NO840068L - Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner - Google Patents

Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner

Info

Publication number
NO840068L
NO840068L NO840068A NO840068A NO840068L NO 840068 L NO840068 L NO 840068L NO 840068 A NO840068 A NO 840068A NO 840068 A NO840068 A NO 840068A NO 840068 L NO840068 L NO 840068L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
compound
formula
membered
lower alkoxy
Prior art date
Application number
NO840068A
Other languages
English (en)
Inventor
Naokata Yokoama
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO840068L publication Critical patent/NO840068L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/28—Two oxygen or sulfur atoms
    • C07D231/30—Two oxygen or sulfur atoms attached in positions 3 and 5
    • C07D231/32—Oxygen atoms
    • C07D231/34—Oxygen atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører nye 2-substituerte [b]-heterocykliske påkondenserte pyrazolo [3,4-d]-pyridin-3-oner med formlene IA eller IB
hvor A utgjør en treleddet, toverdig rest som komplettering av en påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder svovel, oksygen eller et usubstituert eller lavere alkyl substituert amino-nitrogenatom, og idet karbonatomene i den nevnte resten er usubstituerte eller et av dem er substituert med det lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, halogen eller trifluormetyl; eller A utgjør en treleddet, toverdig rest som komp-letering av en påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder to nitrogenatomer som er adskilt fra hverandre ved et karbonatom, idet det ene er et eventuelt ved et lavere alkyl subsituert amino-nitrogen og det andre er et imino-nitrogen, og idet karbonatomer er usubstituert eller substituert med det lavere alkyl, fenyl eller fenyl som igjen er monosubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluor-
metyl; eller A utgjør en treleddet, toverdig rest som komplet-ering av en påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder et nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom, og idet karbonatomet i resten er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetayl; eller A er en fireleddet toverdig rest som komplettering av en påkondensert seksleddet umettet heterocyklisk ring som inneholder et nitrogenatom, idet nitrogenatomet ikke er bundet direkte til 3-karbonatomet i ringsystemet, og idet karbonatomet i resten er usubstituert eller substituert med ett til tre radikaler fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller A er en fireleddet toverdig rest som komplettering av en påkondensert seksleddet umettet heterocyklisk ring som inneholder to nitrogenatomer, og idet karbonatomet i resten er usubstituert eller substituert med ett eller to radikaler fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; fenyl som eventuelt er substituert med en eller to rester fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller betyr en femleddet umettet heterocyklisk rest som inneholder ett heteroatom fra gruppen svovel, oksygen og eventuelt med lavere alkyl substituert nitrogen, eller resten inneholder to heteroatomer hvorav det ene utgjøres av et iminonitrogen og det andre utgjøres av et eventuelt med lavere alkyl substituert aminonitrogen, svovel eller oksygen; eller R^ er en umettet seksleddet heterocyklisk rest som inneholder ett eller to nitrogenatomer; eller R^betyr en bicyklisk benzo-påkondensert femleddet umettet heterocyklisk rest som inneholder et heteroatom fra gruppen svovel, oksygen og eventuelt med lavere alkyl substituert aminonitrogen; eller R^er en bicyklisk benzo-påkondensert femleddet umettet heterocyklisk rest som inneholder to heteroatomer, hvorav det ene består av et iminonitrogen og det andre av et eventuelt med lavere alkyl substituert aminonitrogen, oksygen eller svovel; eller R^betyr en bicyklisk benzo-påkondensert seksleddet umettet heterocyklisk rest som inneholder ett eller to nitrogenatomer; eller R^betyr hver av de nevnte heterocykliske rester som er substituert på karbonatomet med lavere alkoksy, lavere alkyl eller halogen; / R-^°9R3betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl; eller tautomere derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene og deres terapeutiske anvendelse.
Foretrukket er forbindelsene med formel (IA) eller (IB) hvor A sammen med de to karbonatomene som den er bundet til danner en påkondensert umettet heterocyklisk ring fra gruppen (a) tieno, furo og eventuetl N-laverealkyl substituert pyrrolo, idet karbonatomene i hver av disse ringene er usubstituerte eller ett av dem er substituert med et lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, halogen eller trifluormetyl; (b) eventuelt N-laverealkyl substituert imidazo hvor karbonatomet i ringen eventuelt er substituert med et lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; (c) tiazolo, oksazolo, isoksazolo, 2,3-, 3,4- eller 4,3-pyrido og pyridazino, idet karbonatomene som danner disse ringene er usubstituerte eller ett eller to av dem er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen (d) pyrimido og pyrazino, idet karbonatomene i disse ringene er usubstituerte eller ett av dem er substituert med lavere alkyl eller lavere alkoksy, R^betyr eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl, mono- eller disubstituert fenyl; eller R^betyr en aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimydyl og tiazolyl eller enhver av de nevnte heterocykliske rester, som er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; og R2/ R3 og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl; eller salter derav, særlig farmasøytisk akseptable salter.
De nevnte forbindelser med formel IA eller IB er altså R^-substituerte (tieno, furo, pyrrolo, imidazo, tiazolo, oksazolo, isoksazolo, pyrido, pyridazino, pyrimido eller pyrazino)-pyrazolo-[2,3-d]-pyridin-3-oner, som definert ovenfor.
Særlig foretrukne forbindelser er de nevnte forbindelsene med formel IA eller IB hvor A har den ovenfor nevnte betydning; R2, R., og R^ betyr hydrogen og
a) hvor R^ betyr eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert fenyl; b) hvor R^betyr 2-pyridyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(metyl eller metoksy)-3-pyridyl eller 4-pyridyl; c) hvor R^betyr 3-pyrimidyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl eller 5-pyrimidyl; d) hvor R^ betyr tiazolyl eller 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-tiazolyl; e) hvor R^betyr 2-kinolyl, 3-kinolyl eller 7-klor-4-kinolyl; og f) hvor R^betyr 1-isokinolyl;
tautomerer derav; eller salter, særlig farmasøytisk anvendbare
salter derav.
En spesiell utførelsesform av oppfinnelsen av pyrido-pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on (særlig pyrazolo[4,3-c][1,6], [1,7]eller[1,8] naftyridin-3-on) og utgjøres av forbindelser med formel IA eller IB hvor A sammen med begge karbonatomene som den er bundet til, danner påkondensert 2,3-, 3,4- eller 4,3-pyrido (fortrinnsvis 3,4- eller 4,3-pyrido) eller enhver av de nevnte pyridoringer som er mono- eller disubstituert med det lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; og R^, R2, R^og R^ har de ovenfor nevnte betydninger; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen vedrører tieno-pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-on og utgjøres av forbindelsene med formel IA og IB hvor A sammen med de to karbonatomene som den er bundet til, danner påkondensert 2,3- eller 3,2-tieno og idet karbonatomene i den nevnte tienoringen er usubstituerte eller ett av dem
Særlig foretrukket er forbindelsen med formel II
a) hvor er eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert fenyl, R^er hydrogen, metoksy, metyl, fluor eller klor, R,- er hydrogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter. b) hvor R^ er 2-pyridyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(metyl eller metoksy)-3-pyridyl eller 4-pyridyl; R^er hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor; R,, er hydrogen; eller tautomerer derav, eller salter derav, særlig farmasøytiske anvendbare salter; c) hvor R^ er 2-pyrimidyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl eller 5-pyrimidyl; R^er hydrogen, metoksy, metyl, fluor eller klor; R,, er hydrogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; d) hvor R^ er 2-tiazolyl eller 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-tiazolyl; R^er hydrogen, metoksy, metyl, fluor eller klor; R5er hydrogen, eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; e) hvor R^ er 2-kinolyl, 3-kinolyl eller 7-klor-4-kinolyl; R4er hydrogen, metyl, fluor eller klor; R,- er hydrogen; eller tautomerer derav, eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; og f) hvor R1 er 1-isokinolyl; R4er hydrogen, metoksy, metyl, fluor eller klor; R,, er hydrogen; eller tautomerer derav; eller
salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
Foretrukket er likeens pyrazolo[4,3-c][1,7]-naftyridin-3-oner med formel III er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy karbonyl, halogen eller trifluormetyl, og , R2, R^ har den ovenfor angitte betydning; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
En ytterligere utførelsesform av oppfinnelsen vedrører imidazo-pyrozolo[3,4-d]pyridin-3-on og utgjøres av forbindelser med formel IA eller IB hvor A sammen med de to karbonatomene som den er bundet til, danner eventuelt N-laverealkyl substituert påkondensert 5,4-imidazo, og karbonatomet i den nevnte 5,4-imidazoringen eventuelt er substituert med det lavere alkyl, fenyl eller med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl monosubstituert fenyl, og R^, R2R^og R^ har den ovenfor nevnte betydning; eller salter derav særlig farmasøytiske anvendbare salter.
Særlig foretrukne forbindelser er de nevnte pyrazolo-[4,3-c][1,6] naftyridin-3 (5H)-oner med formel II
hvor R^er eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl; eller R^er en aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidyl eller tiazolyl, eller en av disse nevnte restene som mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; R^og R^er uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; eller teutomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
hvor R 1 betyr eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl; eller R^betyr en aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidyl og tiazolyl, eller en av de nevnte restene som er mono- eller disubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; Rg og R^betyr uavhengig av hverandre hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter derav.
Særlig foretrukne er forbindelser med formel (III)
a) hvor R^betyr eventuelt med et lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert fenyl; Rg betyr hydrogen, metoksy, metyl, fluor eller klor; R7betyr hydrogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter derav; b) hvor R^betyr 2-pyridyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(metyl eller metoksy)-3-pyridyl eller 4-pyridyl; Rg betyr hydrogen, metyl, metoksy, fluor eller klor; R7betyr hydrogen; eller tautomerer derav, eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; c) hvor R^betyr 2-pyrimidyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl eller 5-pyrimidyl, R^betyr hydrogen,
metoksy, metyl, fluor eller klor; R-, betyr hydrogen; eller tauto-
merer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; og d) hvor betyr 2-tiazolyl eller 5-(metyl, metoksy eller klor) 2-tiazolyl; R^betyr hydrogen, metoksy, metyl, fluor eller klor;
R^ betyr hydrogen, eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
Foretrukket er likeens tieno[2,3-b] pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-onene med formel IV
hvor R^ betyr eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl, eller en aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidyl og tiazolyl, eller en av de nevnte heter-cykliske restene som er mono- eller disubstituert med det lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; Rg betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, halogen eller trifluormetyl;
eller tautomerer derav, eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
Særlig foretrukket er forbindelsene med formel IV
a) hvor R^ er eventuelt med det lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert fenyl; eller tautomerer derav, eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; b) hvor R 1 er 2-pyridyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(metyl eller metoksy)-3-pyridyl eller 4-pyridyl; Rg er hydrogen eller halogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; og c) hvor R^er 2-tiazolyl eller 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-taizolyl; Rg er hydrogen eller halogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter derav. Foretrukket er likeens tieno[3,2-b]pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner med formel V
hvor R^betyr eventuelt med et lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl mono- ellerdisubstituert fenyl; eller en aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidyl eller tiazolyl eller en av de nevnte heterocykliske restene som er mono- eller disubstituert med det lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; Rg betyr hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, halogen eller trifluormetyl; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig far-masøytisk anvendbare salter.
Særlig foretrukket er forbindelser med formel V
a) hvor R^ er eventuelt med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert fenyl; Rg er hydrogen eller halogen;
eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk
anvendbare salter; og
b) hvor R^er 2-pyrridyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(metyl eller metoksy)-3-pyridyl eller
4-pyridyl; Rg er hydrogen eller halogen; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter.
Foretrukket er likeens imidazo[4,5-b] pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-onene med formel VI
hvor R^betyr eventuelt med et lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl mono- eller disubstituert fenyl; eller en aromatisk heterocyklisk rest fra gruppen pyridyl, kinolyl, isokinolyl, pyrimidyl og tiazolyl eller en av de nevnte heterocykliske restene som er substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen; R^betyr hydrogen eller lavere
alkyl; R^ Q betyr hydrogen, lavere alkyl eller eventuelt med det lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl monosubstituert fenyl; R^^betyr hydrogen eller lavere alkyl; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter derav.
Særlig foretrukket er forbindelsene med formel VI
a) hvor R^er eventuelt med et lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert fenyl; R2, R^Qog R^^er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; eller tautomerer derav, eller salter derav, særlig farmasøytisk anvendbare salter; og b) hvor er 2-pyridyl, 5-(metyl, metoksy eller klor)-2-pyridyl, 3-pyridyl, 6-(metyl eller metoksy)-4-pyridyl; R2, R^q og
R^ er uavhengig av hverandre hydrogen eller metyl; eller tautomerer derav; eller salter derav, særlig farmasøytisk akseptable salter.
De anvendte generelle definisjonene har innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse de følgende betydningene.
Uttrykket "lavere" definerer de ovenfor eller nedenunder nevnte organiske restene eller forbindelsene slike med høyst 7, fortrinnsvis 4, særlig 1 eller 2, karbonatomer.
Halogen er fortrinnsvis fluor eller klor, det kan imidlertid også være brom eller jod.
En lavere alkylgruppe eller en slik i en lavere alkoksygruppe eller i en annen alkylert gruppe er i første rekke metyl, men også etyl, n- eller i-(propyl, butyl, pentyl, heksyl eller heptyl), f. eks. 2-metyl-propyl eller 2-metyl-butyl. Lavere alkoksykarbony er f.eks. etoksy- eller metoksykarbonyl.
Pyridyl er 2-, 3- eller 4-pyridyl, fortrinnsvis 3-pyridyl.
Kinolyl er frotrinnsvis 2-, 3- eller 4-kinolyl, særlig 3-kinolyl.
Isokinolyl er fortrinnsvis 1-, 3- eller 4-isokinolyl, særlig 1-isokinolyl.
Pyrimidyl er 2-, 4- eller 5-pyrimidyl, fortrinnsvis 2 eller 5-pyrimidyl.
Tiazolyl er fortrinnsvis 2-tiazolyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen hvor R^ og R^ betyr hydrogen
kan illustreres med en av de tautomere stukturformlene 1A
eller 1B, fortrinnsvis med strukturen 1A. Videre kan de nevnte 3-oksoforbindelsene også foreligge som 3-hydroksy-tautomerer under bestemte betingelser. Alle disse tautomerene ligger innenfor omfanget til den foreliggende oppfinnelse. De nevnte forbindelsene danner, særlig i form av 3-hydroksy-forbindelsene, salter med sterke baser. Saltene er fortrinnsvis alkalimetall-, f. eks. natrium- eller kaliumsalter av 1- eller 5-usubstituerte forbindelser (R^ og R^ = H).
Videre kan forbindelsene med formel 1A eller 1B danne syreaddi-sjonssalter som fortrinnsvis er slike av farmasøytisk anvendbare uorganiske eller organiske syrer. Slike syrer er f. eks. sterke mineralsyrer, slik som hydrogenhalogenidsyrer, f. eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, eller svovel-, fosfor- eller salpetersyre; alifatiske eller aromatiske karboksyler- eller sulfonsyrer, f. eks. eddik-, propin-, rav-,glykol-, melke-, eple-, vin-, glukon-, sitron-, malein-, fumar-, hydroksymalein-, pyrodrue-, fenyleddik-, benzo-, 4-aminobenzo-, antranil-, 4-hydroksybenzo-, salicyl-, aminosalicyl-, embon-, nikotin-, met-ansulfon-, etansulfon-, hydroksyetansulfon-, benzensulfon-, p-toluensulfon-, naftalensulfon-, sulfanyl-, cykloheksylsulfamin-syre; eller askorbinsyre.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, f. eks. nervesystemregulerende virkning, som hos pattedyr bl.a. inntrer ved innflytelse av benzodiazepin-reseptoraktivitet. Forbindelsene er derved nyttige til behandlingen av nervesystemsykdommer, f.eks. slik som fordrer påvirk-ning av benzodiazepin-reseptorer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen binder seg til benzodiazepin-reseptoren og oppviser beroligende og/eller antikonvulsiv virkning, eller de oppviser antagonisme mot virkningen av benzodiazepin medikamenter. Denne virkningen kan påvises ved in vitro eller in vivo prøvemetoder, fortrinnsvis på pattedyr, f. eks. mus, rotter eller aper, som prøveobjekt. De nevnte forbindelsene kan administreres enteralt eller parenteralt, fortrinnsvis oralt, eller subkutant, intravenøst eller intraperetonalt, f. eks. ved stikkapsler eller i form av stivelsesholdige suspensjoner eller vandige oppløsninger eller suspensjoner. Den anvendte dosen kan ligge i et område mellom ca. 0,1 og 100 mg/ kg pr. dag, fortrinnsvis ca. 0,1 og 50 mg/kg/dag, særlig mellom 1 og 30 mg/kg/dag.
De benzodiazepin-reseptor-bindende egenskapene viser seg ved den nervesystemregulerende virkningen til de nevnte nye forbindelsene. Disse egenskapene bestemmes ved in vitro prøve på reseptorbindingen, f. eks. som beskrevet i Nature 266, 732
(1977) eller Proe. Nat. Acad. Sei. USA 7_4, 3805 (1977). Diazepamet binder seg spesifikt og med høy raffinitet til ubehandlet synaptosomalt mambranpreparat fra forhjernen til rotte. Denne binding hemmes med andre beroligende forbindelser. Dersom man anvender diazepam merket med tritium, så lar vekselvirkningen av andre virksomme forbindelser på den nevnte reseptoren seg lett bedømme: membraner fra forhjernen til rotte ble inkubert ved 0 - 5°C i 30 min. med 2 nM tritium-markert diazepan og med forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal prøves, i et buffermedium ved en pH-verdi på 7,5. Oppløsninger som inneholder forbindelsene som skal prøves, i forskjellige konsentrasjoner fremstilles ved fortynning av en 4,2 mM basisopp-løsning av dimetylacetamid-etanol (1:10) med 50 mM tris-HCl-buffer med pH-verdi 7,5. Membranene som inneholder reseptoren med de forskjellige mengder av det tritium-merkede diazepamet, frafiltreres på glassfiberfilter. Disse analyseres så i en væske-scintillasjonsteller. Konsentrasjonen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er nødvendig for 50% hemming av den bestemte bindingen på 2 nM med tritium-merket diazepam, d.v.s ICc-q (Inhiberingskonsentrasjon) , lar seg beregne grafisk.
Den benzodiazepin-reseptorbindende virkningen undersøkes in vivo i det vesentlige slik som beskrevet i Eur. J. Pharmacol. 48, 21 3 (1 978) og Nature 2_75, 551 (1978).
Prøveforbindelsene administreres i et maisstivelse-bæremiddel peroralt eller intraperoralt til mus eller rotter. Etter 30 min. injiserer man 3H-flunitrazepan i halevenen (2 nMol/kg i fysiologisk saltoppløsning). 20 min. etter administreringen av flunitrazepanet avlives dyrene. Hjernene deres undersøkes så med hensyn på binding av radioliganden til reseptor ved bestemmelse av radioaktiviteten til en væske-scintillasjonsteller. Minskingen i binding av 3H-flunitrazepam hos dyrene som er behandlet med den aktive forbindelsen (sammenlignet med bindingen som bestemmes i de dyrene som er behandlet med bærer materialet alene) gir uttrykk for den benzodiazepin-reseptor-bindende virkningen til den prøvde forbindelsen.
Den beroligende virkningen bestemmes f. eks. ved hjelp av Cook-Davidson-konfliktfremgangsmåten hvor det anvendes Wistar-rotter av hankjønn. Disse rottende holdtes på 80% av den normale kroppsvekten ved hjelp av diett men uten noen innskrenkning i vanntilførselen. De trenes opp til å presse ned en vektstang i et kondisjoneringskammer. Kammeret inneholder også en til-dryppingsanordning for væske, en lyskilde, en høyttaler og et gittergulv. Både vektstangen og også gitteret er tilkoblet en elektrosjokk-kilde. Kammeret befinner seg i et lyddempet rom hvor en lys støykilde skjermer for den utvendige hørselsinn-flytelsen i løpet av prøvefremgangsmåten. Hver prøveperiode på 47 min. består av to alternerende programmer. Det første er et variabelt intervall (VI)-programm på 30 sek., som gjentar seg i løpet av 5 min. Ved dette programmet gis rotten en sukret rasjon med kondensert melk 30 sek. etter den første berøringen av vektstangen. Den av den virksomme forbindelsen utløste mot-tagelsen av denne ytelsen fra vektstangberøringen, betraktes som en hentydning til den neurologiske mangel. Umiddelbart etter VI-programmet aktiveres samtidig en tone på 1000 Hz og et lyssignal som markerer starten på den andre, såkalte "Fixed Ratio" (FR)-programmet som varer 2 min. I dette tidsintervallet gis det umiddelbart det tiende vektstangtrykket, samtidig med melkerasjonen, et elektrisk fot-sjokk hvorved det oppstår en konfliktsituasjon. Styrken på det nevnte sjokket ligger mellom 2,0 og 3,6 mA. Den varierer for hvert forsøksdyr for under hele perioden å innstille på 25 - 100 vektstangtrykk innenfor dette programmet. Den med aktiv forbindelse fremkalte økning av denne ytelse under FR-programmet gjelder som hentydning om den beroligende virkning. Denne økte ytelse bestemmes ved det forhøyede antall utholdte fot-sjokk i løpet av 6 FR-prøveperi-oder. Hver prøveperiode varer i 2 min.
Den antikonvulsive virkningen iakttas f. eks. ved hjelp av standard-metrazol- (pentylentetrazol-) og den maksimale elektrosjokk-prøvemetoden for bedømmelse av den antikonvulsive aktivitet, f. eks. ved oral administrering på rotten.
Wistar-rotter av hankjønn (130-174 g) sultes i 18 timer før prøven, idet de likevel har normal tilgang på vann. Forbindelsen som prøves administreres ved hjelp av et maisstivelse-bærer materiale ved oral inkubasjon av et volum på 10 ml/kg kroppsvekt. En time etter administreringen av prøveforbindelsen får dyrene intravenøst (i halevenen) en dose på 24 mg/kg metrazol i vann, i et volum på 2,5 mg/kg kroppsvekt. Rottene plasseres deretter straks i plastsylinder og iakttas i løpet av de neste 60 sek. i minst 5 sek. i den hensikt å fastslå støtvise krampeanfall. EDr ..-verdien er den tilførte mengde hvorved halvparten av dyrene beskyttes mot det ved metrazol fremkalte krampeanfall i løpet av iakttagelsesperioden.
Benzodiazepin-antagonismen måles ved hjelp av antagonisme overfor den antikonvulsive virkning av diazepam i metrazol-modellen. Diazepamet (5,4 mg/kg/p.o.) og prøveforbindelsen gis 1 time før metrazolet.
Ved den maksimale elektrosjokkprøven for bestemmelse av den antikonvulsive aktivitet på rotten utløser man et plutselig krampeanfall med en elektrisk strøm på 150 mA i løpet av 0,2
sek. Strømmen anvendes gjennom hornhudelektroder 2 timer etter administreringen av prøveforbindelsen. Administreringen av prøveforbindelsen foretas slik som ovenfor beskrevet for metrazolprøven. ED,.Q-verdien er den tilførte mengde hvorved halvparten av dyrene beskyttes mot det ved elektrosjokk utløste krampeanfall i løpet av iakttagelsesperioden på 5 sek.
Som eksempler på oppfinnelsen skal det nevnes forbindelsene ifølge eksemplene 2, 5a og 9 som oppviser en IC,. Q-verdi på ca. 0,2 nM, 3 nM henholdsvis 0,9 nM in vitro benzodiazepin-reseptor prøven. Videre hemmer forbindelsen ifølge eksempel 1 flunitrazepam-bindingen in vivo med ca. 75% ved en peroral tilført mengde på ca. 30 mg/kg hos mus.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen virker også som adenosin-anta-gonister. En slik virkning fastslås ved bestemmelsen av hemningen av adenosinaktiveringen med adenylat-cyklase i vesi-kulære preparater fra hjernen hos niser, vesentlig ifølge J. Neurochem. 22, 1031 (1974).
Tilsvarende er forbindelsene ifølge oppfinnelsen verdifulle som et middel som virker på nervesystemet, f. eks. som benzodiazepin-reseptor modulatorer, f. eks. ved behandlingen og håndteringen av forstyrrelser i nervesystemet. Slike er f. eks. angsttil-stander, konvulsive tilstander (epilepsi) og depresjon. De nye forbindelsene kan dessuten brukes som mellomprodukt for fremstilling av andre verdifulle, særlig av farmakologisk virksomme, preparater.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, nemlig forbindelsene formel
1A eller 1B og dens salter, derivater eller teutomerer, fremstilles fortrinnsvis etter i og for seg kjente fremgangsmåter,
f. eks. ved at man
a) en forbindelse med formel VII
hvor A, R~og R-. har den ovenfor nevnte betydning og Y betyr
lavere alkoksy, med en forbindelse med formel VIII
hvor R^ har den ovenfor nevnte betydning og R^ står for hydrogen, eller
b) omsetter en forbindelse med formel IX
hvor A og R2har den ovenfor nevnte betydning, X står for en reaksjonsdyktig foretret eller forestret hydroksygruppe og Y betyr lavere alkoksy, med en forbindelse med formel XIII hvorR^har den ovenfor nevnte betydning og R^står for hydrogen eller lavere alkyl, eller c) ringslutter en forbindelse med formel IX hvor X betyr gruppen -NR^-NHR^- og Y betyr lavere alkyl eller hydroksy, eller X står for hydroksy, en reaksjonsdyktig forestret eller foretret hydroksy, og Y betyr gruppen -NR^-NHR^; og hvor A, R1, R2 og R^ har den ovenfor nevnte betydning, eller d) ringslutter en forbindelse med formel IX hvor X betyr lavere alkoksy, amino eller azido, og Y betyr -NH-R^, og A,
R^ og R2 har den ovenfor nevnte betydning; eller
e) kondenserer i forbindelse med formel X
hvor W og R^betyr hydrogen, Z betyr og A, R^, R2og R^ har den ovenfor nevnte betydning; eller f) kondenserer en forbindelse med formel X, hvor W betyr
og Z betyr hydrogen, og A, R^, R2og R^har den ovenfor nevnte
betydning; eller
g) kondenserer en forbindelse med formel X hvor W betyr
I
og Z betyr R^ CO- eller R^-N-Z står for isocyano, og A, R^, R2
og R^har den ovenfor nevnte betydning, og, om ønsket, omdanner en erholdt forbindelse med formel IA eller IB i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen, og, om ønsket, overfører en erholdt forbindelse med formel IA eller IB i et salt av denne eller et erholdt salt i den frie forbindelse.
Kondensasjonen ifølge fremgangsmåte a) gjennomføres fortrinnsvis ved temperaturer mellom ca. 50 og 180°C, først og fremst i nærvær av inerte oppløsningsmidler, f. eks. alifatisk eller aromatiske hydrokarboner og etere, som toluen, xylen, bifenyl og/eller difenyleter, idet det dannede vann eller den dannede alkanol fradestilleres, eller i nærvær av et dehydratiseringsmiddel, f. eks. en molekylsikt.
Utgangsforbindelsene med formel VII er kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ifølge US PS 3 429 887 og eksemplene som her er beskrevet.
Utgangsforbindelsene med formel VIII er likeså kjente eller fremstillbare etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Kondensasjonen ifølge fremgangsmåte b) utføres med et overskudd eller med en ekvivalent mengde av en forbindelse med formel VIII, fortrinnsvis og alt etter reagensene ved en temperatur mellom ca. 50 og 200°C. Man arbeider fortrinnsvis i et inert oppløs-ningsmiddel, f. eks. i en lavere alkanol, som amylalkohol, n-butylalkohol eller etanol, eller i et alifatisk eller aromatisk hydrokarbon, f. eks. toluen, xylen eller bifenyl, eller i en aromatisk eter, f. eks. difenyleter, eller i en blanding av disse oppløsningsmidlene.
Utgangsforbindelsene med formel IX er kjente eller de kan erholdes etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ifølge US PS 3 786 043 og de der beskrevne eksempler.
I de nevnte utgangsforbindelsene med formel IX og IXa (se nedenunder) står den reaksjonsdyktige forestrede hydroksygruppen X fortrinnsvis for halogen, f. eks. klor eller brom, lavere alkan-sulfonyloksy, f. eks. metansulfonyloksy. En reaksjonsdyktig foretret hydroksygruppe X er fortrinnsvis lavere alkoksy, f. eks. metoksy, eller aryloksy, f. eks. fenoksy.
Ringslutningen av forbindelsen med formel IX etter fremgangsmåte c) gjennomføres fortrinnsvis i et temperaturområde mellom ca. 50 og 200°C, først og fremst i nærvær av inerte oppløsnings-midler, f. eks. alifatisk eller aromatiske hydrokarboner, som toluen, xylen eller bifenyl, eller i nærvær av etere, f. eks. difenyleter, eller i nærvær av alkanol, f. eks. n-butanol, man arbeider alt etter naturen av X og Y, i nærvær av eller fravær av en base (f. eks. et alkalimetallalkoksyd, f. eks. natrium-etoksyd), et dehydratiseringsmiddel (f. eks. molekylsikt) eller et kondensasjonsmiddel (f. eks. n-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin).
Ved ringslutningen av forbindelser med formel IX hvor Y betyr hydroksy er det fordelaktig å anvende et kondensasjons- eller dehydratiseringsmiddel.
Utgangsforbindelsen for fremgangsmåten c) med formel IX hvor X står for -NR^-NHR^og Y betyr lavere alkoksy eller hydroksy,
kan erholdes ved kondensasjon av forbindelse med formel IX hvor X betyr en reaksjonsdyktig foretret eller forestret hydroksygruppe og Y står for lavere alkoksy, med et hydrazin med formel VIII hvor R^og R^ har de ovenfor angitte betydninger. Man arbeider i et inert oppløsningsmiddel, fortrinnsvis i et temperaturområde mellom ca. 0 og 75°C, og hydrolyserer om ønsket.
Hydrazid-utgangsforbindelsen med formel IX hvor X betyr hydroksy, forestret eller foretret hydroksy, og Y er -NR^-NHR^, omsettes fortrinnsvis ved kondensasjon av en forbindelse med formel IXa
hvor X betyr hydroksy, forestret eller foretret hydroksy, COY<1>står for en reaksjonsdyktig, funksjonelt omvandlet karboksyl-gruppe (f. eks. syrehalogenid eller blandet anhydrid), og A og R2har den ovenfor angitte betydning, med et hydrazin med formel VIII eller med et NHR^-acylert derivat derav (f. eks. HNR1-NR3<1->COCF^), hvor R^og R^ har betydningen ovenfor, og deretter av-spalter acylresten i det erholdte acylerte hydrazidet.
En foretrukket utgangsforbindelse med formel IXa er den tilsvarende ringkondenserte og substituerte forbindelse med formel IXa, hvor X og Y' betyr klor.
Ringslutningen av forbindelser med formel IX ifølge fremgangsmåte d) gjennomføres fortrinnsvis i et temperaturområde mellom ca. 120 og 300°C, særlig mellom 200 og 250°C, og fordelaktig også i nærvær av de nevnte inerte oppløsningsmiddel.
Utgangsforbindelsen for fremgangsmåte d) med formel IX erholdes fortrinnsvis kondensasjonen av 4-halogen-heterocyklo[e]-pyridin-3-karboksylsyre halogenider med R^-amin og deretter med et 0-laverealkyl-hydroksylamin (et laverealkoksyamin) eller et alkali-metallazid.
Ringslutningen av forbindelser med formel X etter fremgangsmåte e) gjennomføres fortrinnsvis med sterke aprotiske kondensasjonsmidler, som polyfosforsyrelaverealkylestere, fortrinnsvis i nærvær av inerte oppløsningsmidler, som halogenerte alifatiske hydrokarboner, f. eks. 1,1,2,2-tetrakloretan.
Utgangsforbindelsen for fremgangsmåte e) med formel X kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ved kondensasjon av et 1-aryl-pyrazolidin-3,5-dion med etylorto-formiat og en amino-heterocyklisk forbindelse, som 4-aminopyridin.
Ved ringslutning av forbindelser med formel X ifølge fremgangsmåte f) fjernes det dannede vannet med fordel azeotropt, fortrinnsvis i nærvær av en konvensjonell molekylsikt, og/eller en katalystisk mengde av en syre, f. eks. saltsyre.
Utgangsforbindelsen for fremgangsmåte f) med formel X kan fremstilles analogt med den i Latvijas PSR Zinatnu Akad. Vestis. Kim. Ser. 1965 (5) 587-92 beskrevne fremgangsmåte, anvendt på 3-(o-formamidoheterocyklo-pyrazol-5-on. Den nevnte o-formamido gruppen hydrolyseres deretter med vandig syre, som fortynnet saltsyre.
Ringslutningskondensasjonen av forbindelser med formel X etter fremgangsmåte g) gjennomføres fortrinnsvis under basiske betingelser, f. eks. i nærvær av de nevnte vandige alkalimetall-hydroksydene eller tertiære organiske aminene, som trilavere-alkylaminer.
Utgangsmaterialene for fremgangsmåte g) med formel X er en 1-R^-3-(o-formamidoheterocyklo)-pyrazol-5-onet, som kan fremstilles ved kondensasjon av 2-(o-formamidoheterocyklokarbonyl)-eddik-syre estere med R^-NHNr^, og om ønsket kan de dehydratiseres med fosforhalogenider eller oksyhalogenider til de nevnte iso-nitriler.
De erholdte forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan overføres
til andre forbindelser med formel IA eller IB på i og for seg kjent måte. Således kan f. eks. forbindelser med formel IA eller IB hvor R^ eller R^ betyr hydrogen, substitueres i 1-stilling med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol R^-OH.
Slike estere er f. eks. R^-(halogenid, sulfat, alifatisk eller aromatisk sulfonat), slik som metyljodid, dimetylsulfat, metyl-mesylat eller -tosylat. Man erholder derved en substituert forbindelse med formel IB. Slike med formel IA fremstilles på lignende måte fra tilsvarende alkalimetallsalter, f. eks. natriumsalt. Man erholder derved en i 5-stilling substituert forbindelse. De som mellomprodukt anvendte metalBerivater fremstilles ved metallisering ved metallorganiske midler, f. eks. litium-diisopropylamid, med alkalimetall og alkoksyder, f. eks. natriummetoksyd eller thallim-(1)-etoksyd, eller med alkali-metallhydrider, f. eks. natrium- eller kaliumhydrid.
Endelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen erholdes enten
i fri form eller i form av sine salter, når bare en forbindelse er egnet for saltdannelse. En erholdt fri base kan overføres i det tilsvarende syreaddisjonssaltet, fortrinnsvis med slike syrer eller anionbyttere som gir farmasøytisk anvendbare salter. Et erholdt salt kan omvandles til den tilsvarende frie base, f. eks. med en sterk base, slik som metall- eller ammoniumhydroksyd, eller i et basisk salt, f. eks. med alkalimetall-hydrok-syder eller -karbonater, eller med kationbyttere. Syreaddisjons-saltene danner man fortrinnsvis med slike, tidligere beskrevne, uorganiske eller organsike syrer som gir farmasøytisk anvendbare salter.
Forbindelser med formel IA eller IB, hvor R^eller R^ betyr hydrogen, kan også overføres til de tilsvarende metallsalter,
f. eks. ved behandling med alkalimetall- eller jordalkalimetall-hydroksyder eller -karbonater.
Disse eller andre salter, f. eks. pikrat, kan også anvendes
ved rensingen av de erholdte basene. Basene overføres i sine salter, saltene fraskylles og de frie forbindelsene frigjøres fra saltene.
P.g.a. den tette forbindelsen mellom de nye forbindelsene i
fri form og i form av deres salter, er det i det foregående og etterfølgende med frie forbindelser og salter og forstå fornufts-og hensiktsmessig eventuelt også de tilsvarende salter henholdsvis frie forbindelser.
Forbindelsene og deres salter kan også erholdes i form av deres hydrater, eller inneholde andre oppløsningsmidler for krystall-isasjon .
Erholdte isomerblandinger av forbindelsene ovenfor, f. eks. av slike med formel I-IX, kan adskilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. ved fraksjonert destillasjon, krystall-isasjon og/eller kromatografi, i de enkelte isomerene.
De ovenfor nevnte reaksjonene gjennomføres etter i og for seg kjente fremgangsmåter, i nærvær eller fravær av fortynningsmidler, fortrinnsvis i slike som er inerte overfor reagensene og oppløser disse, katalysatorer, kondensasjonsmidler eller andre nevnte midler, og/eller i en inert atmosfære, under avkjøling, ved værelsestemperatur eller ved forhøyet temperatur, fortrinnsvis ved kokepunktet for det anvendte oppløsningsmiddel, ved normalt eller forhøyet trykk.
Oppfinnelsen vedrører likeens endringer av den foreliggende fremgangsmåte hvorved det som utgangsmateriale anvendes et mellomprodukt som lar seg erholde på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten, og de gjenværende fremgangsmåtetrinnene gjennom-føres, eller fremgangsmåten avbrytes på et hvilket som helst trinn, eller hvorved det dannes et utgangsmateriale under reak-sjonsbetingelsene, eller hvorved det anvendes en utgangsfor-
bindelse i form av et salt eller av rene isomerer.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes
det fortrinnsvis slike utgangsforbindelser som fører til forbindelsen som i innledningen er beskrevet som særlig verdifulle.
De farmakologisk anvendbare forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en virksom mengde av den aktive forbindelsen sammen med eller i blanding med bærerstoffer, og som egner seg for enteral eller parenteral administrering. Fortrinnsvis anvender man tabletter eller gelatinkapsler hvor den aktive forbindelsen foreligger sammen med fortynningsmidler,
f. eks. laktose, destrose, rørsukker, manitol, sorbitol, cellu-lose og/eller glycin, og smøremidler, f. eks. kiseljord, talkum, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kalsium-stearat, og/eller polyetylenglykol; tabletter inneholder likeens bindemiddel, f. eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelse-klister, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetyll-cellulose og/eller polyvinylpyrolidon, og, om ønsket, fukte-middel, f. eks. stivelse, agar, arginsyre eller et salt derav og/eller brusemidler, eller adsorbsjonsmiddel, farvestoff, smaksstoff og søtningsmiddel. Injiserbare preparater er fortrinnsvis isotone, vandige oppløsninger eller suspensjoner og suppositorier i første rekke fettemulsjoner eller -suspensjoner. De farmakologiske preparatene kan være steriliserte og/eller inneholde hjelpestoffer, f. eks. konserverings-, stabiliserings-, fuktings- og/eller emulgeringsmiddel, oppløselighetsformidler, salter for regulering av det osmotiske trykket og/eller buffer. De foreliggende farmasøytiske preparatene som, om ønsket, kan inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle forbindelser, fremstilles på i og for seg kjent måte, ved hjelp av vanlig brukte blandings-, granulering- eller drageringsfremgangsmåter, og inneholder ca. 0,1 til ca. 75%, særlig fra 1 til 50%, av den aktive forbindelsen. Enkeltdoser for pattedyr med en vekt på 50 til 70 kg kan inneholde mellom ca. 5 og 100 mg av den aktive
bestanddelen.
De følgende eksempler tjener til illustrering av oppfinnelsen og de må ikke bli oppfattet som begrensning for den. Temperaturer er angitt i Celsiusgrader og angivelsen av deler ved-rører vektdeler; når det ikke er anderledes definert, gjennom-føres inndampingen av oppløsningsmiddel under forminsket trykk, f. eks. mellom ca. 15 og 100 mg Hg. Forhold som er angitt for væsker vedrører volumforhold.
Eksempel 1.
En oppløsning av 2,60 g 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester og 1,25 g fenylhydrazin i 32 ml metanol omrøres ved
22° i 18 timer og kokes deretter i 3 timer med tilbakeløp. Den erholdte oppslemming lar man så avkjøles ved værelsestemperatur og filtrerer den deretter hvorved det erholdes 2-fenyl-pyrazolo [4,3-c][1,6]naftyridin-3-(5H)-on-hydroklorid; Smp. 310°; IR (KBr) 750, 756, 777, 802, 843 cm"<1>. Dette hydrokloridet oppløs-es i 1N natriumlut og filtreres. Filtratet tilføres 10 gram ammoniumklorid, den dannede utfelling fraskilles og utkrystalliseres fra metanol hvorved den fri base, nemlig 2-fenyl-pyrazolo [ 4 , 3-c ][ 1 , 6 ] naftyridin-3 ( 5H) -on erholdes; smeltepunkt 334-337°.
Utgangsmaterialet erholdes på følgende måte:
En blanding av 9,3 g 4-hydroksy-1,6-naftyridin-3-karbonsyre-etylester (fremstilt etter J. Org. Chem. J_5, 1224 (1 950) og 56 ml fosforoksyklorid kokes i 2 t 40 min ved tilbakeløp, deretter inndampes til tørrhet og det gjenværende behandles med kald fortynnet ammoniumhydroksyd og metylenklorid. Det uoppløselige materialet fjernes ved filtrering, det organiske sjiktet fraskilles, vaskes med saltoppløsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet hvorved det erholdes 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyreetylester.
Eksempel 2.
En oppløsning av 3,8 g 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester og 1,82 g p-klorfenylhydrazin i 30 ml metanol omrøres ved 22° i 3 timer og kokes deretter i 32time ved tilbakeløp. Man lar så reaksjonsblandingen avkjøles ved værelsestemperatur. Ved påfølgende frafiltrering erholdes 2-p-klorfenyl-pyrazolo [4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-on-hydroklorid, smltepunkt over 345°; IR (KBr) 776, 813, 823, 842, 896 cm"<1>. Dette hydrokloridet overføres slik som beskrevet i eks. 1 til den tilsvarende fri base; meltepunkt over 360°; IR (KBr) 748, 764, 785, 790, 825, 840,895 cm"<1>.
Eksempel 3.
Til en oppslemming av 1,5 g 4-hydroksy-1,5-naftyridin-2-karbok-sylsyreetylester (fremstilt ifølge J. Inorg. Nucl- Chem., (1966) 28, 2439) i 17 ml dimetylformamid tilsettes 0,907 g oksalylklorid i 2 ml metylenklorid, idet reaksjonstemperaturen holdes mellom -25° og -30°. Blandingen omrøres ved -25° i 35 min. En oppløsning av 0,995 g diisopropyletylamin og 0,833 g fenylhydrazin i 4 ml metylenklorid tilsettes til blandingen i løpet av 8 min. ved -30 til -25°. Blandingen omrøres deretter i 30 min. ved -25°, i 20 min. ved 0° og 40 min. ved 23°. Den erholdte mørkerøde oppløsning overføres i 60 ml vann. Det dannede mørke bunnfallet fraskilles, vaskes med vann og utkrystalliseres fra metanol hvorved det erholdes 2-fenyl-pyrazolo[4,3-c][1,5]naftyridin-3 ( 5H) -on . Smeltepunkt 314-316°.
Eksempel 4.
En suspensjon av 4-[2-(4-pyridyl)hydrazino]-1,6-naftyridin-3-karboksylsyreetylester-hydroklorid (1,76 g) i 50 ml n-butanol kokes i 20" t ved tilbakeløp. Blandingen avkjøles deretter til værelsestemperatur og filtreres. Det fraskilte faste stoffet oppløses i natronlut og omrøres ved værelsestemperatur i 21 t, og frafiltreres deretter. Filtratet surgjøres med 1N-saltsyre for å utløse en bunnfelling som fraskilles og vaskes i rekke-følge med vandig metanol, metanol og aceton, hvorved det erholdes 2-(4-pyridyl)-pyrazolo[4,3-c][1, 6 ]-naftyridin-3-(5H)-on-hydroklorid; smeltepunkt over 345°; IR (KBr) 726, 746, 791, 833, 898 cm"<1>.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
En oppløsning av 2,36 g 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre etylester og 1,54 g 4-hydrazinopyridin-hydroklorid i 37 ml metanol omrøres i 19 t ved værelsestemperatur og kokes deretter i 4 timer ved tilbakeløp. Reaksjonsblandingene avkjøles deretter i et isbad og bunnfallet fraskilles ved filtrering og vaskes i rekkefølge med metanol og eter, hvorved det erholdes 4-[2-(4-pyridyl)hydrazino]-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre-ety1-ester-hydroklorid.
Eksempel 5.
a) En oppløsning av 2,84 g 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester og 1,35 g 3-hydrazinopyridin i 36 ml metanol om-røres ved værelsestemperatur i 2\ t, kokes deretter i 4,5 t ved tilbakeløp, avkjøles så i et isbad og filtreres. Det erholdte bunnfallet vaskes først med metanol og deretter med eter, hvorved man erholder 2-(3-pyridyl)pyrazolo[4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-on-hydroklorid; smeltepunkt 302 til 305°. b) på analog måte erholdes fra 2,6 g 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyreetylester og 1,34 g 2-hydrazinotiazol (fremstilt
ifølge Can. J. Chem. 1970, 48, 3554) 2-(2-tiazolyl)-pyrazolo-[4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-on-hydrokloridet; smeltepunkt over 345°; IR (KBr) 730, 746, 786, 811, 854 cm"<1>.
Eksempel 6.
En oppløsning av 1,75 g 4-klor-1,6-naftyridin-3-karboksylsyre-etylester og 1,17 g 2-hydrazinopyrimidin-hydroklorid (fremstilt ifølge Yakugakuzasshi, 1 953, 7J3, 598) i 60 ml n-butanol under tilbakeløp i 3 timer. Den erholdte oppslemming avkjøles til værelsestemperatur og filtreres. Den fraskilte utfellingen vaskes først med etanol og deretter med eter, hvorved det erholdes 2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo[4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-on-hydroklorid; smeltepunkt 350°; IR (KBr) 782, 791, 820, 830, 871
-1
cm
Eksempel 7.
En blanding av 3,0 g 4-klor-7-metyl-1,8-naftyridin-3-karboksyl-syreetylester (fremstilt ifølge US PS 3 786 043) og 1,42 g fenylhydrazin i 30 ml n-butanol kokes under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen avkjøles på isbad og filtreres. Det fraskilte faste stoffet oppløses i 50 ml !N natronlut og den nødvendige mengde vann. Den erholdte oppløsning filtreres, det faste stoffet vaskes med vann og tørkes hvorved det erholdes 7-metyl-2-fenyl-pyrazolo- [4,5-c][1,8]naftyridin-3(5H)-on-hemihydrat, smeltepunkt 305-308°.
Eksempel 8.
En blanding av 2,25 g 4-klor-6,8-dimetoksy-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester og 1,2 g p-klorfenylhydrazin i 180 ml xylen kokes under tilbakeløp over natten, avkjøles deretter og ekstraheres med 1N-natronlut (300 ml). Den vandige alkalifasen fraskilles, vaskes med eter og nøytraliseres med 20 g ammoniumklorid hvorved det dannes en fast utfelling. Utfellingen fraskilles og vaskes med etanol hvorved det erholdes 2-(4-klor-f enyl) -6 , 8-dimetoksy-pyrazolo [ 4 , 3-c][ 1,7] naf tyridin-3 (5 H) -on, smeltepunkt 318-321°:
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte:
En blanding av 5,6 g 3-amino-2,6-dimetoksypyridin og 8,8 g di-etyl-etoksymetylenmalonat omrøres ved værelsestemperatur over natten hvorved det dannes en utfelling. Utfellingen fraskilles oppløses i etylacetat, behandles med fargefjernende aktivt kull og inndampes til tørrhet, hvorved det dannes N-[3-(2,6-dimetoksypyridyl)]-aminometylenmalonsyredietylester; smeltepunkt 78-81°.
N-[3-(2,6-dimetoksypyridyl)]-aminometylenmalonsyredietylester (12,5 g) i 250 ml av en eutektisk blanding av difenyleter og bifenyl (Dowterm B) oppvarmes i 5 t under nitrogenatmosfære til tilbakeløpstemperatur og avkjøles deretter til værelsestemperatur, idet det dannes en utfelling. Utfellingen fraskilles og vaskes med eter hvorved det erholdes 4-hydroksy-6,8-dime-toksy-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester; smeltepunkt 311° (dekomponering).
En oppløsning av 3,5 g oksalylklorid i 5 ml tørr acetonitril tilsettes dråpevis til vannfri dimetylformamid ved -30°.
Etter 20 min. tilsettes 7,0 g 4-hydroksy-6,8-dimetoksy-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester ved -30°. Reaksjonstemperaturen holdes mellom -20 og -30° i 30 min.; deretter lar man den stige til værelsestemperatur og til slutt inndampes blandingen til tørrhet. Resten oppløses i kloroform, oppløsningen vaskes med kald, vandig natrium-bikarbonatoppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, behandles med fargefjernende aktivt kull og inndampes til tørrhet hvorved det erholdes 4-klor-6,8-dimetoksy-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester; smeltepunkt 200 - 210°.
Eksempel 9.
En blanding av 3,2 g 4-klor-tieno[2,3-b]pyridin-karboksylsyre-etylester (fremstilt ifølge J. Heterocylic Chem. , 1977, j_4 , 807) og 2,08 g 4-klorfenylhydrazin i 50 ml n-butanol kokes under til-bakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles i et isbad, den dannede utfelling fraskilles og vaskes med en liten mengde n-butanol. Det erholdte faste stoffet behandles med eter og 1N-natronlut (20 ml) og vann (50 ml). Den vandige fasen vaskes med eter og nøytraliseres deretter med ammoniumklorid (2 g) hvorved det dannes en gul utfelling. Utfellingen fraskilles, vaskes med vann og tørkes hvorved det erholdes2-(4-klorfenyl)-tieno- [2 , 3^-blpyrazolo [ 3 . 4-d] pyridin-3 (5H) -on-hydrat; smeltepunkt 310 - 313°.
Eksempel 10.
De følgende forbindelser kan fremstilles analogt med de i de foregående eksempler angitte fremgangsmåter: 10/a 2-(4-klorfenyl)-7-metyl-pyrazolo[4,3-c] [1,8]-naftyridin-3(5H)on-2/3-hydrat, smeltepunkt 340 - 342°.
10/b 7-metyl-2-(3-pyridyl)-pyrazolo[4,3-c][1,8]naftyridin-3(5H)-on-hydrat, smeltepunkt 314-317°.
10/c 7-metyl-2-(2-pyrimidyl)-pyrazolo[4,3-c][1,8]naftyridin-3-(5H)-on-hydroklorid-hemihydrat. Smeltepunkt 310-315°.
10/d 6,8-dimetoksy-2-fenyl-pyrazolo[4,3-c][1,7]naftyridin-3-(5H)
-on. Smeltepunkt 303-306°.
Eksempel 11.
Forbindelse med formel I, II, III, IV, V og VI som kan fremstilles analogt med de ovenfor nevnte eksempler:
Utgangsmaterialer.
Eksempel.
11/a 4-hydrazinopyrimidin, J. Chem. Soc, 1955, 3478.
11/b 4-klor-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester fra 4-hydroksy-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester-7-oksyd, J. Chem., _1_9, 2008 (1 954)
11/c 4-klor-6-metyl-1,7-naftyridin-3-karboksylsyreetylester
fra 4-hydroksy-6-metyl-1,7-naftyridin-3-karboksylsyre-ester, US PS 3 429 887.
11/d 5-metoksy-2-hydrazinopyrimidin fra 2-klor-5-metoksy-pyri-midin, J. Chem. Soc, 1 960 , 4590.
4-klor-2-metyl-tieno[2,3-b]pyridin-5-karboksylsyreetyl-ester fra 4-hydroksy-2-metyl-tieno[2,3-b]pyridin-5-karbok-sylsyreetylester, US PS 3 997 545.
11/e 2,7-diklor-tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyreetylester,
EP patentsøknad nr. 4 6 990.
11/f 7-klor-3,5-dimetyl-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksylsyre-etylester. J. Heterocyclic Chem., _1_4, 81 3 (1 977).
11/g 7-klor-2,3,5-trimetyl-imidazo[4,5-b]pyridin-6-karboksy1-syreetylester, J. Heterocyclic Chem., _1_4, 813 (1977).
Eksempel 12.
Ved tilsetning av litiumhydroksyd innstilles pH i oppløsningen av 0,5 g 4-klor-[1,6]naftyridin-3-(n-fenyl-N-trifluoracetamido) karboksamid i den minimale mengde av 50%-ig vandig tetrahydrofuran på 11. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 48 t, inndampes for å fjerne den største delen av tetrahydrofuranet, vaskes med dietyleter og nøytraliseres ved tilsetning av fortynnet saltsyre til en pH på 6. Den dannede utfelling fraskilles ved sugefiltrering og renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av toluen-etanol-konsentrert ammoniakk (70:30:3) som fremkallende oppløsningsmiddel på silisiumdioksydgel, hvorved det erholdes 2-fenylpyrazolo[4,3-c]-[1,6]naftyridin-3(5H)-on; smeltepunkt 334-337°.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: 4-hydroksy[1,6]-naftyridin-3-karboksylsyreetylester omdannes til 4-klor-3-klor-karbonyl[1,6]-naftyridinhydroklorid ved hydrolyse av esteren
.til den tilsvarende 3-karboksylsyre og derpå følgende behandling av den nevnte syre med fosforoksyklorid. Blandingen av 1,5 g 3- trifluoracetyl-fenylhydrazin (N. Yokoyama, US PS 4 312 870
(1982) og 0,06 g litiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran omrøres under fuktighetsutelukkelse i 5 t ved værelsestemperatur, inn-til det dannes en oppløsning. Adskilt derfra omrøres 1,9 g 4- klor-4-klorkarbonyl[1,6]naftyridinhydroklorid i 100 ml tetra-hydrof uran med 0,06 g litiumhydrid under fuktighetsutelukkelse i 1 min. ved 10° og den nettopp beskrevne oppløsning tilsettes og det i porsjoner på 10 ml. Blandingen omrøres ved værelsestemperatur i 24 t, kokes deretter under tilbakeløp i 8 t og inndampes under redusert trykk, hvorved det erholdes 4-klor[1,6] naftyridin-3-(N-fenyl-N-trifluoracetamido)karboksamidet. som anvendes videre uten ytterligere rensing.
Eksempel 13.
Blandingen av 0,3 g 4-(O-metylhydroksylamino)[1,6]naftyridin-3-(N-fenyl)karboksamid og 15 ml eutektisk difenyleter-bifenyl oppvarmes i 2 t under nitrogen ved 240°. Den avkjøles så til værelsestemperatur og inndampes under høyvakuum. Resten fortynnes med 100 ml petroleter og den dannede utfelling fraskilles. Den vaskes med petroleumeter, omrøres med 15 ml dietyleter og 3 ml 2N. vandig natronlut i 1 t, filtreres for å fraskille det uoppløselige materialet, og filtratsjiktet fraskilles. Den vandige fasen behandles med 0,32 ammoniumklorid, hvorved det erholdes en gul utfelling som fraskilles og omkrystalliseres fra metanol, hvorved det erholdes 2-fenylpyrazolo-[4,3-c][1,6] naftyridin-3(5H)-on; smeltepunkt 335-337°.
Utgangsmaterialet erholdes på følgende måte: blandingen av
9,5 g 4-hydroksy[1,6]naftyridin-3-karboksylsyre, 4,7 g anilin, 12,4 g 1-etoksykarbonylformamid oppvarmes i 24 t ved 60-70°,
hvorved det erholdes en klar oppløsning. Denne avkjøles og inndampes under redusert trykk. Resten tritureres med dietyleter, filtreres og den fraskilte utfelling vaskes i rekkefølge med dietyleter, kald 2N vandig natronlut og deretter med vann, og tørkes hvorved det erholdes 4-hydroksy-[1,6]naftyridin-3-(N-fenyl)-karboksamidet. Blandingen av 1,0 g derav og 25 ml fosforoksyklorid oppvarmes i 3 t ved 80°, hvorved det erholdes en klar oppløsning. Denne inndampes, resten behandles med 400 ml av en 1:1-blanding av iskald 2N vandig natronlut og diklormetan. Den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes, hvorved 4-klor-[1,6]naftyridin-3-(N-fenyl)-karboksamidet erholdes. Blandingen av 0,5 g derav, 1,0 g O-metylhydroksylamin-hydroklorid og 1,65 g diisopro<p>yletylamin oppvarmes i en liten trykkbeholder i 18 t ved 100°. Den avkjølte blandingen tritureres så med vann, oppløses i tetrahydrofuran, tørkes og inndampes, hvorved 4-(O-metylhydroksylamino)-[1,6]naftyridin-3-(N-fenyl)karboksamidet erholdes.
Eksempel 14.
Blandingen av 0,5 g 4-(4-pyridylaminometyliden)-1-fenylpyrazol-idin-3,5-dion, 2,0 g g etylpolyfosfat og 10 ml 1,1,2,2-tetrakloretan kokes under tilbakeløp i 24 t. Oppløsningen overføres under omrøring i 30 ml isvann. Deretter innstilles pH-N til den vandige fasen på 6 ved tilførsel av 2N vandig natronlut og ekstraheres med etylacetat (30 ml porsjoner). Den organiske fasen ekstraheres med 15 ml 2N vandig natronlut. Den alkaliske vandige fasen nøytraliseres med 1,6 g ammoniumklorid hvorved det dannes en gul utfelling som fraskilles og omkrystalliseres fra isopropanol, hvorved 2-fenylpyrazolo[4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-onet erholdes; smeltepunkt 334-336°.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: til 20,0 g dietylmalonat tilsettes 5,8 g natriummetall som er oppløst i 100 ml absolutt etanol. Etter omrøring i 15 min. tilsettes 13,5 g fenylhydrazin og den dannede blanding befries for den over- flødige etanol. Resten oppvarmes i 5 t ved 110-120° og kuld-slås så med 500 ml isvann. Den resulterende blanding vaskes med dietyleter og det vandige sjiktet surgjøres med konsentrert saltsyre til en pH under 2. Den dannede utfelling omkrystalliseres fra toluen, hvorved 1-fenylpyrazolidin-3,5-dionet erholdes .
Blandingen av 2,0 g derav, 2,8 g trietylortoformiat, 1,0 g 4-aminopyridin og 30 ml etanol kokes under tilbakeløp i 16 t. Den avkjøles så, filtreres og den fraskilte utfellingen vaskes med etanol, hvorved 4-(4-pyridylaminometyliden)-1-fenylpyrazol-idin-3 , 5-dioner erholdes.
Eksempel 15.
Oppløsningen av 50 mg 3-(4-formamido-3-pyridyl)-1-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5-on i 10 ml diklormetan inndampes hvorved det blir tilbake en tynn film på kolbeveggen. Denne oppvarmes under en jevn nitrogenstrøm til 190-200° i 30 min. Reaksjons-produktet renses ved preparativ tynnsjiktskromatografi under anvendelse av toluen:etanol:konsentrert ammoniakk (70:30:3)
som fremkallende oppløsningsmiddel på silisiumdioksydgel, hvorved 2-fenylpyrazolo-[4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-onet erholdes; smeltepunkt 334-336°.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: 1,5 g metyl-4-amino-nicotinat (T. Itai et al, Yakugakuzashi 7_5/292 (1 955)) tilføres til 20 ml 97%-ig maursyre under isavkjøling og omrør-ing under nitrogenatmosfære, hvorved det erholdes en klar opp-løsning. Deretter tilsettes 2 ml eddiksyreanhydrid, blandingen omrøres ved værelsestemperatur over natten og overføres så i 300 ml saltvannsoppløsning. Utfellingen ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen tørkes og inndampes til tørrhet, hvorved 4-formamidonicotinsyremetyllesteren blir tilbake.
Deretter tilsettes det til 2,07 g metylacetat i 2 ml tetrahydro furan ved en suspensjon av 1,34 g natriumhydroksyd (50%-ig dispersjon i mineralolje) i 25 ml tetrahydrofuran ved 0-5°.
Når tilsetningen er fullført, kokes blandingen under tilbake-løp i 1 t, avkjøles så i et isbad og det tilsettes 4,7 g av den ovenfor nevnte 4-formamido-nicotinsyremetylester i 5 ml tetrahydrofuran ved 5°. Etter tilsetningen kokes blandingen i 2 t.under tilbakeløp, avkjøles til værelsestemperatur og overføres i vann. Den vandige fasen fraskilles, vaskes med dietyleter, nøytraliseres ved tilsetning av 2,0 ammoniumklorid og ekstraheres med dietyleter. Eterekstrakten tørkes og inndampes, hvorved den rå 2-(4-formamido-3-pyridylkabonyl)-eddik-syremetyllester erholdes. Oppløsningen av 2,2 g derav og 1,2 g fenylhydrazin i 75 ml toluen kokes under tilbakeløp i 6 t med en vannseparator. Blandingen inndampes, resten kromatograferes på silisiumdioksydgel med 5%-ig etylacetat i toluen som eluer-ingsmiddel, hvorved 3-(4-formamido-3-pyridyl)-1-fenyl-4,5-dihy-dropyrazol-5-onet erholdes.
Eksempel 16.
En oppløsning av 0,5 g 3-(4-amino-3-pyridyl)-4-hydroksymetylen-1-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5-on i 150 ml toluen tilføres 0,1 ml konsentrert saltsyre og blandingen kokes under tilbakeløp med en vannseparator i 24 t. Den avkjøles, den dannede utfelling fraskilles og renses ved preparativ tynnsjiktkromatografi under anvendelse av toluen:etanol:konsentrert ammoniakk (70:30:3)
som fremkallende oppløsningsmiddel på silisiumdioksydgel, hvorved 2-fenyl-pyrazolo[4,3-c][1,6]naftyridin-3(5H)-onet erholdes; smeltepunkt 334-335°.
Utgangsmaterialet fremstilles på følgende måte: 3,0 g av det nevnte 3-(4-formamido-3-pyridyl)-1-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5-onet omrøres i 24 t ved værelsestemperatur i 20 ml dimetyl-formamiddimetylacetal. Den uklare reaksjonsblandingen overføres i isvann. Utfellingen fraskilles ved sugefiltrering, tas opp i etylacetat, vaskes med vann, tørkes og inndampes. til tørrhet, hvorved 4-dimetylamino-metylen-3-(4-formamido-3-pyridyl)-1-fenyl- 4,5-dihydropyrazol-5-onet erholdes. En blanding av 2,5 g derav i 20 ml tetrahydrofuran og 20 ml 20%-ig vandig saltsyre omrøres i 4 t ved 60° og deretter i 16 t ved værelsestemperatur. Denne blandingen fortynnes med saltvannsoppløsning, pH innstilles på 6 ved tilsetning av vandig natronlut og det ekstraheres med diklormetan. Den organiske fasen fraskilles, tørkes og inndampes til tørrhet, hvorved 3-(4-amino-3-pyridyl)-4-hydroksy-metylen-1-fenyl-4,5-dihydropyrazol-5-onet erholdes.
Eksempel 17.
Av de følgende bestanddeler fremstilles 10 000 tabletter, idet hver tablett inneholder 10 mg aktiv forbindelse:
2-(3-pyridyl)-pyrazolot4,3-d][1,6]-
Fremgangsmåte.
Blandingen av de ovenfor nevnte bestanddeler drives igjennom
en sikt med maskestørrelse på 0,6 mm. Deretter blandes den aktive forbindelsen, laktosen, talkumpulveret, magnesiumstearat-et og halvparten av stivelsesmengden godt mekanisk. Den andre halvdelen av stivelsemengden suspenderes i 40 ml vann og sus-pensjonen tilføres den kokende oppløsningen av polyetylenglykol i 150 ml vann. Den dannede pasta tilføres den pulverformede blanding og det hele granuleres, når det er nødvendig under ytterligere vanntilsetning. Granulatet tørkes ved 35° over natten, males over en sikt med 1,2 mm maskeåpning og presses deretter til tabletter, idet det anvendes konkavt stempel med 6,4 mm diameter (øvre stempel med skår).
Eksempel 18.
Av de følgende bestanddeler fremstilles 10 000 kapsler, idet hver kapsel inneholder 25 mg aktiv forbindelse:
Fremgangsmåte.
De pulverformede stoffene drives igjennom en sikt med en maskeåpning på 0,6 mm. Deretter tilsettes den aktive forbindelsen i en blander og blandes grundig først med talkumpudderet og deretter med laktosen. Under anvendelse av en kapselpåfyllings-maskin fylles hver kapsel (nr. 3) med 200 g av den erholdte blandingen.
Analoge tabletter eller kapsler kan fremstilles med de øvrige forbindelsene ifølge forbindelsen, særlig med de ifølge eksemplene.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye 2-substituerte-[b]-heterocykliske påkondenserte pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-oner med formel IA eller IB
    hvor A er en treleddet, toverdig rest som utgjør kompletter-ingen av en påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk ring, som inneholder svovel, oksygen eller et usubstituert eller med lavere alkyl substituert amino-nitrogenatom, og i det karbonatomene i den nevnte resten er usubstituerte eller ett av dem er substituert med lavere alkyl, karbonyl-lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller A utgjør en treleddet, toverdig rest som komplettering av en påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder to nitrogenatomer, som er adskilt fra hverandre ved et karbonatom, idet det ene er et eventuelt med lavere alkyl substituert amino-hydrogen og det andre er et imino-nitrogen, og idet karbonatomet er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, fenyl eller slikt fenyl som igjen er monosubstituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller A utgjør en treleddet, toverdig rest som komplettering av en påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder et nitrogenatom og et oksygen- eller svovelatom, og idet karbonatomet i den nevnte resten er usubstituert eller substituert med lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller A utgjør en fireleddet, toverdig rest som komplettering av en påkondensert, seksleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder ett nitrogenatom, idet nitrogenatomet ikke er direkte bundet til 3-karbonatomet i ringsystemet, og idet karbonatomene i den nevnte resten er usubstituerte eller substituert med 1-3 radikaler fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller A utgjør en fireleddet, toverdig rest som komplettering av en påkondensert, seksleddet, umettet heterocyklisk ring som inneholder to nitrogenatomer, og idet karbonatomene i den nevnte resten er usubstituerte eller substituert med ett eller to radikaler fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; R.j er fenyl, som eventuelt er substituert med en eller to rester fra gruppen lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller trifluormetyl; eller betyr en femleddet, umettet heterocyklisk rest som inneholder et heteroatom fra gruppen svovel, oksygen og eventuelt med lavere alkyl substituert amino-nitrogen, eller den nevnte resten inneholder to heteroatomer som på den ene side består av et imino-nitrogen og på den andre siden av et eventuelt med lavere alkyl substituert amino-nitrogen, svovel eller oksygen; eller R^ utgjør en umettet, seksleddet, heterocyklisk rest som inneholder ett eller to nitrogenatomer; eller R^ betyr en bicyklisk benzo-påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk rest som inneholder et heteroatom fra gruppen svovel, oksygen og eventuelt med lavere alkyl substituert amino-nitrogen; eller R^ utgjør en bicyklisk, benzo-påkondensert, femleddet, umettet heterocyklisk rest som inneholder to heteroatomer, som på den ene siden består av et imino-nitrogen og på den andre siden består av et eventuelt med lavere alkyl substituert amino-nitrogen, oksygen eller svovel; eller R^ betyr en bicyklisk, benzo-påkondensert, seksleddet, umettet heterocyklisk rest som inneholder ett eller to nitrogenatomer; eller R^ betyr enhver av de nevnte heterocykliske rester som på karbonatomene er substituert med et lavere alkoksy, lavere alkyl eller halogen; R2 , R^ og R^ betyr uavhengig av hverandre hydrogen eller lavere alkyl; deres tautomerer og salter derav, karakterisert ved at mana) omsetter en forbindelse med formel VII
    hvor A, R2 og R-. har den ovenfor angitte betydning og Y betyr lavere alkoksy, med en forbindelse med formel VIII R^-NH-NH-R1 (VIII) hvor R^ har den ovenfor angitte betydning og R^ står for hydrogen, ellerb) omsetter en forbindelse med formel IX
    hvor A og R2 har den ovenfor angitte betydning, X står for en reaksjonsdyktig, foretret eller forestret hydroksygruppe og Y betyr lavere alkoksy, med en forbindelse med formel VIII, hvor R1 har den ovenfor angitte betydning og R^ står for hydrogen eller lavere alkyl, eller c) ringslutter en forbindelse med formel IX hvor X betyr gruppen -NR^-NHR^-Y, lavere alkoksy eller hydroksy, eller X står for hydroksy, en reaksjonsdyktig, forestret eller foretret hydroksy, og Y betyr gruppen -NR^ -NHR^; og hvor A, R^ , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning; eller d) ringslutter en forbindelse med formel IX, hvor X betyr lavere alkoksy, amino eller azido, og Y betyr -NH-R^ , og A, R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning; eller e) kondenserer en forbindelse med formel X
    hvor W og R^ betyr hydrogen, Z betyr
    og A, R^ , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning; eller f) kondenserer en forbindelse med formel X, hvor W betyr
    og Z betyr hydrogen, og A, R^ , R2 og R^ har den ovenfor angitte betydning; ellerg) kondenserer en forbindelse med formel X, hvor W betyr
    og Z betyr R2 C0~ eller
    står for isocyano, og A, R^ , R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, om ønsket, beskytter midlertidig i alle disse fremgangsmåtene en forstyrrende reaksjonsdyktig gruppe, og isolerer den erholdte forbindelse med formel IA eller IB; og, om ønsket, omdanner en erholdt forbindelse med formel IA eller IB i en annen forbindelse ifølge forbindelsen, og/eller, om ønsket, overfører en erholdt forbindelse i dens salt eller et erholdt salt i den frie forbindelse eller i et annet salt, og/eller, om ønsket, oppdeler en erholdt blanding av isomerer eller razemater i de enkelte isomerer eller razemater, og/eller, om ønsket skiller et erholdt razemat i de optiske antipoder.
NO840068A 1983-01-10 1984-01-09 Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner NO840068L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/457,105 US4479955A (en) 1983-01-10 1983-01-10 Heterocycle-fused pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO840068L true NO840068L (no) 1984-07-11

Family

ID=23815456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840068A NO840068L (no) 1983-01-10 1984-01-09 Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4479955A (no)
EP (1) EP0115469B1 (no)
JP (1) JPS59130882A (no)
AT (1) ATE27276T1 (no)
AU (1) AU2317184A (no)
CA (1) CA1250579A (no)
DD (1) DD216019A5 (no)
DE (1) DE3463769D1 (no)
DK (1) DK8084A (no)
ES (2) ES8606343A1 (no)
FI (1) FI840053A (no)
GR (1) GR79458B (no)
IL (1) IL70635A0 (no)
NO (1) NO840068L (no)
PT (1) PT77926B (no)
ZA (1) ZA84154B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4560689A (en) * 1983-01-10 1985-12-24 Ciba-Geigy Corporation Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
US4602014A (en) * 1984-07-09 1986-07-22 Ciba-Geigy Corporation Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
CA1263651A (en) * 1984-07-09 1989-12-05 Ciba-Geigy Ag Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives
US4647566A (en) * 1984-07-09 1987-03-03 Ciba-Geigy Corporation Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
JPS61112075A (ja) * 1984-11-05 1986-05-30 Shionogi & Co Ltd チエニルピラゾロキノリン誘導体
US4596799A (en) * 1985-01-29 1986-06-24 Ciba-Geigy Corporation 9H-pyrrolo[2,1-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US4831013A (en) * 1986-03-20 1989-05-16 Ciba-Geigy Corporation 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US4826854A (en) * 1986-11-25 1989-05-02 Ciba-Geigy Corporation Certain cycloalka-(b)-pyrazolo(3,4-d)-pyridin-3-one derivatives
DE3728278A1 (de) * 1986-12-17 1988-06-23 Bayer Ag Herbizide und fungizide mittel auf basis von substituierten pyrazolin-5-on derivaten
KR0169813B1 (ko) * 1995-07-12 1999-01-15 김종인 4-아미노-3-아실나프티리딘 유도체
GB9806102D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-20 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2008154447A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic pyrazolonaphthyridine derivatives
US9012470B2 (en) * 2010-10-14 2015-04-21 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic 5,6,5-tricyclic analogs
RU2477596C2 (ru) * 2011-05-16 2013-03-20 Александр Иванович Леляк Способ стимуляции роста и защиты ягодных культур от болезней, вызываемых грибными патогенами
RU2481760C2 (ru) * 2011-05-16 2013-05-20 Александр Иванович Леляк Способ выращивания растений
US9012466B2 (en) * 2013-03-12 2015-04-21 Arqule Inc. Substituted tricyclic pyrazolo-pyrimidine compounds
CN110770227B (zh) 2017-06-30 2024-03-01 拜耳动物保健有限责任公司 新的氮杂喹啉衍生物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3697532A (en) * 1970-08-12 1972-10-10 Squibb & Sons Inc 5-methyldipyrazolo {8 3,4-b;3{40 ,4{40 -d{9 {0 pyridin-3(2h)-ones
US3669950A (en) * 1970-12-01 1972-06-13 Squibb & Sons Inc DIPYRAZOLO{8 3,4-b:3,4d{9 -PYRIDIN-3-ONES
US4146621A (en) * 1973-01-16 1979-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Process of treating proliferative skin diseases
CY1357A (en) * 1979-06-21 1987-08-07 Ciba Geigy Ag Pyrazolo-quinolines, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use
US4312870A (en) * 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines

Also Published As

Publication number Publication date
PT77926A (en) 1984-02-01
CA1250579A (en) 1989-02-28
US4479955A (en) 1984-10-30
EP0115469B1 (de) 1987-05-20
ES528750A0 (es) 1986-04-01
IL70635A0 (en) 1984-04-30
PT77926B (en) 1986-06-02
DD216019A5 (de) 1984-11-28
GR79458B (no) 1984-10-30
ES544184A1 (es) 1986-12-01
DK8084D0 (da) 1984-01-09
ES8606343A1 (es) 1986-04-01
AU2317184A (en) 1984-07-12
DK8084A (da) 1984-07-11
FI840053A (fi) 1984-07-11
JPS59130882A (ja) 1984-07-27
EP0115469A1 (de) 1984-08-08
ZA84154B (en) 1984-08-29
FI840053A0 (fi) 1984-01-06
ATE27276T1 (de) 1987-06-15
DE3463769D1 (en) 1987-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO840068L (no) Heterocyklisk paakondenserte pyrazolo(3,4-d)pyridin-3-ioner
JP4790703B2 (ja) 環式化合物
DK164868B (da) Imidazooe4,5-baaquinolin-2-on-derivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse
HU210814A9 (en) Pyrido pyridazinone and pyridazinthione compounds
NO894228L (no) Tienopyridiner, fremstilling, mellomprodukter og farmasoeytiske preparater.
EP2183254A1 (en) Inhibitors of protein tyrosine kinase activity
SK50496A3 (en) Pyridazindiones, producing method thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO313009B1 (no) Forbindelser for inhibering av mavesyresekresjon, farmasöytisk formulering inneholdende slike forbindelser, deresanvendelse og fremgangsmåte for deres fremstilling
DK164704B (da) 3,6-disubstituerede triazolo-oe3,4-aaa-ftalazinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, udgangsforbindelse til anvendelse i fremgangsmaaden samt anvendelse af og farmaceutisk praeparat indeholdende forbindelserne
CZ224897A3 (cs) Tricyklické diazepinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
NO175151B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive diazepinderivater
US4524146A (en) Certain -2-heterocycle substituted pyrazoloquinolines
NO314084B1 (no) Tetrahydropyridforbindelser
KR20150043323A (ko) 비장 티로신 키나제 억제제로서 피롤로[2,3-b]피라진
US4602014A (en) Ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives as benzodiazepine receptor modulators
NO180619B (no) Pyridazindion-forbindelser
US4560689A (en) Heterocyclic-fused pyrazolo-[3,4-d]pyridin-3-ones as benzodiazepine receptor modulators
NO854275L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av benzenkondenserte heterocykliske forbindelser.
JP2023508978A (ja) エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ１（ｅｎｐｐ１）モジュレーター及びその使用
DK168952B1 (da) Ringkondenserede 2-substituerede pyrazolo[3,4-d]pyridin-3-oner og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser
IE56839B1 (en) New 1h,3h-pyrrolo(1,2-c)thiazole derivatives,their preparation and compositions containing them
US4647566A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives in treating anxiety
US4814450A (en) Certain ring-fused pyrazolo[3,4-d]-pyridin-3-one derivatives
KR100780584B1 (ko) 티에노피리딘 유도체, 이의 제조 및 용도
EA007226B1 (ru) Производные имидазохинолина