylami.no-nitro-forbindelser, samt forbindelsene med de generelle formler III, IV, VI, VII eller X ved ri.ngslutni.ng av en tilsvarende o-acylamino-aminoforbindelse (se BE-PS 810.545 og EP-A-0.024.290) og eventuelt påfølgende debenzylering.
Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I, deres 1H tautomerer ogderesfysiologi.sk forli.kelige syreaddis jonssalter langvarige, overlegne farmakologiske egenskaper, særlig en blodtrykksenkende, positiv-inotrop og/eller antitrombotisk virkning.
Som eksempler ble forbindelsene
A = 2-[2'-metoksy-4'-(N-acetyl-sulfoksimino-fenyl)]-5-cyano-beivzimidazol,
B = 2-(2'-metoksy-4<1->metylsulfinyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol ,
C = 2-(2'-metoksy-4<1->metylsulfonyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol ,
D = 5-cyano-2-(4<1->metansulfonylamino-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol og
E = 2-(2'-metoksy-4'-metoksykarbonylamino-fenyl)-imidazo-[4,5-c]pyridin
undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger: 1. Bestemmelse av blodtrykkvirkningen og positiv inotrop virkning på narkotiserte katter
Undersøkelsene ble foretatt på katter som var narkotisert med pentobarbital-natrium (40 mg/kg i.p.). Dyrene pustet spontant. Det arterielle blodtrykk ble målt i Aorta abdominalis med en Statham-trykkomvandler (P 23 Dc). For å bestemme den positiv-inotrope virkning ble trykket i. det venstre hjertekammer målt med et katetertippmanometer (Millar PC-350 A) . På dette grunnlag ble kontraktilitetsparameteren ^P/^t^^g funnet ved hjelp av en analogdifferensiator. Prøveforbindelsen ble injisert i en Vena femoralis. Som oppløsningsmiddel ble anvendt Polydiol 200. Hver forbindelse ble undersøkt på minst 2 katter.
Den følgende tabell inneholder de fundne middelverdier:
2. Antitrombotisk virkning
Metodikk
Trombocytt-aggregasjonen ble målt ved metoden ifølge Born og Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964) i blodplaterikt plasma fra friske forsøkspersoner. For å hemme koagulasjonen ble blodet tilsatt natriumcitrat 3,14% i volumforhold 1:10.
Kollagen- fremkalt aggregasjon
Forløpet av reduksjonen i den optiske tetthet i blodplate-suspensjonen ble efter tilsetning av det aggregasjons-utløsende stoff målt fotometrisk og registrert. På grunnlag av tetthets-kurvens helningsvinkel bestemmes aggregasjonshastigheten. Det punkt på kurven hvor den største lysgjennomtrengning foreligger, tjener til beregning av optisk tetthet.
Kollagen - mengden velges så lav som mulig, men imidlertid slik at man får en irreversibelt forløpende reaksjonskurve. Det anvendes handelsvanlig kollagen fra firma Hormonchemie, Munchen.
Før kollagen-tilsetningen inkuberes plasmaet i hvert tilfelle i 10 minutter med prøveforbindelsen.
På grunnlag av de oppnådde måletall beregnes grafisk en EC^q, som representerer en 50% endring av den optiske tetthet som uttrykk for aggregasjonshemning.
Den følgende tabell inneholder de oppnådde resultater:
De nye forbindelser er godt forlikelige, og således kunne ved undersøkelse av forbindelsene ingen hjertetoksiske virkninger eller kretsløpsskader iakttas.
På grunn av sine farmakologiske egenskaper er forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter egnet til behandling av hjerteinsuffisienser av forskjellig opprinnelse, da de øker hjertets sammentreknings-kraft og ved blodtrykksenkning letter tømningen av hjertet, for behandling og til forebyggelse av trombo-emboliske lidelser såsom koronarinfarkt, cerebralinfarkt, såkalte forbigående ischemiske anfall, Amaurosis fugax, til forebyggelse av arteriosklerose og til metastase-forebyggelse.
Den dosering som er nødvendig for å oppnå en passende virkning, utgjør hensiktsmessig 2-4 ganger daglig 0,3 til 4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,3 til 2 mg/kg kroppsvekt.
For dette formål kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med andre virkestoffer, sammen med ett eller flere inerte vanlige bærermidler og/eller fortynnings-midler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikro-krystallinsk cellulose, magnesiumstearat, plolyvinylpyrrolidon, citronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbi-tol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, cetylstearylalkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige stoffer såsom hardt fett eller egnede blandinger derav, innarbeides i vanlige galeniske preparater såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspen-sjoner eller stikkpiller.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1(3)-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol
1,0 g (0,003386 mol) 2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol, oppløst i 15 ml dimetylformamid, tilsettes 1,90 g (5 x 0,003386 mol) kalium-tert.-butylat og derefter under omrøring 1,6 ml (5 x 0,003386 mol) dimetylsulfat. Efter 30
minutters omrøring fordeler man 4 ganger mellom 20 ml vann og 20 ml etylacetat hver gang. De samlede etylacetatekstrakter
tørres med 20 ml mettet koksaltoppløsning over magnesiumsulfat etter risting og inndampes til tørrhet. Man får en olje som delvis krystalliserer.
Utbytte: 1,05 g (60% av det teoretiske),
tynnsjiktkromatogrammet (silikagel; metylenklorod/etylaceat = 1:1) viser en isomer ved Rf= 0,45 og en isomer ved R^= 0,40. Ved kolonnekromatografi på silikagel med metylenklorid/etylacetat fraskilles isomeren med R^= 0,45 i ren form.
Smp.: 212-214°C.
Eksempel 2
1(3)-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metylsulfonyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol
Fremstilt ved oksydasjon av 1(3)-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol i maursyre med den 3-dobbelte molare mengde av hydrogenperoksyd. Man oppnår hvite krystaller i et utbytte på 80% av det teoretiske, som smelter i et intervall fra 194 til 220°C (isomerblanding).
Eksempel 3
1(3)-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol
485 mg (0,001568 mol) 1(3)-metyl-2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-f enyl)-5-cyano-benzimidazol får stå ved romtemperatur i 65 timer i 5 ml iseddik med 0,12 ml hydrogenperoksyd (399 mg/ml;
svarende til 0,9 x 0,001568 mol). Man får hvite krystaller. Smelteintervall: 168-175°C (isomerblanding).
Utbytte: 330 mg (64,7% av det teoretiske).
Eksempel 4
1(3)-metyl-2-(2<1->metoksy-4<1->metylsulfoksimino-fenyl)-5-cyano-benzimidazol
1,048 g (0,00322 mol) 1(3)-metyl-2-(2<1->metoksy-4'-metylsulf inyl-f enyl ) -5-cyano-benzimidazol oppløses i 7 ml dimetylformamid sammen med 2,3 g (2,5 x 0,00 322 mol) O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester og 2,87 g (4,5 x 0,00322 mol) 4- toluensulfonsyrehydrat under omrøring og får stå i 48 timer ved romtemperatur. Man gjør blandingen alkalisk med 2N natronlut under avkjøling og ekstraherer uttømmende med en blanding av kloroform og etanol = 9:1. Efter avdampning av oppløsningsmiddel-blandingen kromatograferer man på en silikagelkolonne med etylenklorid/etanol = 4:1. Man oppnår hvite krystaller. Smelteintervall: 207-218°C.
Utbytte: 0,450 g (41% av det teoretiske).
Eksempel 5
2-[2'-metoksy-4'-(N-metansulfonyl-metylsulfoksimino)-fenyl]-5- cyano- benzimidazol
Fremstilt fra 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og metansulfonylklorid i pyridin.
Smp.: 270-273°C.
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 6
2-[2'-metoksy-4'-(N-acetyl-metylsulfoksimino)-fenyl]-5-cyano-benzimidazol
Fremstilt fra 2-(2'-metoksy-4<1->metylsulfoksimino-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og eddiksyreanhydrid.
Smp.: 212,5-214°C.
Utbytte: 89,6% av det teoretiske.
Eksempel 7
2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol
5,0 g (0,02 mol) 2-ami.no-4'-trifluormetylanilin og 4,0 g (0,02 mol) 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzosyre oppvarmes i 90 ml fosforoksyklorid i 2 timer til kokning. Overskudd av fosforoksyklorid fjernes i vakuum på en rotasjonsinndamper, residuet tilsettes isvann og nøytraliseres med natriumhydrogenkarbonat.
Det utfelte reaksjonsprodukt avsuges og omkrystalliseres fra etanol.
Smp.: 144-147°C.
Utbytte: 4,78 g (70,4% av det teoretiske).
Eksempel 8
2-(2'-metoksy-4<1->metylsulfinyl-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(2<1->metoksy-4<1->metylmerkapto-f enyl )-5-trifluormetyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Smp.: 65°C (sintring),
dekomp. ved 120°C.
Utbytte: 99,1% av det teoretiske.
Eksempel 9
2-(2<1->metoksy-4<1->metylsulfonyl-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(2'-metoksy-4<1->metylmerkapto-f enyl )-5-trifluormetyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Smp.: 217-220°C.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Eksempel 10
2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 154°C.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Eksempel 11
2- ( 4'- metylmerkapto- fenyl)- 5- trifluormetyl- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 7 fra 2-amino-4-trifluormetyl-anilin og 4-metylmerkapto-benzosyre.
Smp.: 162-164°C.
Utbytte: 69% av det teoretiske.
Eksempel 12
2-( 4'- metylsulfinyl- fenyl)- 5- trifluormetyl- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(4'-metylmerkapto-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 216-219°C.
Utbytte: 51% av det teoretiske.
Eksempel 13
2-( 4'- metylsulfoksimino- fenyl)- 5- trifluormetyl- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-trifluormetyl-benzimidazol og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 112-117°C.
Utbytte: 56% av det teoretiske.
Eksempel 14
2- (2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-f enyl) -5-metoksykarbonyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Smp.: 199-200°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 15
2- (2 1 -metoksy-4'-metylsulfonyl-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazbl
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-f enyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 135°C.
Utbytte: 87% av det teoretiske.
Eksempel 16
2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-5-metoksykarbonyl-benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylsulf inyl-f enyl) -5-metoksykarbonyl-benzimidazol og O-mesitylen-sulf onyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 214-216°C.
Utbytte: 64% av det teoretiske.
Eksempel 17
2- ( 4'- metylmerkapto- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 7 fra 3,4-diamino-benzonitril og 4-metylmerkapto-benzosyre.
Smp.: 213-215°C.
Utbytte: 40% av det teoretiske.
Eksempel 18
2-( 4'- metylsulfinyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(4'-metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 266-268°C.
Utbytte: 98% av det teoretiske.
Eksempel 19
2- ( 4'- metylsulfonyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(4<1->metylmerkapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 271-273°C.
Utbytte: 55% av det teoretiske.
Eksempel 20
2-( 4'- metylsulfoksimino- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 272-274°C.
Utbytte: 78% av det teoretiske.
Eksempel 21
2-[2'-metoksy-4'-(N-3-karboksypropionyl-metylsulfoksimino)]-5- cyano- ben z imida zo1
Fremstilt fra 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og ravsyreanhydrid i kokende pyridin. Smp.: 265-268°C.
Utbytte: 92% av det teoretiske.
Eksempel 22
2-( 2'- metoksy- 5'- metylmerkapto- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
a) 6,52 g (2-metoksy-5-metylmerkapto)-benz-(2-nitro-4-cyano)-anilid (fremstilt fra 2-nitro-5-cyano-anilin og 2-metoksy-5-metylmerkapto-benzoylklorid) suspenderes i 70 ml etanol, tilsettes en oppløsning av 16,5 natriumditionitt i 70 ml vann og oppvarmes på dampbad i 30 minutter. Efter inndampning i vakuum utgnies det oppnådde residuum med litt vann og avsuges. Det oppnådde 2-(2'-metoksy-5-metylmerkapto-fenyl)-benz-(2-amino-4-cyano)-anilid anvendes i fuktig tilstand i den påfølgende reaksjon. b) Det under a) oppnådde produkt oppvarmes i 15 ml iseddik i 2 timer til kokning. Man avdestillerer iseddiken i vakuum og
fordeler residuet mellom etylacetat og kald sodaoppløsning. Etylacetatfasen tørres over magnesiumsulfat og inndampes, hvorved man får lysegule krystaller.
Smp.: 171-173°C.
Utbytte: 3,04 g (54% av det teoretiske).
Eksempel 23
2-( 2'- metoksy- 51- metylsulfinyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(2'-metoksy-5<1->metyl-markapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 215-217°C.
Utbytte: 75% av det teoretiske.
Eksempel 24
2-( 2'- metoksy- 5'- metylsulfonyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(2<1->metoksy-5<1->metylmerkapto-f enyl ) -5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 276-278°C.
Utbytte: 88% av det teoretiske.
Eksempel 25
2-( 2'- metoksy- 5'- metylsulfoksimino- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2<1->metoksy-5<1->metylsulf inyl-f enyl) -5-cyano-benzimidazol og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 284-285°C.
Utbytte: 84% av det teoretiske.
Eksempel 26
2-( 2'- metoksy- 4'- etylmerkapto- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 22 fra 2-(2'-metoksy-4'-etylmerkapto)-benz-(2-nitro-4-cyano)-anilid ved reduksjon med natriumditionitt og etterfølgende ringslutning.
Smp.: 161-163°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 27
2-( 2'- metoksy- 4'- etylsulfinyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(2'-metoksy-4'-etylmerkapto-f enyl)-5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 234-236°C.
Utbytte: 98% av det teoretiske.
Eksempel 28
2-( 2'- metoksy- 4'- etylsulfonyl- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(2'-metoksy-4'-etyl-markapto-fenyl)-5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 208-209°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 29
2-( 2'- metoksy- 4'- etylsulfoksimino- fenyl)- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2'-metoksy-4'-etylsulf inyl-f enyl) -5-cyano-benzimidazol og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 252-254°C.
Utbytte: 85% av det teoretiske.
Eksempel 30
2-[ 2'-( 2- metylmerkapto- etoksy)- naftyl- 3-]- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 7 fra 2-amino-4-cyanoanilin og 2-(2-metylmerkapto-etoksy)-3-naftosyre ved kokning i fosforoksyklorid.
Smp.: 186-188°C.
Utbytte: 65% av det teoretiske.
Eksempel 31
2-[ 2'-( 2- metylsulfinyl- etoksy)- naftyl- 3]- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-[2<1->(2-metylmerkaptoetoksy )-naftyl-3]-5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd.
Smp.: 207-208°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 32
2-[ 2- ( 2- metylsulfonyl- etoksy)- naftyl- 3-]- 5- cyano- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-[2'-(2-metylmerkaptoetoksy ) -naftyl-3-] -5-cyano-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Smp.: 257-259°C.
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Eksempel 33
2-[21 -(2-metylsulfoksimino-etoksy)-naftyl-3]-5-cyano-benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-[2'-(2-metylsulfinyletoksy ) -naftyl-3]-5-cyano-benzimidazol og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 192-194°C.
Utbytte: 52% av det teoretiske.
Eksempel 34
2- ( 2'- metoksy- 4'- amidosulfonyl- fenyl)- 5- acetyl- benzimidazol
a) 16 g 2-metoksy-4-amidosulfonyl-benzosyre oppvarmes med 80 ml tionylklorid og 10 ml dimetylformamid i 150 ml absolutt
toluen i 30 minutter til kokning og inndampes derefter til tørrhet i vakuum. Det oppnådde rå, krystallinske 2-metoksy-4-(dimetyl-amino-formimido-sulfonyl)-benzoylklorid anvendes umiddelbart til den påfølgende reaksjon.
Utbytte: 21,5 g (100% av det teoretiske).
b) 17,2 g 2-metoksy-4-(dimetylamino-formimido-sulfonyl)-benzoylklorid oppvarmes med 12,4 g 3-nitro-4-amino-acetofenon
i 150 ml absolutt toluen i 2 timer til kokning. Herunder blir den i begynnelsen klare oppløsning uklar på grunn av utkrystalli-sert 2-metoksy-4-(dimetylamino-formimido-sulfonyl)-benz-(2-nitro-4-acetyl)-anilid, som avsuges efter avkjøling, vaskes med litt metyletylketon og tørres.
Smp.: 230-235°C.
Utbytte: 20,8 g (77% av det teoretiske).
c) 19 g 2-metoksy-4-(dimetylamino-formimido-sulfonyl)-benz-(2-nitro-4-acetyl)-anilid oppvarmes med 50,5 g natriumditionitt
i en blanding av 190 ml etanol og 200 ml vann i 2,5 timer til kokning. Man inndamper til tørrhet og fordeler mellom metylenklorid og vann. Ved inndampning av den organiske fase efter tørring over magnesiumsulfat får man 2-metoksy-4- (dimetylami.no-formimido-sulfonyl)-benz-(2-amino-4-acetyl)-anilid, som anvendes i rå form i den etterfølgende reaksjon.
Utbytte: 5,3 g (30% av det teoretiske).
d) 0,400 g 2-metoksy-4-(dimetylamino-formimido-sulfonyl)-benz-(2-amino-4-acetyl)-anilid oppvarmes i. 10 ml 5N saltsyre i 1 time til kokning. Det utkrystalliserende 2-(2<1->metoksy-4<1->amidosulfonyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol avsuges efter av-kjøling, vaskes syrefritt og tørres.
Smp.: 269-272°C.
Utbytte 280 mg (85% av det teoretiske).
Eksempel 35
2-( 2'- metoksy- 4'- metylmerkapto- fenyl)- 5- acetyl- benzimidazol
a) Analogt med eks. 34b) omsettes 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzoylklori.d og 3-nitro-4-ami.no-acetofenon til (2-metoksy-4-metylmerkapto)-benz-(2-nitro-4-acetyl)-anilid, og dette b) reduseres med natriumditionitt til (2-metoksy-4-metylmerkapto)-benz-(2-amino-4-acetyl)-anilid analogt med eks. 34c),
som derefter
c) analogt med eks. 34d) omsettes med kokende saltsyre til 2-(2<1->metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol.
Smp.: 154-157°C.
Utbytte: 63% av det teoretiske.
Eksempel 36
2-( 2'- metoksy- 4'- metylsulfinyl- fenyl)- 5- acetyl- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 3 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-f enyl ) -5-acetyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Smp.: 184-187°C.
Utbytte: 59% av det teoretiske.
Eksempel 37
2-( 2'- metoksy- 4'- metylsulfonyl- fenyl)- 5- acetyl- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(2<1->metoksy-4'-metylmerkapto-f enyl) -5-acetyl-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Smp.: 203-205°C.
Utbytte: 78% av det teoretiske.
Eksempel. 38
2-(2'-metoksy-5-metylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2'-metoksy-5<1->metylsulf inyl-f enyl ) -1H-imidazo [4 , 5-b] pyridin og O-mesi.tylensulf onyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 26 3,5°C.
Utbytte: 83% av det teoretiske.
Eksempel 39
2-(2<1->etoksy-5'-metylsulfoksimino-fenyl)-1H-imidazo[4,5-b]-pyridin
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2'-etoksy-5<1->metylsulf inyl-f enyl ) -lH-imidazo [ 4 , 5-b] pyridin og 0-mesi.tylensulf onyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 277°C.
Utbytte: 6 2% av det teoretiske.
Eksempel 40
2- (2'-etoksy-41-metylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2<1->etoksy-4'-metylsulf inyl-f enyl) -lH-imidazo[4,5-b]pyridin og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 176-178°C.
Utbytte: 80% av det teoretiske.
Eksempel 41
2-(2,-etoksy-4'-n-propylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo-[ 4, 5- b]- pyridin
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2<1->etoksy-4'-n-propylsulfinyl-fenyl)-lH-imidazo[4,5-b]-pyridin og O-mesitylen-
sulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 135-137°C.
Utbytte: 71% av det teoretiske.
Eksempel 4 2
2-(2<1->metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-6-metyl-imidazo-[ 4 , 5- b] - pyridin
Fremstilt analogt med eks. 4 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylsulf inyl-f enyl) -6-metyl-lH-imidazo[4,5-b]pyridin og O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester.
Smp.: 233°C.
Utbytte: 58% av det teoretiske.
Eksempel 4 3
2-(2(2-metylsulfoksimino-etoksy)-4'-metoksy-fenyl]-1H-imidazo [ 45- b] pyridin- mesitylensulf onat 14 g O-mesitylensulfonyl-acethydroksamsyre-etylester, oppløst i 20 ml dioksan tilsettes dråpevis ved 22-24°C 10 ml 90%ig svovelsyre under lett utvendig avkjøling. Man omrører i 20 min. og heller blandingen derefter på 300 ml is og utrister det frie O-mesitylensulfonyl-hydroksylamin med metylenklorid og tørrer oppløsningen over natriumsulfat. Til denne opp-løsning settes 6,62 g 2-[2'-(2-metylsulfinyl-etoksy)-4'-metoksy-fenyl]-lH-imidazo[4,5-b]pyridin. Efter ca. 5 minutter begynner krystaller å utskilles, og man omrører natten over. Krystalli-satet avsuges og omkrystalliseres fra etanol.
Smp.: 163°C.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Eksempel 4 4
2-(2<1->metoksy-4<1->metylsulfoksimino-fenyl)-6-klor-lH-imidazo[ 4, 5- b] pyridin
0,453 g 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-6-klor-lH-imidazo[4,5-b]pyridin innrøres ved 50°C i 9 g polyfosforsyre og tilsettes derefter porsjonsvis 0,5 g natriumazid. Efter henstand natten over utrører man med is og innstiller pH på 7,5 med 40%ig natronlut. De derved utfelte krystaller avsuges og omkrystalliseres fra etanol.
Smp.: 282°C.
Utbytte: 0,284 g (60% av det teoretiske).
Eksempel 4 5
2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo-[ 4, 5- b] pyridin : Fremstilt analogt med eks. 4 4 fra 2-(2'-metoksy-4'-metylsulf inyl-f enyl) -lH-imidazo [4 , 5-b] pyridin og natriumazid.
Smp.: 236-237°C.
Utbytte: 86% av det teoretiske.
Eksempel 46
2- (2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo-[ 4 , 5- c] pyridin
Fremstilt analogt med eks. 44 fra 2-(2'metoksy-4'-metylsulf inyl-fenyl) -lH-imidazo [4 ,5-c] pyridin og natriumazid.
Smp.: 253-257°C.
Utbytte: 62% av det teoretiske.
Eksempel 47
8-( 2' metoksy- 4'- metylsulfoksimino- fenyl- fenyl)- purin
Fremstilt analogt med eks. 44 fra 8-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-purin og natriumazid.
Smp.: 261°C (dekomp.)
Utbytte: 66% av det teoretiske.
Eksempel 48
8-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-teofyllin-mesitylensulfonat
Fremstilt analogt med eks. 4 3 fra 8-(2'-metoksy-4'-metylsulf inyl-f enyl) -teofyllin og O-mesitylensulfonyl-hydroksylamin. Smp.: 238°C.
Utbytte: 32% av det teoretiske.
Eksempel 49
2-( 2'- metoksy- 4'- benzyloksy- fenyl)- 5- metylmerkapto- benzimidazol
a) Fremstilt analogt med eks. 34b fra 2-metoksy-4-benzyloksy-benzoylklorid og 2-nitro-4-metylmerkapto-anilin, b) det erholdte 2-metoksy-4-benzyloksy)benz-(2-nitro-4-metylmerkapto)-anilid reduseres analogt med eks. 34c med natriumditionitt, c) og det således oppnådde 2-metoksy-4-benzyloksy)-benz-(2- amino-4-metylmerkapto)-anilid ringsluttes analogt med eks. 34d med kokende saltsyre.
Smp.: 238-240°C.
Utbytte: 81% av det teoretiske.
Eksempel 50
2- ( 2 ' - metoksy- 4'- benzyloksy- fenyl)- 5- metylsulfonyl- benzimidazol
Fremstilt analogt med eks. 2 fra 2-(2<1->metoksy-4<1->benzyloksy-f enyl) -5-metylmerkapto-benzimidazol og hydrogenperoksyd. Utbytte: 92% av det teoretiske.
Smp.: 156-159°C.
Eksempel 51
2-( 2'- metoksy- 4'- hydroksy- fenyl)- 5- metylsulfonyl- benzimidazol
Fremstilt fra 2-(2'-metoksy-5-benzyloksy-fenyl)-5-metylsulf onyl-benzimidazol ved katalytisk hydrogenering med hydrogen ved romtemperatur i dimetylformamid.
Utbytte: 60% av det teoretiske.
Smp.: 255-260°C.
Eksempel 52
2-(2<1->metoksy-4<1->metansulfonyloksy-fenyl)-5-metylsulfonyl-benzimidazol
Fremstilt fra 2-(2'-metoksy-4<1->hydroksy-fenyl)5-metylsulf onyl-benzimidazol og metansulfonylklorid i pyridin. Utbytte: 68% av det teoretiske.
Smp.: 125-129°C.
Eksempel 53
5- cyano- 2- ( 2'- metoksy- 4'- metansulfonylamino- fenyl)- benzimidazol
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzosyre og 3,4-diamino-benzonitril analogt med eks. 7.
Utbytte: 17,5% av det teoretiske.
Smp.: 293-295°C.
Eksempel 54
2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5- b] - naf talenhydrat
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzosyre og 2,3-diamino-naftalen analogt med eks. 7.
Utbytte: 42% av det teoretiske.
Smp.: amorf, fra ca. 100°C.
Eksempel 55
5-aminosulfonyl-2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-benzimidazol
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzosyre og 4-aminosulfonyl-1,2-diamino-benzol analogt med eks. 7. Utbytte: 18,9% av det teoretiske.
Smp.: 274-276°C.
Eksempel 56
5-acetyl-2-(2<1->metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzosyre og 3,4-diamino-acetofenon analogt med eks. 7. Utbytte: 79% av det teoretiske.
Smp.: 141-143°C.
Eksempel 57
5-benzoyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonylamino-fenyl)-benzimidazol
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metansulfonylamino-benzosyre og 3,4-diamino-benzofenon analogt med eks. 7. Utbytte: 62% av det teoretiske.
Smp.: 139-141°C.
Eksempel 58
2- amino- 8-(<2>'- me<t>oksy- 4'- metylmerka<p>to- fenyl)- purin
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzosyre og 2,4,5-triamino-pyrimidin analogt med eks. 7. Utbytte: 17% av det teoretiske.
Smp.: 212-214°C.
Eksempel 59
6-cyano-2-(2<1->metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5- b] pyridin
Fremstilt fra 2-metoksy-4-metylmerkapto-benzosyre og 5-cyano-2,3-diami.no-pyridin analogt med eks. 7. Utbytte: 28% av det teoretiske.
Smp.: 268-270°C.
Eksempel 6 0
5-ami.nosulf onyl-2- (2 ' -metoksy-4 1 -metylsulf onyl-f enyl) - benz imidazol
Fremstilt fra 5-ami.nosulf onyl-2-(2 '-metoksy-4 '-metylmerkapto-f enyl)-benzimidazol og hydrogenperoksyd analogt med eks. 2.
Utbytte: 38,3% av det teoretiske.
Smp.: 298-300°C.
Eksempel 61
2- amino- 8-( 2'- metoksy- 4'- metylsulfinyl- fenyl)- purin Fremstilt fra 2-amino-8-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-purin og hydrogenperoksyd analogt med eks. 3. Utbytte: 5 3% av det teoretiske.
Smp.: amorf, fra ca. 150°C.
Eksempel 62 2-(2<1->metoksy-4'-metoksykarbonylamino-fenyl)-imidazo-[ 4 , 5-c]pyridi n a) 3,27 g (30 mmol) 3,4-diamino-pyridin og 5,02 g (30 mmol) 4-amino-2-metoksy-benzosyre oppvarmes i 2 timer under kraftig omrøring til 130°C i 50 g polyfosforsyre. Efter avkjøling tilsettes ca. 100 ml vann, det utfelte, gule bunnfall avsuges, suspenderes i 50 ml vann og gjøres svakt alkalisk med konsentrert ammoniakk. Det uoppløste produkt avsuges og tørres i luftsirkulasjons-tørreskap ved 50°C. Man oppnår 6,8 g 2-(4'-amino-2<1->metoksy-fenyl)-imidazo[4,5-c]pyridin, som ikke renses ytterligere, men omsettes direkte videre. b) 1,2 g (5 mmol) 2-(4 '-ami.no-2 '-metoksy-f enyl)-imidazo-[4,5-c] pyridin, oppløst i. 20 ml pyridin, tilsettes 0,7 ml klor-maursyremetylester ved -10°C. Derefter oppvarmes langsomt til romtemperatur og omrører i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen inndampes derefter til tørrhet, residuet omrøres i 1 time i. 30 ml 5%ig natriumhydrogenkarbonat-oppløsning, avsuges, tørres og renses ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 1-12% etanol).
Utbytte: 67% av der teoretiske.
Smp.: 229-230°C.
Eksempel 6 3
5-etylaminokarbonylamino-2-(2'metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)- benzimidazol
1,0 g (3 mmol) 5-amino-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol oppløses i 30 ml tetrahydrofuran, tilsettes 2,5 ml etylisocyanat og oppvarmes til tilbakeløpstemperatur. Efter 15 minutter avdamper man oppløsningsmidlet og overskudd av etylisocyanat i. vakuum. Det oppnådde residuum kromatograferes over 250 g aluminiumoksyd (nøytral) (elueringsmiddel: metylenklorid med 4% etanol).
Utbytte: 2 7,5% av det teoretiske.
Smp.: 194-196°C.
Eksempel 64
5-isopropylaminokarbonylamino-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-f enyl) -benzimidazol
Fremstilt fra 5-amino-2-(2'-metoksy-4<1->metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol og isopropylisocyanat analogt med eks. 63. Utbytte: 27,1% av det teoretiske.
Smp.: 189-190°C.
Eksempel 65
8-( 2'- metoksy- 4'- metylami nokarbonylamino- fenyl)- purin Fremstilt fra 8-(4'-amino-2'-metoksy-fenyl)-purin og metylisocyanat analogt med eks. 63.
Utbytte: 17,3% av det teoretiske.
Smp.: 269-271°C.
Eksempel 66
' 4- cyano- 2-( 4'- metansulfonyloksy- 2'- metoksy- fenyl)- benzimidazol
3,0 g (11,3 mmol) 4-cyano-2-(4'-hydroksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol, oppløst i 90 ml IN natronlut, tilsettes dråpevis 5 ml metansulfonylklorid under omrøring. Ved gradvis tilsetning
av ytterligere IN natronlut holdes pH-verdien i reaksjons-oppløsningen ved 10,0 til 10,5. Det utfelte produkt avsuges derefter, vaskes med vann, tørres og renses ved kolonnekromatografi. over 300 g aluminiumoksyd (nøytral, aktivitetstrinn II)
(elueringsmiddel: metylenklorid).
Utbytte: 72% av det teoretiske.
Smp.: 225-227°C.
Eksempel 6 7 4-aminokarbonyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol 1,0 g (2,9 mmol) 4-cyano-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol omrøres i 20 ml konsentrert svovelsyre i 18 timer ved romtemperatur, oppløsningen helles derefter på 50 g is og nøytraliseres med konsentrert ammoniakk under is-avkjøling. Det utfelte produkt avsuges, tørres og renses ved kolonnekromatografi over silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 5% etanol).
Utbytte: 79% av det teoretiske.
Smp.: fra 250°C (sintrer).
Eksempel 68
5-metylami.nokarbonylmetylami.no-2- (4 1-metansulfonyloksy-2'- metoksy- fenyl)- benzimidazol
Fremstilt fra 5-metylami.nokarbonylmetylamino-2-(4 1-hydroksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonylklorid analogt med eks. 66.
Utbytte: 6 3% av det teoretiske.
Smp.: 210-212°C.
Eksempel 69
4-metyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstilt fra 4-metyl-2-(4'-hydroksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonylklorid analogt med eks. 66. Utbytte: 6 0% av det teoretiske.
Smp.: 195-196°C.
Eksempel 70
2-amino-8- ( 4'- metansulfonyloksy- 2'- metoksy- fenyl)- purin Fremstilt fra 2-ami.no-8-(4 1-metansulfonyloksy-2 1-metoksy-fenyl)-purin og metansulfonylklorid analogt med eks. 66. Utbytte: 41% av det teoretiske.
Smp.: 246-247°C.
Eksempel 71
4-metoksykarbonyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2<1->metoksy-fenyl)-benz i mi dazol
En oppløsning av 400 mg (1/34 mmol/ 4-metoksykarbonyl-2-(4'-hydroksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol, 10 ml pyridin og 0,8 ml metansulfonylklorid omrøres i 18 timer ved romtemperatur, inndampes derefter i vakuum, og residuet utrøres med 15 ml vann og innstilles på pH 8 med 0,5N saltsyre. Den således oppnådde oppløsning ekstraheres tre ganger med 10 ml metylenklorid hver gang, ekstraktene tørres og inndampes. Det faste residuum renses ved kolonnekromatografi over 150 g silikagel (elueringsmiddel: metylenklorid med 1% etanol).
Utbytte: 79,5% av det teoretiske.
Smp.: 182-183°C.
Eksempel 72
2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-imidazo[4,5-b]-naftalen
Fremstilt fra 2-(4<1->hydroksy-2'-metoksy-fenyl)-imidazo-[4,5-b]naftalen og metansulfonylklorid analogt med eks. 71. Utbytte: 9% av det teoretiske.
Smp.: 195-197°C.
Eksempel 73
5-acetaminometyl-2-(2'-metoksy-4'-metansulfonyloksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstilt fra 5-acetaminoetyl-2-(4<1->hydroksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonylklorid analogt med eks. 71. Utbytte: 17,3% av det teoretiske.
Eksempel 74
5-acetyl-2-(4<1->metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol
Fremstilt fra 5-acetyl-2-(4<1->hydroksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonylklorid analogt med eks. 71. Utbytte: 44% av det teoretiske.
Smp.: 182-184°C.
Eksempel 75
5-(fenyl-metoksymetyl)-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)- benzimidazoT
Fremstilt fra 5-(fenyl-metoksymetyl-2-(4<1->hydroksy-2<1->metoksy-fenyl)-benzimidazol og metansulfonylklorid analogt med eks. 71.
Utbytte: 8% av det teoretiske..
Smp.: amorf.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazoler med den generelle formel
hvor R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe, Ar betyr en gruppe med formelen
A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en gruppe med formelen
hvor R^ er en alkylsulf enyl-, alkylsulf i.ny-, alkylsulf onyl- eller alkylsulfoksiminogruppe, en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfoksiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe som hver i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfoksiminogruppe, en alkoksykarbonylami.no- eller N-alkylaminokarbonyl-aminogruppe eller også i 4-stilling en hydroksy-, fenylalkoksy-, ami.no- sulfonyl-, alkylsulfonyloksy- eller alkylsulfonylaminogruppe, når a) A og B sammen med de to mellomliggende karbonatomer betyr en
b) R. betyr en alkyl-, alkanoyl-, N-alkanoylaminometyl-, benzoyl-, fenyl-metoksymetyl-, aminosulfonyl-, N-etylaminokarbonyl-ami.no-, N-n-propylaminokarbonyl-amino-, N-isopropylami.nokarbonyl-ami.no- eller N-alkyl-N-alkylaminokarbonyl-aminogruppe, eller c) Rg betyr en aminogruppe, idet minst én av restene må ha de under a), b) og c) angitte betydninger, R2 betyr et hydrogenatom eller en alkoksygruppe, R^ betyr en etoksy- eller n-propoksygruppe, som hver i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfoksiminogruppe, R4 betyr en alkyl-, alkoksykarbonyl-, alkanoyl-, N-alkanoyl-aminometyl-, benzoyl-, fenyl-metoksymetyl-, aminokarbonyl-, cyano-, trifluormetyl-, aminosulfonyl-, N-alkylaminokarbonyl-amino- eller N-alkyl-N-alkylaminokarbonyl-aminogruppe, R- betyr et hydrogen- eller halogenatom, en alkyl- eller cyanogruppe, og Rg betyr et hydrogenatom eller en aminogruppe, under den forut-setning at a) R^ betyr ikke en alkylmerkaptogruppe i 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R^ i. 5-stilling en metoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller cyanogruppe og samtidig R2 i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, b) R^ betyr ikke en alkylsulf inylgruppe i. 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R^ i 5-stilling en cyano- eller aminokarbonylgruppe og samtidig R2 i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, c) R^ betyr ikke en alkylsulfonylgruppe i 4-stilling når Rg betyr et hydrogenatom eller R4 i. 5-stilling en cyano- eller amino karbonylgruppe og samtidig i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, d) R^ betyr ikke en alkylsulfoksiminogruppe i 4-stilling når R^ i 5-stilling betyr en cyano- eller karbamidogruppe og samtidig R2 i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, eller e) R^ i 4-stilling betyr ikke en hydroksy- eller fenylalkoksy-gruppe når Rg betyr et hydrogenatom eller R^ i 5-stilling en metoksykarbonyl-, aminokarbonyl- eller cyanogruppe og samtidig 1*2 i 2-stilling en metoksy- eller etoksygruppe og R et hydrogenatom, idet de ovennevnte alkyl-, alkylen-, alkoksy- og alkanoyldeler i. hvert tilfelle kan inneholde 1-3 karbonatomer, samt forbindelsene 5-cyano-2-(4'-metansulfonylamino-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol , 4-metyl-2-(4 <1-> metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol , 4-cyano-2-(4 <1-> metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol , 4-aminokarbonyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2 <1-> metoksy-fenyl)-benzimidazol og 4-metoksykarbonyl-2-(4 <1-> metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol, deres tautomerer når R betyr et hydrogenatom, og deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) en eventuelt i. reaks jonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor A, B og R er som angitt ovenfor, én av restene X og Y betyr et hydrogenatom og den annen av restene X og Y eller begge restene X og Y betyr en gruppe med formelen
Ar er som angitt ovenfor, og Z2 , som kan være like eller forskjellige, betyr eventuelt substituerte aminogrupper eller eventuelt med lavere alkyl-grupper substituerte hydroksy- eller markaptogrupper, eller Z <->^ og Z2 betyr sammen et oksygen- eller svovelatom, en eventuelt med en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer substituert iminogruppe, en alkylendioksy- eller alkylenditiogruppe med hver 2 eller 3 karbonatomer, ringsluttes, eller b) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor betyr en alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulf oksiminogruppe , en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbony1-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfoksiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfoksiminogruppe, eller R- er en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinyl-, alkylsulfonyl- eller alkylsulfoksimino- gruppe , oksyderes en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B og R er som ovenfor angitt, og Ar^ har de for Ar ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid R^ må være en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfiminogruppe, en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulf enyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulfiminogruppe, eller R~ er en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfenyl-, alkylsulfinyl- eller alkylsulf iminogruppe, eller c) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R^ betyr en alkylsulf oksiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulf oksiminogruppe, eller R^ er en etoksy- eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfoksiminogruppe, omsettes et sulfoksyd med den generelle formel
hvor A, B og R er som ovenfor angitt, og Ar2 har de for Ar ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid R^ betyr en alkylsulfinylgruppe , en etoksy- eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfinylgruppe, eller R~ betyr en etoksy-eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulf inylgruppe, med eventuelt i. reaks jonsblandingen dannet hydrogenazid, ellerd) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, hvor R^ betyr en alkylsulfoksiminogruppe, en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulf oksiminogruppe , eller R^ betyr en etoksy- eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfoksiminogruppe , omsettes et sulfoksyd med den generelle formel
hvor A, B og R er som ovenfor angitt, og Ar-, har de for Ar ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid R^ betyr en alkylsulfinylgruppe , en etoksy- eller n-propoksygruppe som i endestilling er substituert med en alkylsulfinylgruppe, eller R_ betyr en etoksy-eller n-propoksygruppe, som i endestilling er substituert med en alkylsulfinylgruppe, med en eventuelt i reaksjonsblandingen fremstilt forbindelse med den generelle formel
hvor U betyr en karbonyl- eller sulfonylgruppe, og R7 betyr en i o-stilling disubstituert arylgruppe såsom en 2,4,6-trimetylf enyl- eller 2 , 4 , 6-tri.isopropylf enylgruppe, eller e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I, hvor betyr en på nitrogenatomet med en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe substituert alkylsulfoksiminogruppe, acyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B og R er som ovenfor angitt, og Ar~ har den for Ar ovenfor angitte betydning, idet imidlertid R^ betyr en alkylsulfoksiminogruppe , med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rg betyr en alkanoyl-, alkylsulfonyl- eller hydroksykarbonyl-alkylenkarbonylgruppe, og V betyr en nukleofug utgående gruppe såsom et halogenatom eller en alkanoyloksygruppe, eller estere derav med anhydrider, eller f) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R1 betyr en alkylsulfonyloksy-, alkylsulfonylamino-, alkoksykarbonylamino- eller N-alkylaminokarbonyl-aminogruppe eller R^ en alkanoylaminometyl-, N-etylaminokarbonylamino-, N-n-propyl-aminokarbonylami.no-, N-isopropylaminokarbonyl-amino- eller N-alkyl-N-alkylami.nokarbonyl-aminogruppe, acyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B og R er som ovenfor angitt, og Ar^ har de for Ar ovenfor angitte betydninger, idet imidlertid R1 betyr en hydroksy- eller aminogruppe eller R^ en aminometyl- eller aminogruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor Rn betyr en alkylgruppe med 1-3 karbonatomer og W en 0=N=C- eller halogensulfonylgruppe såsom en klor- eller bromsulfonylgruppe, eller Rg betyr en metyl- eller etylgruppe og W en -CO-V-gruppe, hvor V er en nukleofug utgående gruppe såsom et halogenatom eller en alkanoyloksygruppe, eller g) for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr en alkylgruppe, alkyleres en forbindelse med den generelle formel
hvor A, B og Ar er som ovenfor angitt, og eventuelt overføres en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R^ betyr en benzyloksygruppe, ved debenzylering til den tilsvarende hydroksyforbindelse, og/eller en således fremstilt forbindelse med den generelle formel I hvor R4 betyr en cyangruppe, overføres ved hydrolyse til den tilsvarende aminokarbonylforbindelse, og/eller en fremstilt forbindelse med den generelle formel I overføres til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller: 2-[2'metoksy-4'-(N-acetyl-metylsulfoksimino-fenyl)]-5-cyano-benzimidazol , 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol, 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfonyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol,
5- cyano-2-(4'-metansulfonylamino-2'-metoksyfenyl)-benzimidazol, 2-(2'-metoksy-4'-metoksykarbonylamino-feny1)-imidazo[4,5-c]-pyridin,
6- cyano-2-(2'-metoksy-4'-metylmerkapto-fenyl)-imidazo[4,5-b]-pyridin, 2-amino-8-(2'-metoksy-4'-metylsulfinyl-fenyl)-purin, 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfoksimino-fenyl)-lH-imidazo[4,5-c]-pyridin, 5-aminokarbonyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol og 5-acetyl-2-(4'-metansulfonyloksy-2'-metoksy-fenyl)-benzimidazol deres tautomerer og deres syreaddisjonssalter.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakter! sert ved at man fremstiller 5 cyano-2-(4 '-metansulf onylami.no-2 '-metoksyfenyl)-benzimidazol, dens tautomerer og dens syreaddisjonssalter.
<4> . Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2-(2'-metoksy-4'-metylsulfonyl-fenyl)-5-acetyl-benzimidazol, dens tautomerer og dens syreaddisjonssalter.
NO862477A 1985-06-21 1986-06-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater. NO862477L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853522230 DE3522230A1 (de) 1985-06-21 1985-06-21 Neue 2-arylimidazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO862477D0 NO862477D0 (no) 1986-06-20
NO862477L true NO862477L (no) 1986-12-22

Family

ID=6273829

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO862477A NO862477L (no) 1985-06-21 1986-06-20 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP0209707A3 (no)
JP (1) JPS62471A (no)
AU (1) AU5893286A (no)
DE (1) DE3522230A1 (no)
DK (1) DK290986A (no)
ES (3) ES8800907A1 (no)
FI (1) FI862623A (no)
GR (1) GR861583B (no)
HU (1) HUT42452A (no)
NO (1) NO862477L (no)
PT (1) PT82789B (no)
ZA (1) ZA864602B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU85544A1 (fr) * 1984-09-19 1986-04-03 Cird Derives heterocycliques aromatiques,leur procede de preparation et leur application dans les domaines therapeutique et cosmetique
GB8510758D0 (en) * 1985-04-27 1985-06-05 Wellcome Found Compounds
DE3634066A1 (de) * 1986-10-07 1988-04-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
ZA889365B (en) * 1987-12-22 1990-08-29 Lilly Co Eli Hydrates of andinotropic agent
GB8804016D0 (en) * 1988-02-22 1988-03-23 Boots Co Plc Therapeutic agents
IL94390A (en) * 1989-05-30 1996-03-31 Merck & Co Inc The 6-membered trans-nitrogen-containing heterocycles are compressed with imidazo and pharmaceutical preparations containing them
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
JPH06759B2 (ja) * 1989-09-22 1994-01-05 ファイザー製薬株式会社 新規なベンゾイミダゾール化合物
US5208240A (en) * 1991-03-12 1993-05-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 8-substituted purines as selective adenosine receptor agents
US5506361A (en) * 1991-05-08 1996-04-09 Theupjohn Company Imidazobenzoquinones and composition for preventing or treating hypertension or congestive heart failure containing the same
JPH05112533A (ja) * 1991-05-08 1993-05-07 Upjohn Co:The イミダゾベンゾキノン類およびこれを有効成分とする高血圧・鬱血性心不全の予防・治療剤
US5821258A (en) * 1994-12-27 1998-10-13 Mitsui Chemicals, Inc. Phenylbenzimidazole derivatives
AU714873B2 (en) 1995-08-02 2000-01-13 Newcastle University Ventures Limited Benzimidazole compounds
ID28787A (id) * 1998-11-03 2001-07-05 Basf Ag 2-fenilbenzimidazol tersubstitusi, pembuatannya dan penggunaannya
IL143102A0 (en) * 1998-11-17 2002-04-21 Basf Ag 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
DE19918211A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
DE60221866T2 (de) 2001-10-19 2008-05-29 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 2-PHENYL BENZIMIDAZOLE UND IMIDAZO-i4,5ö-PYRIDINE ALS CDS1/CHK2-INHIBITOREN UND ADJUVANTIEN IN DER CHEMOTHERAPIE ODER STRAHLUNGSTHERAPIE ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
DK1492773T3 (da) * 2002-04-05 2009-04-14 Cadila Healthcare Ltd 4-(Heterocyclyl)-benzensulfoximin-forbindelser til behandling af inflammation
JP4334476B2 (ja) * 2002-07-29 2009-09-30 株式会社静岡カフェイン工業所 １，３アゾール誘導体及び同誘導体を含む血栓症治療のための医薬組成物
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
JP4726235B2 (ja) 2003-04-17 2011-07-20 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 癌の処置のためのチェックポイントキナーゼｃｄｓ１（ｃｈｋ２）インヒビターとしての２−フェニル−ベンズイミダゾールおよび２−フェニル−イミダゾ−‘４，５！−ピリジン誘導体
NZ549079A (en) 2004-02-20 2010-08-27 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
ATE507206T1 (de) 2004-06-30 2011-05-15 Janssen Pharmaceutica Nv Arylsubstituiertes benzimidazol- und imidazopyridinether als wirkstoffe gegen krebs
US7728026B2 (en) 2005-04-11 2010-06-01 Abbott Laboratories, Inc. 2-substituted-1 h-benzimidazile-4-carboxamides are PARP inhibitors
TWI375673B (en) 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
JP5015154B2 (ja) 2005-08-12 2012-08-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウイルスポリメラーゼインヒビター
ES2342007T3 (es) 2005-11-15 2010-06-30 Abbott Laboratories 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidos eficaces como inhibidores de (parp).
MX2008014004A (es) 2006-05-02 2008-11-12 Abbott Lab 1h-benzimidazol-4-carboxamidas sustituidas son inhibidores de parp potentes.
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
WO2010083199A1 (en) 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
WO2012086848A1 (en) * 2010-12-24 2012-06-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound and use for pest control thereof
JP6418151B2 (ja) * 2013-02-28 2018-11-07 住友化学株式会社 縮合複素環化合物及びその有害生物防除用途

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1089853A (en) * 1965-02-25 1967-11-08 Merck & Co Inc Substituted benzimidazoles and compositions containing them
US3669979A (en) * 1967-12-14 1972-06-13 Gaf Corp Novel process for the production of 2-benzothiazolyl-phenol and derivatives thereof employing phosphorus trichloride as a catalyst
DE2305339C3 (de) * 1973-02-03 1980-05-08 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Imidazo [4,5-b] pyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Cardiötonica
DE2927987A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 2-alkoxyphenyl-imidazo eckige klammer auf 4,5-b eckige klammer zu pyridine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE2927988A1 (de) * 1979-07-11 1981-02-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 8-phenyl-purine, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DD147317A1 (de) * 1979-11-23 1981-04-01 Gerald Igel Einrichtung zur elektrischen stimulation des herzens
DE3037464A1 (de) * 1980-10-03 1982-05-19 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach 6-hydroxy-2-phenyl-imidazo 4,5-b zu pyridine, ihre herstellung und diese sie enthaltende arzneimittel
DE3044497A1 (de) * 1980-11-26 1982-06-24 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neues verfahren zur herstellung von imidazo(4,5-b)pyridinen und -pyrimidinen
ES8401486A1 (es) * 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
IL68495A0 (en) * 1982-05-03 1983-07-31 Lilly Co Eli 2-phenylimidazo(4,5-c)pyridines
DE3224512A1 (de) * 1982-07-01 1984-01-05 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazolderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3324115A1 (de) * 1983-07-05 1985-01-17 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue imidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4515796A (en) * 1983-09-08 1985-05-07 Eli Lilly And Company Certain naphthalenyl imidazo compounds and their pharmaceutical use
DE3340076A1 (de) * 1983-11-05 1985-05-15 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue purinderivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3346575A1 (de) * 1983-12-23 1985-07-04 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue benzimidazole, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ZA851236B (en) * 1984-02-24 1986-09-24 Lilly Co Eli 2-arylimidazo 4,5-cpyridines

Also Published As

Publication number Publication date
FI862623A0 (fi) 1986-06-19
ZA864602B (en) 1988-02-24
ES556338A0 (es) 1987-12-01
PT82789A (de) 1986-07-01
JPS62471A (ja) 1987-01-06
PT82789B (de) 1988-05-17
EP0209707A3 (de) 1989-02-01
ES8705864A1 (es) 1987-05-16
HUT42452A (en) 1987-07-28
DE3522230A1 (de) 1987-01-02
GR861583B (en) 1986-10-21
ES557240A0 (es) 1987-05-16
ES8705863A1 (es) 1987-05-16
ES8800907A1 (es) 1987-12-01
EP0209707A2 (de) 1987-01-28
AU5893286A (en) 1986-12-24
ES557241A0 (es) 1987-05-16
DK290986D0 (da) 1986-06-20
NO862477D0 (no) 1986-06-20
FI862623A (fi) 1986-12-22
DK290986A (da) 1986-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO862477L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2-arylimidazol-derivater.
FI86723C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo/4,5-b/kinolinyleterderivat
FI83316C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 1,3-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/kinolin-2-onderivat.
KR100421156B1 (ko) 단백질티로신키나제매개세포증식을억제하기위한피리도[2,3-d]피리미딘
AU2008310874B2 (en) Heterocyclic compounds as CRTH2 receptor antagonists
US4954498A (en) Tricyclic benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
NO832356L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive imidazolderivater.
CZ280696B6 (cs) Substituované šestičlenné heterocyklické sloučeniny s připojenou imidazo-částí jako protilátky angiotensinu II
US4722929A (en) Novel 2-phenyl-imidazoles and pharmaceutical compositions containing same
PT95745A (pt) Processo para a preparacao de derivados imidazolicos condensados com accao antagonista da angiotensina ii e de composicoes farmaceuicas qoe os contem
EP3917911A1 (en) 15-pgdh inhibitors
NO842684L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazol-derivater
DK145344B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-phenyl-puriner eller syreadditionssalte
HU194562B (en) Process for preparing new, condensed imidazo derivatives and pharmaceuticals comprising the same
NO151287B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater
NO840068L (no) Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner
HU195661B (en) Process for producing new thienopyridones and pharmaceutical compositions containing them
PT88614B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas do factor activador de plaquetas di-hidropiridinicos
JPH0471914B2 (no)
NO845169L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater
US6867211B2 (en) 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy
NO164353B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive pyridopyrimidiner.
NO854964L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazoderivater.
US3176017A (en) Aroylalkyl derivatives of diazabicyclo-nonanes and-decanes
EA007226B1 (ru) Производные имидазохинолина