NO175151B

NO175151B - Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive diazepinderivater

Info

Publication number: NO175151B
Application number: NO901329A
Authority: NO
Inventors: Kelvin Cooper; Michael Jonathan Fray
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1989-03-23
Filing date: 1990-03-22
Publication date: 1994-05-30
Also published as: YU47344B; CA2012666C; DE69008906T2; EP0389189B1; IL93776A; DE69008906D1; US5008263A; HU901794D0; DK0389189T3; EP0389189A2; IE901055L; PH27513A; YU56390A; PT93526B; ES2052172T3; KR920003981B1; FI98463C; IL93776A0; NO175151C; FI98463B

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av diazepinderi-vater av den art som er angitt i krav 1's ingress. Forbindelsene er potente, oralt aktive antagonister for den blodplateaktiverende faktor (platelet activating factor), og som sådanne er de klinisk nyttige ved behandling av allergiske og inflammatoriske tilstander såsom henholdsvis astma og artritt.

Blodplateaktiverende faktor (PAF, l-0-alkyl-2-acetyl-sn-glyceryl-3-fosforylcholin) er et eterfosfolipid hvis struk-tur først ble belyst i 1979. Den produseres ved, frigjøres fra og virker sammen med mange pro-inflamatoriske celler, blodplater og nyrene. I tillegg til potent blodplateaggre-gerende aktivitet utøver PAF et vidt spektrum av biologiske aktiviteter enten direkte eller via frigjøring av andre kraftige mediatorer såsom thromboxan A2 eller leukotriener. In vitro stimulerer PAF bevegelsen og aggregasjonen av neutrofiler og frigivningen derfra av vevskadende enzymer og oksygenradikaler. Disse aktivitetene bidrar til virkningene av PAF og følgelig til at den spiller en viktig rolle ved inflammatoriske og allergiske lidelser. Således har intradermal PAF vist seg å indusere en inflammatorisk respons, med tilhørende smerte, akkumulering av inflammatoriske celler og øket vaskulær permeabilitet, som kan sammenlignes med den allergiske hudreaksjon som følger av eksponering til allergen. På samme måte kan både den akutte bronkokonstriksjonen og de kronisk inflammatoriske reak-sjoner frembrakt av allergener i astma simuleres ved intra-trakeal administrasjon av PAF. Følgelig vil midler som antagoniserer virkningene av PAF, og som derfor også for-hindrer at PAF frigir mediater, ha klinisk anvendelighet ved behandling av et stort antall av allergiske og inflammatoriske tilstander såsom astma og arthritis respektive.

I tillegg til ovennevnte har PAF blitt omtalt som involvert i et antall andre medisinske tilstander. I sirkulatorisk sjokk, som karakteriseres ved systemisk hypotensjon, pul-monær hypotensjon og økt lungevaskulær permeabilitet, kan således symptomene simuleres ved infusjon av PAF. Dette, sammen med bevis på at sirkulerende PAF nivåer økes ved endotoksininfusjon indikerer at PAF er en hovedmediator ved visse former for sjokk. Intravenøs infusjon av PAF ved doser på 20-200 pmol kg"<1> min"<1> i rotter resulterer i at det dannes utstrakte blødende sår i den gastriske slimhinne, og således er PAF det mest potente gastriske ulcerogen hvis endogene frigivning kan ligge til grunn for eller bidra til visse former for gastrisk ulcerasjon som hittil er beskrevet. Psoriasis er en inflammatorisk og proliferativ sykdom karakterisert ved hudlesjoner. PAF er pro-inflammatorisk og er blitt isolert fra skadet skjell fra psoriasiske pasien-ter hvilket viser at PAF spiller en rolle ved sykdommen psoriasis. Endelig er det blitt mer og mer klart at PAF har en potensiell patofysiologisk rolle i kardiovaskulære syk-dommer. Således viser nylige studier av anginapasienter at PAF frigis under økning av hjertefrekvens, og i griser induserer intrakoronær injeksjon av PAF en minskning i koronaer strømmen mens den i marsvinhj erter induserer regio-nal "shunting" og ischaemi. Det er påvist at PAF også initierer blodproppdannelse i et mesenterisk arterieprepa-rat både når det administreres eksogent og når det frigis endogent. Nylig er det blitt vist at PAF spiller en viktig rolle i hjerneischaemi indusert i dyremodeller for slag.

Således skulle forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i kraft av sin evne til å antagonisere virkningene av PAF, meget vel være av verdi ved behandling av de ovennevnte tilstander.

I henhold til oppfinnelsen fremstilles forbindelser med

formel 1

hvor gruppen omfatter gruppene således at formel 1 omfatter formlene (I), (II) og (III):

hvor A betyr en sluttet benzen-, pyridin-, naftalen-, kinolin-, tiofen-, benzotiofen-, pyrazol- eller isotiazol-ring, som valgfritt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig er Cx - C4-alkyl; C4- C7-cycloalkyl; halogen; amino substituert med (Cx - C4-alkyl)sulfonyl; Cx - C-alkoksy-fC<1> - C4-alkyl )imino;

hydroksy(C1 - C4-alkyl), (Cx - C4-alkoksy )-C1-C4-alkyl, (Cx - C4-alkoksy)-(C2 - C4-alkoksyJ-Ci-C^-alkyl, -CONR<5>R<6> hvor R<5> og R<6> er hver uavhengig H eller C^-C^-alkyl, eller R<5> er H eller Ci-C^-alkyl, og R<6> er 2-pyridyl, eller R<5> og R6 er bundet sammen og danner med nitrogenatomet som de er knyttet til, en morfolinogruppe; og fenyl, tienyl eller pyridyl valgfritt

substituert med halogen, trifluormetyl eller (Cx - C4-alkoksy)carbonyl,

X er 0, S eller NH

Y er 1, 4-fenylen eller en gruppe med formel

R<1> er enten H eller Cx - C4-alkyl som valgfritt er substituert med en substituent såsom fenyl, (Cx - C4-alkoksy)car-bonyl og di-CC^ - C4-alkyl)amino, eller C2-C4-alkyl substituert med hydroksyl eller med en eller to C^-C^-alkoksy-grupper eller er (CH2 )nC0NR7R8 hvor n = 1-4, og R<7> og R<8> er hver, uavhengig av hverandre, H eller Cx-C4-alkyl.

R2 er H eller C^-C^-alkyl; R3 er H eller Cj-C4-alkyl;

B er en sluttet 5-leddet heterocyklisk ring som har 1-4 nitrogenatomer eller en sluttet 6-leddet heterocyklisk ring med to nitrogenatomer, og denne sluttede 5- eller 6-leddede ring er valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig er Cj-C^-alkyl, trifluormetyl, og okso;

og "Het" er enten en 5-leddet aromatisk heterocyklisk ring med to eller tre nitrogenatomer eller en pyridinring; denne ring kan eventuelt være kondensert med en pyridinring eller med en ytterligere 5-leddet aromatisk heterocyklisk ring, og minst en av nevnte heterocykliske ringer inneholder valgfritt et svovel- eller oksygenatom, og minst en av nevnte ringer er valgfritt substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er C^-C^-alkyl, halogen og formyl;

og hvor den stiplede linje betyr en valgfri binding;

eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

I definisjonene som her er gitt, betyr betegnelsen "halogen" fluor, klor, brom eller jod. Alkyl og alkoksy-grupper med 3 eller flere karbonatomer kan være rette eller forgre-nede kjeder. Eksempler på den sluttede ringen betegnet med A omfatter benzen, dimetylbenzen, diklorobenzen, nitro-benzen, anilin, fluorbenzen, klorbenzen, pyridin, kinolin, metylpyridin, dimetylpyridin, etoksykarbonylpyridin, pyrid-2-yl-carbamoylpyridin, morfolinokarbonylpyridin, dietyl-carbamoylpyridin, t-butylcarbamoylpyridin, tiofen, 2-met-oksycarbonyl-5-metyl-tiofen, l-metyl-3-fenyl-pyrazol, 1-fenyl-3-metylpyrazol, l-metyl-3-t-butylpyrazol, 1,2-dimetylpyrazol, 1,3-dimetylpyrazol, l-pyrid-2-yl-3-metylpyrazol, l-t-butyl-3-metylpyrazol, l-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-pyrazol, l-metyl-3-pyrid-3-ylpyrazol, l-metyl-3-pyrid-4-ylpyrazol, l-metyl-3-pyrid-2-ylpyrazol, l-(2-hydr-oksyety1)-3-feny1-pyrazol, 1-(2-metoksy-etoksy)metyl-3-metylpyrazol, l-metyl-3-cykloheksylpyrazol, l-metyl-3(t-butylhydroksymetyl)-pyrazol, l-metyl-3-hydroksymetylpyra-zol, 3-cyklohexylpyrazol, l-metyl-3-(3-metylbutoxy)-pyrazol, l-metyl-4-klorfenylpyrazol, l-metyl-3-isopropylpyra-zol, l-pyrid-2-yl-3-fenylpyrazol, l-metyl-2-klorfenylpyra-zol, l-metyl-3-trifluormetylfenylpyrazol, l-metyl-3-tienyl-pyrazol, brompyridin, 1-etoksyetyliminobenzen, N-etylsul-foksyanilin, 3-metylisotiazol og etoksykarbonylkarbamido-benzen.

Eksempler på Rx er H, metyl, etyl, benzyl, 4-klorobenzyl, - CH2C02Et, -CH2CH2N(CH3)2 og CH2CON(CH3)2, CH2CH2CH(OCH3)2 og 4-hydroxybutyl. Eksempler på den sluttede ringen betegnet med B er imidazol, metylimidazol, triazol, metyltriazol, tri-fluormetyltriazol, triazolon, tetrazol, pyrimidon, imidazo-lin og tetrahydropyrimidin.

R<2> er fortrinsvis hydrogen eller metyl. R<3> er fortrinsvis hydrogen eller metyl.

Eksempler på "Het" er dimetylpyridyl, 1,2,4-triazolyl eventuellt substituert med en eller to Ci-C^-alkyl-grupper og imidazolyl valgfritt substituert med opp til tre grupper såsom Ci-C^-alkyl, halogen og formyl eller valgfritt substituert med en C^-C^-alkyl- eller CF3-gruppe og sluttet til en benzen-, tiazol- eller pyridin-ring. "Het" er fortrinsvis 2- metyllimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl, 2,4,6-trimetylimidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl, 3,5-dimetyl-l,2,4-triazol-4-yl, 1,6-dimetylpyrid-3-yl, 5-kloro-2-metylimidazol-l-yl, 5-kloro-4-formyl-2-metylimidazol-l-yl eller 4-metylimidazo[l,2-d]tiazol-5-yl.

Spesielt foretrukne forbindelser er

8,9-dikloro-5-[4-(2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-fenyl]-4H-imidazo[l,2-a]-[1,5]benzodiazepin; 8,9-dikloro-1-metyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-C]pyrid-1-yl)fenyl]-4H-imidazo[l,2-a][1,5]benzodiazepin; 3,5-dihydro-2-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-5,7, 9-trimetyl-lH-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on; 8-bromo-3,5-dihydro-1-metyl-2-[4-(2-mety1imidazo[4,5-c] pyrid-1-yl)-fenyl]-4H-pyrido[2,3-b][l,4]diazepin-4-on; 1,3-dihydro-1,8-dimetyl-6-metoksycarbonyl-4-[4-(2-metylimidazo [4,5-c]pyrid-1-yl)-fenyl]-2H-tieno[3,4-b][1,4]di-azepine-2-on;

5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1,6,7,8-tetrahydro-1,3,8-trimetylpyrazolo[3,4-b][1,4]diazepin-7-on; 3- cykloheksyl-l,8-dimetyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b][1,4]diazepin-7-on;

1,8-dimetyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)-fenyl]-3-pyrid-3-yl-l,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b][1,4]diazepin-7-on

og 1,6,7,8-tetrahydro-1,8-dimetyl-5-[4-(2-metyl-1H-imidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-7-okso-3-(3-pyridyl)pyrazolo[3,4-b][1,4]diazepin.

Det vil være underforstått at for forbindelsen med formel (I), hvor R<2> er H og den stiplede linjen betyr en binding som vist i formel (Ia) kan denne formel alternativt skrives som formel (Ib), idet disse former av forbindelser er tautomere. På samme måte kan formel (Ila) skrives som formel (Ilb) og formel (Illa) kan skrives som (Illb).

Når R<1> er H og X er = NH, kan forbindelsen med formel (Ic) skrives også som den alternative tautomeriske form (Id):

Slike forbindelser og deres salter kan forekomme som en tautomer eller en blanding av tautomere former, som kan adskilles ved fysiske midler såsom fraksjonell krystal-lisering eller kromatografi. Oppfinnelsen omfatter alle tautomerer om de er adskilte eller ikke.

Forbindelser med formel (Ib), (Ilb) og (Illb) der R<3> ikke er H og forbindelser med formel (I), (II) og (III) i hvilke det ikke finnes noen stiplet linje (altså hvor det er en enkel binding i ringen mellom R<3> og Y i stedet for en dobbel binding) er kirale og forekommer som par av isomerer som kan adskilles gjennom konvensjonelle metoder. Oppfinnelsen omfatter alle disse enantiomene, enten de er adskilt eller ikke.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel (I), (II) og (III) dannes med syrer som danner ikke-toksiske addisjonssalter, for eksempel hydro-klorid, hydrobromid, sulfat eller bisulfat, fosfat eller hydrogenfosfat, acetat, citrat, fumarat, glukonat, laktat, maleat, succinat, tartrat, metan-sulfonat og dimetan-sulfonat, benzensulfonat og p.-toluensulfonat. Et spesielt foretrukket er dimetansulfonatet av 8,9-dikloro-5-[4-(2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-6H-imidazo[l,2-a] [1,5]benzodiazepin.

Når bindingen som representeres ved den stiplede linje i formel (I) er tilstede, X er 0, R<1> er H eller alkyl, og R<2 >og R<3> = H, kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved følgende syntese:

hvor A,Y og Het er som definert ovenfor, og Q er en avgående gruppe såsom C^-C^-alkoksy. I en typisk fremgangsmåte

oppvarmes diaminet (IV) og forbindelsen (V) under tilbake-løp i et egnet vannfritt løsningsmiddel såsom toluen under inert atmosfære såsom nitrogen inntil reaksjonen er fullstendig, vanligvis etter ca. 5 timer, og etter avkjøling filtreres den erholdte blanding og vaskes med løsnings-middelet , og man får produktet med formel (I).

Siden diamin (IV) i ovennevnte syntese har to lignende aminogrupper som reagerer med tilsvarende karbonylgrupper i forbindelse (V), dannes det vanligvis to regio-isomerer av forbindelse (I), og disse isomerer er identiske bare når diamin (IV) er symmetrisk omkring bindingen av ring A som forbinder aminet som har karbonatomer. De forskjellige isomerer kan vanligvis adskilles med kromatografi.

Hvor A alternativt er en substituert pyrazolo-ring oppvarmes diamin (IV) og forbindelse (V) først under tilbake-løp i et egnet vannfritt løsningsmiddel såsom toluen, eventuelt i nærvær av et dehydratiseringsmiddel såsom kiselgel eller i etanol som inneholder en katalytisk mengde sinkklorid så lenge det er nødvendig, vanligvis 20-24 timer, og løsningsmiddelet fjernes deretter under vakuum. Residuet oppløses deretter i et alkoholisk løsningsmiddel såsom etanol som inneholder et egnet natriumalkoksyd og omrøres ved værelsestemperatur inntil reaksjonen er fullstendig, og produktene isoleres og separeres ved konvensjonelle fremgangsmåter.

I denne syntese kondenseres en av aminogruppene i den substituerte pyrazol (IV) med ketogruppen i forbindelse (V) i det første trinn, og i det annet trinn finner ring-slutning sted, og diazepinet dannes som vist i følgende skj erna:

Hvis ønsket kan mellomproduktet (IV) isoleres og renses før annet trinn.

Når ring A i forbindelsen med formel (I) har en aminogruppe som substituent, kan ovennevnte syntese utføres med det tilsvarende nitro-substituerte diamin med formel (IV), og nitrogruppen i den erholdte forbindelse (I) kan følgelig reduseres ved konvensjonelle fremgangsmåter for å gi den tilsvarende aminforbindelse.

Når ring A in forbindelsen med formel (I) har en karbamoylgruppe som substituent, kan forbindelsen fremstilles fra den tilsvarende forbindelsen med formel (I) som har en halogen-substituent, såsom brom, ved å omsette halogenfor-bindelsen med det egnede amin i karbonmonoksydatmosfære i nærvær av en katalysator såsom tetrakistrifenylfosfin-palladium for å omdanne halogengruppen til en karbamoylgruppe.

Når "Het" i formel (I) omfatter et formyl-derivat av en heterocyklisk gruppe, kan ovennevnte syntese utføres med en forbindelse (V) hvor "Het" er det tilsvarende dioksolan-derivatet. Formyl-derivatet erholdes fra omsetningen av forbindelse (IV) og dioksolanforbindelsen (V) etterfulgt av hydrolyse av råproduktet.

Forbindelsene med formel (I) eller (III) hvor X er 0 og R<1 >er noe annet enn hydrogen, erholdes fra den tilsvarende forbindelsen hvor R<1> er H, ved å behandle forbindelsen med det egnede alkylhalid, fenyl-substituerte alkylhalid, ester av en halogen-substituert karboksylsyre eller halogen-substituerte amin eller amid respektive. Den anvendte halogenforbindelse er for eksempel bromidet eller jodidet. I en typisk fremgangsmåte dispergeres forbindelsen med formel (I) eller (III) hvor R<1> er H, i en suspensjon av natrium hydrid i et tørt løsningsmiddel såsom dimetylformamid under nitrogen, etterfulgt av tilsetning av halogen-forbindelsen og vedvarende omrøring inntil reaksjonen er fullstendig (vanligvis 3 timer). Reaksjonsblåndingen kan deretter behandles med vandig syre såsom saltsyre, og produktet separeres ved vasking med et organisk løsnings-middel, nøytralisering av det organiske skikt for eksempel med vandig natriumkarbonat og ekstrahering av produktet med et løsningsmiddel såsom diklormetan. Det erholdte ekstrakt kan deretter tørkes og konsentreres, og den ønskede forbindelse kan renses med flash-kromatografi.

Forbindelsene med formel (I) hvor X er S, kan fremstilles fra de tilsvarende forbindelser hvor X er 0, ved å behandle sistnevnte med fosforpentasulfid, vanligvis ved å oppvarme okso-forbindelsen med formel (I) med P2S5 i et tørt løs-ningsmiddel såsom pyridin i en inert atmosfære, idet man heller den avkjølte løsning i vann og isolerer det ønskede tioamid ved å filtrere av det faste produkt, tørke produktet ved azeotropisk distillasjon, oppløse residuet i diklormetan og eluere løsningen gjennom kiselgel.

Forbindelsene med formel (II) kan prepareres fra forbindelsene med formel (Ib) hvor R<1> og R3 er H, og X er S, og den stiplede linje betyr en binding (formel (le)). I en fremgangsmåte fås forbindelsen med formel (le) først til å reagere med hydrazin for å produsere et mellomprodukt med formel (VI):

Denne reaksjon kan utføres ved å varme tioamidet med formel (le) med hydrazinhydrat og enten en syre såsom p-toluensulfonsyre eller rødt kvikksølv(II)oksyd i et egnet løs-ningsmiddel såsom n-butanol, og hvis nødvendig isolere forbindelsen med formel (VI) ved filtrering og konsentrering av filtratet under redusert trykk.

Forbindelsen (VI) kan omdannes til en forbindelse (II) ved forskjellige metoder, i henhold til identiteten av substituent (B). Når B er en sluttet tetrazolring, kan forbindelse (II) erholdes ved å diazotere forbindelse (VI), vanligvis ved å behandle den med natriumnitrit i vanlig saltsyre ved lav temperatur etterfulgt av nøytralisering av løsningen, ekstrahering av forbindelse (II) i et organisk løsningsmiddel såsom etylacetat/butanol, tørking og konsentrering av ekstraktet og rensing ved flash-kromatografi etterfulgt av omkrystallisering:

Når B er en sluttet 1,2,4-triazolring som kan være substituert med en alkyl- eller halogenalkylgruppe, kan forbindelse (VI) behandles med et trialkylortoformiat og maursyre (for å erholde det ikke-substituerte triazol) eller det egnede trialkylortokarboksylat og den tilsvarende karboksylsyre (for å erholde et substituert triazol):

hvor R<4> er H, Cx-C^-alkyl eller halogenalkyl. I en typisk fremgangsmåte oppvarmes reagensene sammen under tilbakeløp, og den resulterende blanding oppløses i en fortynnet syre etterfulgt av ekstrahering med et organisk løsningsmiddel såsom etylacetat. Den ønskede forbindelse kan isoleres fra ekstraktet ved konvensjonelle metoder.

Når R<4> er en trifluormetylgruppe, kan hydrazindiazepinfor-bindelsen (VI) omsettes med trifluoreddiksyre for å fremstille den ønskede forbindelsen med formel (II).

Når B er en sluttet 3-okso-l,2,4 triazolring, kan forbindelse (II) fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (le) med et alkylkarbazat såsom etylkarbazat for å fremstille et mellomliggende karbazat (VII):

Forbindelse (VII) kan deretter cykliseres i nærvær av natriumhydrid for å fremstille den ønskede forbindelsen med formel (lic):

Denne fremstilling kan utføres ved oppvarming under til-bakeløp av forbindelse (le) med etylkarbazat i nærvær av p-toluensulfonsyre i et løsningsmiddel såsom n-butanol, fjerning av løsningsmiddelet under redusert trykk og rensing residuet ved flash-kromatografi for å få det mellomliggende karbazat. Dette kan så oppløses i et tørt løs-ningsmiddel såsom tetrahydrofuran etterfulgt av tilsetning av natriumhydrid og omrøring ved værelsestemperatur for å cyklisere det mellomliggende karbazat. Den ønskede forbindelsen kan siden ekstraheres og renses ved konvensjonelle metoder.

Når B er en ikke-substituert imidazolring, kan forbindelse (II) fremstilles av den tilsvarende forbindelsen med formel (le) ved omsetning av forbindelsen (le) med et acetal av aminoacetaldehyd såsom aminoacetaldehyddimetylacetal i nærvær av enten p-toluensulfonsyre eller rødt kvikk-sølv(II)oksyd i et egnet løsningsmiddel etterfulgt av ringlukning, for eksempel ved behandling med konsentrert svovelsyre eller maursyre:

I en fremgangsmåte oppvarmes forbindelse (le) under til-bakeløp med aminoacetaldehyddimetylacetal og enten p-toluensulfonsyre eller rødt kvikksølv(II)oksyd i n-butanol i en inert atmosfære, og blandingen avkjøles, fortynnes med metanol og fitreres om nødvendig, løsningsmiddelet fjernes under vakuum, og dersom det er nødvendig renses mellomproduktet ved flash-kromatografi. Mellomproduktet oppløses deretter i konsentrert svovelsyre og oppvarmes ved 100°C. Løsningen helles så på is, nøytraliseres og ekstraheres med et organisk løsningsmiddel. Den ønskede forbindelsen gjen-vinnes ved konsentrering av løsningsmiddelet og rensing ved flash-kromatografi. Den konsentrerte svovelsyren kan er-stattes av maursyre.

Visse forbindelser hvor B er en substituert imidazolring, kan fremstilles på lignende måte med den egnede homolog av aminoacetaldehydacetal, for eksempel 2-amino-l-l-dietoksy-propan for å fremstille en metylsubstituert imidazolring.

Andre forbindelser (II) hvor B er en imidazolring som er substituert med en metylgruppe, kan kan fremstilles av forbindelse (le) ved å behandle sistnevnte med propargylamin i nærvær av rødt kvikksølv(II)oksyd.

I en fremgangsmåte oppvarmes forbindelse (le) under til-bakeløp med propargylamin og rødt kvikksølv(II)oksyd i n-butanol, den resulterende blanding fortynnes med metanol og filtreres og konsentreres hvilket gir råproduktet som renses ved flash-kromatografi. Tilsvarende forbindelse hvor substituenten i imidazolringen er forskjellig fra metyl kan fremstilles med den egnede homolog av propargylamin.

I en fremgangsmåte ved fremstilling av forbindelser med formel (II) hvor B er en imidazolring, omsettes forbindelsen med formel (le) med etanolamin for å produsere en forbindelse med formel (VIII), som deretter cykliseres for å gi dihydroimidazo-forbindelsen:

I en fremgangsmåte oppvarmes forbindelse (le) under til-bakeløp med rødt kvikksølv(II)oksyd og etanolamin i et egnet løsningsmiddel for å gi forbindelse (VIII) som deretter separeres og behandles med trifenylfosfin og dietylazo-dikarboksylate i et vannfritt løsningsmiddel for å lukke imidazolringen. Substituerte imidazolinringer kan på lignende måte dannes med et egnet substituert etanolamin.

Den samme fremgangsmåten kan anvendes for å fremstille forbindelser med formel (II) hvor B er en substituert eller ikke-substituert tetrahydropyrimidinring, idet man anvender 3-amino-l-propanol eller et substituert derivat istedenfor etanolamin.

Når B er er pyrimidonring kan forbindelse (II) fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel (le) med ammoniak for å danne den tilsvarende 2-amino-forbindelsen med formel (IX) og omsette sistnevnte med metylpropiolat:

Forbindelsen med formel (I) kan varmes med rødt kvikksølv-(Il)oksyd i et løsningsmiddel mettet med ammoniak, og den dannede forbindelsen kan isoleres og oppvarmes under til-bakeløp med metylpropiolat for å gi forbindelse (II) som deretter isoleres ved konvensjonelle metoder.

Syntesen som er beskrevet ovenfor, vedrører forbindelser med formel (I), (II) eller (III) hvor den stiplede linje betyr en binding. De tilsvarende forbindelser hvor denne binding er fraværende, det vil si forbindelser med en enkelt- istedenfor en dobbeltbinding på dette sted, kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen med dobbeltbinding. Denne reduksjon kan utføres for eksempel ved å behandle dobbeltbinding-forbindelsen med natriumcyanoborhydrid.

Ovennevnte fremgangsmåte vedrører forbindelser med formel (I), (II) eller (III) hvor R<2> = R3 = H. Disse forbindelser kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvor R<2> eller R3 er en C^-C^-alkylgruppe, ved omsetning med det egnede alkylhalid i nærvær av natriumhydrid i et vannfritt løs-ningsmiddel. Man vil forstå at deprotoneringen av forbindelser med formel (I) eller (II) hvor den stiplede linje betyr en binding, R<2> = H og X er 0, vil gi et ambident anion, som kan reagere enten på nitrogen- og/eller karbon-atomet og/eller oksygenatomet avhengig av vedrørende forbindelse, reaksjonsbetingelsene og det anvendte alkylhalid.

Aktiviteten hos forbindelsene ifølge oppfinnelsen vises ved deres evne til å hemme den aggregerende blodplateaktivitet av PAF in vitro. Undersøkelsen utføres som følger:

Blodprøver tas fra enten kanin eller menneske i 0.1 vol dinatrium-etylendiamin-tetraeddiksyre-buffer, og prøvene sentrifugeres i 15 minutter for å få blodplaterikt plasma. Plasmaet sentrifugeres ytterligere for å gi en blodplate-pellet som vaskes med en buffer-løsning (4 mM KH<2>P04, 100 mM NaCL, 0,1% glucose og 0.1% bovin serumalbumin, pH 7.25) og resuspenderes tilsist i buffer-løsning til en konsentrasjon på 2 x IO<8> blodplater/ml. En prøve (0.5 ml) for-inkuberes i to minutter ved 37°C i et Paton-aggregometer med røring, enten med hjelpemiddel alene, eller med hjelpemiddel som inneholder den spesielle forbindelse som skal undersøkes. PAF tilsettes i en konsentrasjon som er tilstrekkelig for å gi en maksimum aggregerende respons i fravær av forsøks-forbindelsen (IO-<8> til IO"<9> molar), og blodplateaggregasjonen måles ved å følge økningen i lystransmisjoner i løsningen. Eksperimentet gjentas i nærvær av forsøksforbindelsen i et stort konsentrasjonsområde, og konsentrasjonen av forbindelsen som er nødvendig for å redusere responsen til 50% av dens maksimumsverdi, nedtegnes som IC50-verdien.

Aktiviteten av forbindelsene med formel (I), (II) eller (III) vises, også in vivo ved deres evne til å beskytte mus for den dødelige virkning av injeksjon av PAF. En blanding av PAF (59 ug/kg) og DL-propranolol (5 mg/kg) i 0.9% w/v natriumklorid injiseres (0.2 ml) via en haleåre i mus. Forbindelsene som skal undersøkes, injiseres enten i hale-åren umiddelbart før PAF/propranolol injeksjonen eller administreres oralt ved gavage to timer tidligere. Forbindelsene undersøkes ved flere doser i grupper på fem mus, og dosen som reduserer dødeligheten til 50%, nedtegnes som PD50-verdien.

Forbindelsene undersøkes også på deres evne til å redusere PAF-indusert bronkokonstriksjon i bedøvede marsvin. I dette forsøk beregnes luftveismotstand og dynamisk lunge-etter-givenhet fra nedtegnelser av luftstrøm og transpluralt trykk og beregning av tidalt volum. Bronkokonstriksjonen som er indusert ved PAF (100 ng/kg) bestemmes. En time etter den initierende PAF-dose, administreres forbindelsen som skal undersøkes, og forsøket gjentas. Forbindelsens evne til å redusere bronkokonstriktor-effekten av PAF nedtegnes som et forholdstall.

For terapeutisk bruk vil forbindelser med formel (I), (II) eller (III) vanligvis administreres i blanding med et farmasøytisk bærerstoff som velges med hensyn til den tiltenkte administrasjonsrute og normal farmasøytisk praksis. De kan for eksempel administreres oralt i form av tabletter som inneholder eksipienser som stivelse eller laktose, eller i kapsler eller piller enten alene eller sammen med eksipienser, eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder smaks- eller fargestoffer. De kan injiseres for eksempel parentalt, intravenøst, intra-muskulært eller subkutant. For parental administrasjon, anvendes de best i form av en steril vandig løsning som kan inneholde andre stoffer, for eksempel tilstrekkelig salt eller glukose for å gjøre løsningen isotonisk med blod.

For administrasjon til mennesker ved helbredende eller profylaktisk behandling av allergiske bronkiale lidelser og artrit, vil orale doser av forbindelsene vanligvis være i området av 2-1000 mg daglig for en gjennomsnitlig voksen pasient (70 kg). Således inneholder for en typisk voksen pasient, enkelttabletter eller kapsler fra 1 til 500 mg virkestoff i et egnet farmasøytisk akseptabelt bærerstoff. Doser for intravenøs administrasjon vil normalt være i området 1 til 10 mg per enkelt dose etter behov. For be-handlingen av allergiske og bronkiale hyper-reaktive lidelser kan inhalering via en forstøver eller aerosol være den foretrukne administrasjonsrute. Dosenivåer ved denne rute vil være i området 0.1 til 50 mg per enkeltdose etter behov. I praksis vil legen forordne den dosen som vil være mest egnet for hver enkelt pasient, og den vil variere med alderen, vekten og responsen hos hver enkelt pasient. Ovennevnte doser er eksempler på normale tilfeller, men det kan selvfølgelig være enkelte tilfeller hvor høyere eller lavere doseringsområder er nødvendinge, og slike er innen-for denne oppfinnelses omfang.

Fremstillingen av forbindelsene illustreres ved følgende eksempler.

Eksempel 1

2, 3- Dihydro- 4-\ A - l 2- metylimidazoT4r 5- clpyrid- l- yl) fenyl]-1H-[ I r 51benzodiazepine- 2- on

En blanding av 1,2-diaminobenzen (1.839 g, 17.03 mmol) og etyl 4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (5.,00 g, 15.48 mmol) i tørt toluen (50 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under nitrogen i 5 timer. Blandingen ble—, avkjølt, og produktet ble avfiltrert og vasket med toluen, hvilket gav et brungult fast stoff, 4.097 g (72 %). smp. 292°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 70,31; H: 4,73; N: 18,88; C22H17N50-%H20 krever: C: 70,19; H: 4,82; N: 18,61.

De følgende eksempler (vist i tabell 1) ble preparert på samme måte av det egnede 1,2-diaminobenzen og 4-heterocyklisk substituert benzoyleddiksyre-ester.

Eksempel 12 (Mellomprodukt) 2f 3- Dihydro- 4-\ 2 -( 2- metylimidazof4, 5- clpyrid- l- yl) pyrid- 5-y! 1- lH- rir 51benzodiazepin- 2- on

Fremgangsmåten i Eksempel 1 ble fulgt med 1,2-diaminobenzen (86 mg, 0.76 mmol) og etyl 2-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl )pyrid-5-oylacetat (260 mg, 0.80 mmol). Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat/metanol = 6:1), etterfulgt av omkrystallisering fra aceton hvilket gav tittelforbindelsen (40 mg,14%) som et brungult, fast stoff, smp. 208-210°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 66,90; H: 4,45; N: 21,62; C21H16N60-

%H20-0-16 Me2C0 krever: C: 66,70; H: 4,68; N: 21,71%.

Eksempel 13 (Mellomprodukt) 2 r 3- Dihydro- 4-\ A-( 2- metylimidazoT4 r 5- clpyrid- l- yl) fenyl1- 6-nitro- lHri r51benzodiazepin - 2- on

En blanding av 3-nitro-l,2-fenylendiamin (5 g, 33 mmol) og etyl 4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (9.7 g, 30 mmol) i 100 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etter nedkjøling ble den rød/oransje felning~~ (12 g) filtrert og vasket med eter.

Dette stoffet ble anvendt direkte uten videre rensing i Eksempel 14 nedenfor, smp. 200°C.

^-NMR (300MHz, DMS0-d6) 2,52 (3H, s), 4,30 (2H, s), 6,68 (1H, m), 7,27 (1H, d, J 5 Hz), 7,82 og 8,29 (begge 2H, d, J 8 Hz), 8,33 (1H, d, J 5 Hz), 8,92 (1H, s) og 9,70 (1H, brs)

Eksempel 14 (Mellomprodukt) 6- Amino- 2 r 3- dihydro- 4- T4-( 2- metylimidazo[ 4 r5- clpyrid- lyl)-fenyl]- 1H[" 1, 51benzodiazepin- 2- on

En løsning av produktet fra Eksempel 13 (10.3 g, 25 mmol), og tinn(II)klorid-dihydrat (28 g, 125 mmol) i 2M HC1 (20 ml), etanol (40 ml) og vann (75 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 minutter, fikk deretter stå ved værelsestemperatur over natten (16 timer). Det utfelte faste stoff ble filtrert av, deretter ble filtratet innstilt på pH 6 ved å tilsette mettet vandig natriumbikarbonat og ekstrahert med diklormetan. Det organiske skikt ble tørket (magnesiumsulfat) og inndampet til et fast stoff (3 g).

To rå-porsjoner erholdt som beskrevet ovenfor, ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 2 - 10% dietylamin 1 etylacetat, og man fikk tittelforbindelsen som et gult fast stoff (3.7 g, 20%), smp. 259-263°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 67,63; H: 4,86; N: 21,56% C22H18N60-% H20 krever: C: 67,51; H: 4,89; N: 21,47%.

Eksempel 15 (Mellomprodukt) 2 r 3- Dihydro- 6-( 1- etoksyetylimino)-4- T4-( 2- metYlimidazof 4 r 5-clpyrid- l- yl) fenyl1- lH- n. 5] benzodiazepin- 2- on

En løsning av anilinet fra Eksempel 14 (0.38 g, 1 mmol) og iseddik (0.5 ml) i trietylortoacetat (5 ml) ble omrørt ved 25"C i 72 timer. Produktet ble filtrert og omkrystallisert fra toluen (60 mg, 13%). Smp. 214-217°C.

Analyse%:-

Funnet: C: 68,78; H: 5,39; N: 18,34% C26H24N602 krever: C: 69,01; H: 5,35; N: 18,57%.

Eksempel 16 (Mellomprodukt) 2f 3- Dihydro- 6- etyloksalamido- 4-[ 4-( 2- metylimidazo[ 4, 5-c] pyrid- l- yl) fenyl]- 1H- flr51benzodiazepin- 2- on

Oksalylklorid (87 ul, 1 mmol) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av anilinet (0.19 g, 0.5 mmol) fra Eksempel 14 i kloroform (2 ml som inneholdt 2% w/w etanol). Etter 2 timer ble pyridin (0.3 g) tilsatt, og omrøringen fortsatte i 1 time. Blandingen ble fordelt mellom kloroform og natrium-bikarbonatløsning. Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Residuet ble renset ved flash-kromatografi, (idet man eluerte med 5% metanol i kloroform), og man fikk et hvitt fast stoff (75 mg, 31%). Smp 269-273°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 63,57; H: 4,48; N: 17,19; C26H22N604-%H20 krever: C: 63,53; H: 4,72; N: 17,10%.

Eksempel 17 (Mellomprodukt) 2 r 3- Dihydro- 6- etansulfonylamino- 4-[ 4 -( 2- metylimidazoT4. 5-clpyrid- l- yl)- fenyl]- iH- Tlr5" lbenzodiazepin- 2- on

En suspensjon av anilinet fra Eksempel 14 (0.5 g, 1.3 mmol) i tørt pyridin (3 ml) ble behandlet med etansulfonylklorid (0.133 ml, 1.4 mmol). Etter 1 time ble blandingen inndampet til tørhet, deretter fordelt mellom diklormetan og fortynnet vandig natriumbikarbonat. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et gult fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat (0.37 g, 59%).

Smp. 258-260°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 57,58; H: 4,86; N: 15,75; S: 6,63; <C>24<H>22<N>6<0>3<S>

•%CH2C12 krever: C: 57,41; H: 4,43; N: 16,04; S: 6,13%. Eksempel 18 (Mellomprodukt) 2, 3- Dihydro- 7 f8- dimetyl- 4- T 4-( 5- kloro- 4- formyl- 2- metylimidazol- 1- yl) fenyl 1- 1H- |" 1 r 5" lbenzodiazepin- 2- on

En løsning av 4-[5-kloro-4-(l,3-dioksolan-2-yl)-2-metylimidazol-l-yl]benzoylacetat fra Fremstilling 5 (155 mg, 0.38 mmol), og 4,5-dimetyl-1,2-diaminobenzen (55 mg, 0,4 mmol) i toluen (4 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4.5 timer, deretter inndampet til tørhet og renset ved flash kromatografi (idet man eluerte med etylacetat), og man fikk en lys gul gummi. IM HC1 (2 ml) ble tilsatt til en løsning av residuet i THF (2 ml), og blandingen ble oppvarmet til 70°C i 1 time. THF ble inndampet, og residuet ble fordelt mellom vandig natriumbikarbonat og diklormetan. Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet.

Flash kromatografi (idet man eluerte med 2% metanol i etylacetat) gav et lysegult fast stoff (0.048 g, 31%).

jH-NMR (300 MHz, CDC13) 2,34 (6H, br s); 2,40 (3H, s);

3,63 (2H, s); 6,90 (1H, s);

7,33 (1H, s); 7,41 (2H, d, J 8 Hz) ;

8,14 (1H br s); 8,33 (2H, d, J,

8 Hz); 9,97 (1H, s)

Eksempel 19 (Mellomprodukt) 2, 3- Dihydro- 7f 8- dimetyl- 4- T4-( 2- metylimidazoT4f 5- clpyrid- l-yl1fenyl1- 1H- f 1 r 51benzodiazepin- 2- tion

Fosforpentasulfid (2.31 g, 5.19 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av 2,3-dihydro-7,8-dimetyl-4-[4-(2-metylimidazo [4, 5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1H-[1, 5]benzodiazepin-2-on (Eksempel 2) i tørt pyridin (21 ml) under nitrogen. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 45 minutter, deretter avkjølt og helt i isvann (200 ml). Det faste stoff ble filtrert av, tørket ved azeotropisk distillasjon med toluen, deretter oppløst i diklormetan og absorbert på kiselgel (200 mesh). Dette materiale ble innført i en kolonne av flask-kiselgel, og produktet ble gjenvunnet ved å eluere med diklormetan:metanol = 9:1. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og man fikk et orange fast stoff (2.1 g, 73%), smp. 233-235°C.

<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 2,38 (6H, s); 2,64 (3H, s);

4,05 (2H, s); 7,00 (1H, s);

7,18 (1H, d, J 4Hz);

7,38 (1H, s); 7,58 (2H, d,J4Hz);

8,50 (1H, d, J 4Hz);

8,56 (2H, d, J 6Hz);

9,14 (1H, s); 9,62 (1H, s).

Følgende eksempler på mellomprodukter (vist i Tabell 2) ble fremstilt på samme måte fra de tilvarende benzodiazepinoner (se Eksempler 1 til 11).

Eksempel 25 2, 3- Dihydro- l- metyl- 4-[ 4-( 2- metylimidazo[ 4f 5- clpyrid- l-yl ) fenyll-1H-T1. 51benzodiazepin-2-on

2,3-Dihydro-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyridyl)fenyl-1H-[1,5]benzodiazepin-2-on (367 mg, 1.0 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 48 mg, 1.2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3.5 ml), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i en time under nitrogen. Metyljodid (142 mg, 1.0 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med 2N saltsyre (15 ml) og vasket med toluen (15 ml). Det organiske skikt ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat, og produktet ble ekstrahert i diklormetan (2 x 50 ml). De kombinerte ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi, (idet man eluerte med etylacetat : metanol = 3:1), og man fikk tittelforbindelsen som et hvitaktig, fast stoff, 107 mg (28%), smp. 147°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 71,30; H: 4,91; N: 18,04; C^hV^O- 0.25 H20 krever: C: 71,58; H: 5,09; N: 18,15%.

Forbindelsene i Eksempel 26 og 27 gitt i Tabell 3 nedenfor ble fremstilt på samme måte med benzylbromid og etylbromacetat istedenfor metyljodid.

Eksempel 28 1 r2 - Dihydro- 8f 9- dimetyl- 5- T4-( 2- metylimidazof4, 5- clpyrid- l-yl ~ > fenyl 1 - 6H- f 1. 2. 41 triazoloT4. 3- aU 1. 51 benzodiazepin-l-on

En løsning av 2,3-dihydro-7,8-dimetyl-4-[4-( 2-metylimidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-lH-[l,5]benzodiazepin-2-tion (411 mg, 1.0 mmol), etylkarbazat (210 mg, 2 mmol) og p-toluensulfonsyre (10 mg) i n-butanol (5 mg) ble omrørt over natten ved tilbakeløpstemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med diklormetan-/metanol = 9:1. Det mellomliggende karbazat ble deretter oppløst i tørt tetrahydrofuran (5 ml) og cyklisert ved å tilsette natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 40 mg, 1.0 mmol) og omrøring i 3 timer ved værelsestemperatur. Blandingen ble fordelt mellom saltsyre (5 ml) og etylacetat (20 ml). Den vandige fase ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat, og ekstrahert med etylacetat:tetrahydrofuran = 1:1 (2 x 30 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket (MgS04), og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med diklormetan:metanol = 10:1). Produktet ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra metanol/diklormetan og gav et hvitt, fast stoff, (85 g, 20%), smp. > 325°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 68,98; H: 4,99; N: 22,31; C25H21N70 krever: C: 68,94; H: 4,86; N: 22,52%

Eksempel 29

8 r 9- Dimetyl- 5- 2- metylimidazor4, 5- clpyrid- l- yltfenyll-6H- Tl. 2 r 3r 41tetrazolo[ 1 r5 - alTlf 51benzodiazepin

Det tilsvarende hydrazinobenzodiazepin (fra det tilsvarende benzodiazepintion, 411 mg, som beskrevet i Fremstilling 6) ble oopløst i 2N saltsyre og avkjølt til -5°C. Vandig natriumnitrit (72 mg i 11 ml vann) ble tilsatt i løpet av 2 minutter med omrøring. Blandingen ble holdt ved -5°C i ytterligere 5 minutter, deretter ble den nøytralisert 2N vandig natriumhydroksyd. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat:butanol = 2:1 (2 x 50 ml), og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flash-kromatografi (idet amn eluerte med diklormetan:metanol = 9:1), etterfulgt av omkrystallisering fra isopropanol gav tittelforbindelsen som et brunt, fast stoff (68 mg, 16%), smp. 315<6>C.

Analyse %:-

Funnet: C: 67,63; H: 5,15; N: 26,63; C24H20N8-0.25 H20 krever: C: 67,82; H: 4,86; N: 26,36%.

Eksempel 30

8 r 9- Dimetyl- 5- T4-( 2- metylimidazoT4. 5- clpyrid- l- yl) fenyll-6H- f 1f 2r 41triazolo\ 4f3- alrir 51benzodiazepin

Det tilsvarende hydrazinobenzodiazepin ( fra det tilsvarende benzodiazepintion, 411 mg, som beskrevet i Fremstilling 6) ble behandlet med trietylortoformat (9ml) og maursyre (2 ml) undet tilbakeløp i 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert under redusert trykk, og oppløst i IN saltsyre (10 ml). Denne løsning ble vasket med etylacetat (20 ml), nøytralisert med fortynnet vandig ammoniak, og ekstrahert med etylacetat:tetrahydrofuran = 1:1 (3 x 50 ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket (MgS04), og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 9:1), og man fikk et hvitt, fast stoff (95 mg, 23%), smp. 302-304°C (aceton).

Analyse %:-

Funnet: C: 71,42; H: 5,14; N: 23,25; C25H21N7 krever: C: 71,58; H: 5,05; N: 23,37%.

Eksempel 31

5- f4-( 2- Metylimidazor4. 5- clpyrid- l- yl) fenyl1- 1 r8r9 - tri-metyl-6H- T1. 2 . 41 triazolo f 4. 3- al f 1. 51 benzodiazepin

Fremgangsmåten fra Eksempel 30 ble gjentatt idet man er-stattet trietylortoacetat og eddiksyre med trietylortoformat og maursyre respective. Produktet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med diklormetan:metanol = 9:1), etterfulgt av ekstrahering med etylacetat:eter = 1:2 og tørking i vakuum for å gi et brunt, fast stoff (48 mg, 11%), smp. 294-296°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 70,95; H: 5,45; N: 22,39; C26H23N7-%H20 krever: C: 70,56; H: 5,46; N: 22,16%.

Eksempel 32

8r 9- Diklor- 5- r4-( 2- metylimidazo f 4,. 5- c] pyrid- l- yl) fenyl]- 1-trifluormetyl- 6H- T1f 2 f 4] triazolo[ 4 f3- a] T1r 5] benzodiazepin

En løsning av 7,8-diklor-2-hydrazino-4-[4-(2-metylimidazo-

[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-3H-[1,5]benzodiazepin (fra det tilsvarende benzodiazepintion 452 mg, som beskrevet i Fremstilling 7) i trifluoreddiksyre (3 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 30 minutter, avkjølt, og helt på is. Løsningen ble gjort basisk ved å tilsette 2N vandig natriumhydroksyd, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat:n-butanol = 4:1 (totalt 200 ml). Ekstraktene ble vasket med mettet vandig natriumklorid (30 ml), tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 5:1) og man fikk et lysebrunt, fast stoff, som ble triturert med etylacetat og tørket i vakuum for å få tittelforbindelsen (60 mg, 11%), smp. 145-150°C.

jH-NMR (CDC13) 2,55 (3H, s); 6,19 (1H, s); 6,41 (1H, br.s); 6,84 (1H, s); 7,10 (1H, d, J 6Hz); 7,38 (2H, d, J 8Hz); 7,50 (1H, s); 7,91 (2H, d, J 8Hz); 8,35 (1H, d, J 6Hz);

9,00 (1H, s).

Eksempel 33

8r 9- Dimetyl- 5- r4—( 2- metylimidazo[ 4f5- c] pyrid- l- yl) fenyl]-6H- imidazor1 r2 - a] f 1, 5] benzodiazepin

En blanding av 2,3-dihydro-7,8-dimetyl-4-[4-(2-metylimidazo [4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-tion (575 mg, 1,4 mmol), aminoacetaldehyddimetylacetal (294 mg, 2,8 mmol), og p-toluensulfonsyre (14 mg) i n-butanol (7 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer under nitrogen. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 6:1). Det erholdte mellomprodukt ble oppløst i konsentrert svovelsyre (5 ml) og oppvarmet ved 100°C i 20 minutter. Blandingen ble nedkjølt og helt på is, og deretter nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat. Produktet ble ekstrahert med diklormetan (2 x 150 ml), og de kombinerte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Rensing ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 6:1) gav tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff, (180 g, 31%), smp. 193-195°C etter oppløsning i metanol og feining med aceton.

Analyse %:-

Funnet: C: 70,70; H: 5,80; N: 16,62; C26H22N6-H20-aceton krever: C: 70,41; H: 6,11; N: 16,99%.

Eksempel 34

(a) 7. 8- Diklor- 2-( 2. 2- dimetoksyetylamino)-4-T4- f 2- metylimidazo T 4 ,. 5- clpyrid- 1- yl) fenyl1- 3H- Tlf51benzodiazepin

[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-3H[1,5]benzodiazepin-2-tion (1,36 g, 3,0 mmol), aminoacetaldehyddimetylacetal (630 mg, 6,0 mmol) og rødt kvikksølv(II)oksyd (650 mg, 3,0 mmol) i n-

butanol (15ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2,5 timer. Blandingen ble nedkjølt, fortynnet med metanol (50 ml) og filtrert gjennom "Hyflo"-filter. Løsningsmidlene ble fjernet under redusert trykk og gav et skum som ble suspendert i pentan og rystet i 5 minutter. Pentanet ble fjernet i vakuum og gav tittelforbindelsen, 1,10 g (70%).

<X>H NMR (300 MHz, CDC13); 2,61 (3H,s); 3,36 (2H, br s); 3,42 (6H,s); 3,60 (2H,t,J=5Hz); 4,53 (1H,t,J=5Hz); 5,38 (lH,t,J-=5Hz); 7,15 (lH,d,J=5Hz); 7,46 (lH,s); 7,51

(2H,d,J=8Hz); 7,64 (lH,s); 8,23 (2H,d,J=8Hz); 8,42 (lH,d,J=5Hz); 9,13 (lH,s).

(b) 8f 9- diklor- 5- r4-( 2- metylimidazor4r 5- clpyrid- l- yl)-fenyl 1 - 6H- imidazor4f 5- cl 1"! r 51 benzodiazepin

7,8-diklor-2-(2,2-dimetoksyetylamino)-4-[4-(2-metylimidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl-3H-[l,5]benzodiazepin (1,10 g, 2,10 mmol) ble oppløst i konsentrert svovelsyre (10 ml), og blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter, avkjølt og helt på is. Løsningen ble nøytralisert med 4N vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan (3 x 100

ml). Ekstraktene ble slått sammen, tørket (MgS04) og konsentrert. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 3:1). Produktet ble ytterligere renset ved å oppløses i 100 ml kokende metanol,

filtrering av løsningen, konsentrering til 10 ml, og avfil-trering av produktet og tørking i vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et lysebrunt fast stoff (340 mg, 25%), smp. 241-243°C.

Analyse

Funnet: C: 61,58; H: 3,56; N: 18,07; C24H16C12N6-%H20 krever: C: 61,54; H: 3,66; N: 17,95%.

Ovennevnte fremgangsmåte ble gjentatt med en ekvivalent mengde maursyre istedenfor svovelsyre. Et identisk produkt ble erholdt med 50% utbytte.

Følgende Eksempler vist i Tabell 4, ble fremstilt ved fremgangsmåten fra Eksempel 34 med det egnede tiomid.

Eksempel 37 8, 9- Dimetyl- 5-\ 4 -( 2r4r 6- trimetylimidazor4r5- clpyrid- 1-yl) fenyl "| - 4H- imidazo fl,. 2- a] f 1 f 51 benzodiazepin

Fremgangsmåten fra Eksempel 34 ble fulgt med det tilsvarende tiamid fra Eksempel 22 for å få tittelforbindelsen (utbytte 14%).

^-NMR (300 MHz,CDCl3). 2,40 (6H, s); 2,56 (3H, s); 2,60 (3H, s); 2,91 (3H, s); 4,05 (2H, brs); 6,80 (1H, s); 7,15 (1H, s); 7,36 (1H, s); 7,40 (2H, s); 7,45 (2H, d, J 8Hz); 8,34 (2H,d,J 8Hz).

Eksempel 38

8, 9- Diklor- l- metyl- 5- f4-( 2- metylimidazof4 r5- clpyrid- l- yl)-fenyll - 4H- imidazo(" l f 2- a] fl r51benzodiazepin

En blanding av 7,8-diklor-2,3-dihydro-4-[4-(2-metylimidazo-[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-tion (452 mg, 1,0 mmol), propargylamin (110 mg, 2,0 mmol) og rødt kvikksølv(II)oksyd (216 mg, 1,0 mmol) i n-butanol (5 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur i 10 timer. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med metanol (50 ml) og filtrert gjennom "Arbocel"-filter. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 3:1). Produktet ble ytterligere renset ved triturering med eter, hvilket gav tittelforbindelsen som et lysebrunt fast stoff, (170 mg, 38%), smp. 243-246°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 61,10; H: 3,66; N: 16,99; C25H18C12N6-H20 krever: C: 61,11; H: 4,10; N: 17,10%.

Eksempel 39 ' 8 r 9- Diklor- l- metyl- 5- T4- f 3. 5- dimetyl- l. 2. 4- triazol- 4- yl)-fenyl]- 4H- imidazor1, 2- a] ri r 51benzodiazepin

Fremgangsmåten fra Eksempel 38 ble fulgt idet man anvendte det tilsvarende tioamid fra Tabell 2 for å få tittelforbindelsen (utbytte 12%), smp. 165°C.

<1>H-NMR (250 MHz, CDC13). 2,27 (6H, s); 2,36 (3H,s); 3,22 (lH,d,J 15 Hz); 4,70 (lH,d,J 15 Hz); 6,90 (lH,d,J 1 Hz); 7,33 (2H,d,J 8Hz); 7,57 (lH,s); 7,72 (lH,s);

8,30 (2H,d,J 8 Hz).

Eksempel 40

Ved fremgangsmåten fra Eksempel 38 ble tioamidet fra Eksempel 20 (383 mg, 1,0 mmol) omdannet til l- metyl- 5- r4-( 2-metylimidazor4f 5- clpyrid- 1- yl) fenyl]- 4H- imidazor1, 2- al-r 1. 51- benzodiazepin (110 mg, 27%), smp. 213-215°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 72,02; H: 5,07; N: 20,13; C25H20N6-2/3 H20 krever: C: 72,09; H: 5,16; N: 20,18%.

Eksempel 41

8, 9- Diklor- 2- metyl- 5- r4-( 2- metylimidazof4, 5- cl pyrid- l- yl )-fenyl]- 4H- imidazori, 2- a] fl, 51benzodiazepin

Fremgangsmåten fra Eksempel 34 ble fulgt idet man anvendte 2-amino-l,1-dietoksypropan istedenfor aminoacetaldehyd-dietylacetal, og maursyre ved tilbakeløp istedenfor konsentrert svovelsyre. Råproduktet ble renset ved flash-kromatografi, idet man eluerte med etylacetat:metanol = 6:1. Produktet ble ytterligere renset ved felning fra varmt acetat ved å tilsette pentan. Det resulterende gule faste stoff (16% utbytte), ble funnet å foreligge som en blanding av imin- og enamintautomer (forhold 85:15).

Analyse %:-

Funnet: C: 60,83; H: 3,90; N: 16,59; C25H18C12N6-H20 krever: C: 61,10; H: 4,10; N: 17,10%.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) (bare imintautomer)

2,32 (3H, s); 2,62 (3H, s); 4,30 (2H, br.s); 7,13 (2H, br.s); 7,53 (2H, d, J 8Hz); 7,67 (1H, s); 7,75 (1H, s); 8,37 (2H, d, J 8Hz); 8,57 (1H, d, J 5Hz); 9,10 (1H, s).

Eksempel 42 8, 9- Diklor- lf 2- dihydro- 5- T4-( 2- metylimidazof4r 5- clpyrid- l-yl ) fenyl1- 4H- imidazori r2 - al\ 1 f5] benzodiazepin

(a) En blanding av 7,8-diklor-2,3-dihydro-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-tion (453 mg, 1,0 mmol), etanolamin (122 mg, 2,0 mmol) og rødt kvikksølv(II)oksyd (216 mg, 1,0 mmol) ble oppvarmet i

n-butanol (5 ml) ved tilbakeløp i 1 time. Blandingen ble avkjølt, fortynnet med det samme volum toluen og filtrert gjennom "Arbocel"-filter. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi, idet man eluerte med etylacetat:metanol = 4:1. Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet, og man fikk 7,8-diklor-2-(2-hydroksyetylamino)-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-3H-[1, 5]benzodiazepin som et gult skum, (345 mg, 72%).

<1->HNMR (300 MHz, CDC13). 2,60 (3H, s); 3,40 (2H, br s); 3,60 (2H, br s); 3,88 (2H, m); 6,38 (1H, br s); 7,14 (1H, d, J 4Hz); 7,38 (2H, d, J 6Hz); 7,46 (1H, s); 7,60 (1H, s); 8,18 (2H, d, J 6Hz); 8,35 (1H, d, J 4Hz); 9,17 (1H, s). (b) Produktet fra (a) ovenfor (340 mg), og trifenylfosfin (242 mg, 0,92 mmol) ble oppløst i tørt tetrahydrofuran ved værelsestemperatur. Dietylazodikarboksylat (160 mg, 0,92 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 20 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi, idet man eluerte med etylacetat:metanol:dietylamin = 85:15:1. Produktet ble ytterligere renset ved felning fra en oppløsning i varmt etylacetat ved å tilsette pentan. Produktet ble erholdt som et. gult fast stoff (95 mg, 29%), smp. 159-162°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 60,94; H: 3,93; N: 17,52; C24H18C12N6-% H20 krever: C: 61,28; H: 4,07; N: 17,87%.

Eksempel 43

9, 10- Diklor- 6-[ 4-( 2metylimidazor4r 5- c] pyrid- 1- yl) fenyl]-1, 2 , 3f5- tetrahydro- 5H- pyrimidor1, 2- a]\ 1, 5] benzodiazepin

(a) Ved fremgangsmåten i Eksempel 42 (a) med 3-amino-l-propanol istedenfor etanolamin ble det fremstilt 7,8-diklor-2-(3-hydroksypropylamino)-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-3H-[1,5]benzodiazepin som et gult fast stoff. <1>H-NMR (300 MHz, CDC13). 1,80 (2H, m); 2,58 (3H, s); 3,42 (2H, br s); 3,60 (2H, m); 3,77 (2H, t, J 3Hz); 5,05 (1H, br s); 6,63 (1H, t, J 5Hz); 7,12 (1H, d, J 4Hz); 7,34 (2H, d, J 6Hz); 7,46 (1H, s); 7,80 (1H, s); 8,18 (2H, d, J 6Hz); 8,32 (1H, d, J 4Hz); 9,07 (1H, s). (b) Produktet fra (a) ble omdannet til tittelforbindelsen som beskrevet i Eksempel 42 (b), og man fikk et kremfarget fast stoff (62%), smp. 157-158°C.

Analyse %:-

Funnet: - C: 62,05; H: 4,06; N: 17,41; C25H20C12N6- h H20 krever: C: 61,98; H: 4,37; N: 17,35%.

Eksempel 44 (Sluttprodukt) 2- Amino- 7 r 8- dimetyl- 4- f4-( 2- metylimidazof4, 5- c] pyrid- 1- yl-fenyl]- 3H-[ 1f 5] benzodiazepin

En blanding av tioamidet (fra Eksempel 19) (2,98 g, 7,24 mmol) og rødt kvikksølv(II)oksyd (1,57 g, 7,24 mmol) i n-butanol (40 ml) ble mettet med ammoniak-gass ved værelsestemperatur, og deretter omrørt ved 120°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med metanol (150 ml) og filtrert gjennom "Arbocel"-filter. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol :dietylamin = 100:10:5). Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet, og man fikk tittelforbindelsen som et lyst, gult fast stoff (1,085 g, 38%), smp. 299-302°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 72,25; H: 5,65; N: 20,88; C24H22N6-l/3 H20 krever: C: 71,98; H: 5,71; N: 20.99%.

Eksempel 45

2-Amino-4-T4-( 2- metylimidazoT4f 5- clpyrid- l- yl- fenyll- 3H-r1,51benzodiazepin

Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten som er beskrevet i Eksempel 44 med tioamidet fra Eksempel 20 istedenfor tioamidet fra Eksempel 19. Produktet ble erholdt som et gult fast stokk (21% utbytte), smp. 201-203°C.

^-NMR (300 MHz, CDC13). 1,70 (2H, br s); 2,62 (3H, s); 3,42 (2H, br s); 7,16 (1H, d, J 5Hz); 7,29 (3H, m); 7,52 (2H, d, J 8Hz); 7,55 (1H, d, J 8Hz); 8,29 (2H, d, J 8Hz); 8,43 (1H, d, J 5Hz); 9,10 (1H, s).

Eksempel 46

9r10- Dimetyl- 6- f 4-( 2- metylimidazof4f 5- c] pyrid- l- yl) fenyl]-5H-pyrimidon r 2-alTl.51benzodiazepin-3-on

En løsning av 2-amino-7,8-dimetyl-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)-fenyl]-3H-[l,5]benzodiazepin (Eksempel 44)

(395 mg, 1,0 mmol) og metylpropiolat (168 mg, 2,0 mmol) i n-butanol (4 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer

under nitrogen. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanolrdietylamin = 100:10:5). Fraksjoner som inneholdt produktet ble konsentrert, og residuet ble behandlet med diklormetan, hvorved man fikk et uløselig tjæreaktig materiale. Diklormetanløsningen ble dekantert, konsentrert, og det resulterende brune faste stoff ble trirufert med heksan, og man fikk tittelforbindelsen (46 mg, 10%), smp. 192-194°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 71,01; H: 5,41; N: 17,13; C27H22N60- 1/4- hexan 3/4 H20

krever: C: 71,08; H: 5,65; N: 17,-45%.

Eksempel 47

4f 5- Dihydro- 8f 9- dimetyl- 5-[ 4-( 2- metylimidazoT4f 5- c] pyrid- l-yl ) fenyl] - 6H- imidazo|" l, 2- al Q, 5] benzodiazepin

En løsning av 8,9-Dimetyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-4H-imidazo[l,2-a][1,5]benzodiazepin (100 mg, 0,24 mmol) i diklormetan ble omrørt med et overskudd av eterisk hydrogenklorid inntil feiningen var fullstendig. Det faste stoff ble filtrert og oppløst i tørr metanol (5 ml) som var tilsatt natriumcyanoborhydrid (20 mg, 0,32 mmol). Etter omrøring i 16 timer, ble løsningen surgjort med fortynnet saltsyre, deretter innstilt til pH8 ved å tilsette en natriumbikarbonat-løsning. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat som ble tørket over magnesiumsulfat. Inndamping gav en fargeløs gummi.

Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 3:1) hvilket gav et hvitt fast stoff (30 mg, 30%), smp. 223-227°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 71,12; H: 5,87; N: 18,80; C26<H>24N6*H20 krever: C: 71,21; H: 5,98; N: 19,16%.

Eksempel 48

1 r3 - Dihydro- 7 r9- dimetyl- 4-[ 4-( 2- metylimidazo T4 r 5- clpyrid- l-yl ) fenyl1- 2H- pyrido T2 r 3- blf1. 41diazepin- 2- on ( Forbindelse

AJ

3r 5- Dihydro- 7f 9- dimetyl- 2- r4-( 2- metylimidazor4f 5- clpyrid- l-yl) fenyl l- 4H- pyridor2r3- b1 nr41diazepin- 4- on f Forbindelse

En blanding av 2,3-diamino-4,6-dimetylpyridin (6,85 g, 50 mmol), etyl 4'-(2-meylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (19,40 g, 60 mmol), kiselgel (Merck Kieselgel 60, 40-63p, 25 g) og toluen (500 ml) ble oppvarmet ved tilbake-løpstemperatur under nitrogen i 6 timer. Vannet ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved hjelp av et "Dean and Stark"-apparat. Blandingen ble deretter inndampet til tørrhet, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med diklormetan:metanol = 19:1. Inndamping av den hurtigere rennende isomer og omkrystallisering fra etylacetat gav Forbindelse (B) (3,20 g, 16%), smp. 256-259°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 68,5; H: 5,2; N: 20,7; Krever: C: 68,2; H: 5,2; N: 20,7%.

Inndamping av den langsommere rennende isomer og omkrystallisering fra etylacetat:metanol gav Forbindelse (A) (8,40 g, 42%), smp. 244-248°C.

Analyse

Funnet: C: 68,5; H: 5,1; N: 20,8; C23H20N60-^H20 krever: C: 68,2; H: 5,2; N: 20,7%.

Eksempel 49

3, 5- Dihydro- 2- r4- f 2- metylimidazoT4, 5- clpyrid- l- yl) fenyl]-5. 7 r 9- trimetyl- 4H- pyridoT2. 3- blT1r 4] diazepin- 4- on ( a) Fremgangsmåte A rH

3,5-Dihydro-7,9-dimetyl-2-[4-(2-metylxmidazoL4,5-c]pynd-l-yl)fenyl]-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on (3,19 g, 8 mmol) (Eksempel 48B) ble omrørt i tørt dimetylformamid

under nitrogen. Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,40 g, 10 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 1 time. Jodmetan (1,28 g, 9 mmOl) ble tilsatt, og etter omrøring i ytterligere 2 timer ble blandingen helt i vann (100 cm<3>). Dette ble deretter ekstrahert med diklormetan (1 x 100 ml, 2 x 50 ml), og de kombinerte ekstrakter ble tørket over natriumsulfat. Filtrering og inndamping av løsningen gav råproduktet som ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel idet man eluerte med diklormetan: metanol = 96:4. Produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol (2,99 g, 91%), smp. 273-276°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 69,9; H: 5,5; N: 20,2; Krever: C: 70,2; H: 5,4; N: 20,5%.

( b) Fremgangsmåte B

En løsning av 3-amino_-4,6-dimetyl-2-metylaminopyridin (0,52 g, 3,4 mmol) og etyl 4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl )benzoylacetat (1,2 g, 3,7 mmol) i toluen (25 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløpstemperatur mens man fjernet vannet med et "Dean-Stark"-apparat. Etter 12 timer fikk løsningen avkjøles, og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel, idet man eluerte med diklormetan:metanol = 9:1, og produktet ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol for å gi tittelforbindelsen (1,0 g, 75%) som var identisk på alle måter med forbindelsen fremstilt ved fremgangsmåte A.

Eksempel 50- 70 .

Forbindelsene vist i Tabell 5 og 6 nedenfor ble fremstilt ved fremgangsmåtene fra Eksempel 48 og 49(a) med det egnede 2,3-diaminopyridin istedenfor 2,3-diamino-4,5-dimetylpyridin. Smeltepunktene og analyser av de erholdte forbindelser er angitt i tabellene.

Eksempel 71- 73 Forbindelsene i Tabell 7 nedenfor ble fremstilt fra 3-amino-4,6-dimetyl-2-metylaminopyridin og den egnede B-ketoester véd fremgangsmåten i Eksempel 49(b).

Eksempel 74- 82

Forbindelsene i Tabell 8 ble fremstilt ved fremgangsmåtene fra Eksempel 48, 49(a) og 49(b) med det egnede heterocykliske diamin istedenfor 2,3-diamino-4,6-dimetylpyridin.

Eksempel 83 ...

5- Metyl- 2- T4-( 2- metylimidazo\ 4, 5- c] pyrid- 1- yl) fenyl] 8-f pyrid- 2- yl- aminokarboksy )- 5H- pyridor2 r 3- b] f 1 f 4] diazepin-4- one

8-Bromo-5-metyl-2-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)-fenyl]-3H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on (435 mg, 0,94 mmol), 2-aminopyridin (132 mg, 1,4 mmol), tetrabistri-fenylfosfinpalladium (0) (50 mgs, 0,04 mmol) og dimetyl-acetamid (10 cm<3>) ble blandet og oppvarmet under en atmosfære av karbonmonoksyd (ballong) ved 120°C i 8 timer. Den avkjølte løsningen ble helt i en mettet natriumbikarbonat-løsning (50 cm<3>) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 cm<3>). De kombinerte ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ytterligere ved kolonnekromatografi (Si02 Merck Kieselgel 60, idet man eluerte med diklormetan:metanol 97:3. Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra etylacetat. Utbytte 222 mg (47%), smp. 276-228°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 65,59; H: 4,59; N: 21,71;

C28H22N802 0,5H20 krever C: 65,74; H: 4,53; N: 21,90%.

Eksempel 84- 86

Forbindelsene i Tabell 9 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Eksempel 83 ved bruk av det egnede amin istedenfor 2-aminopyridin.

Eksempel 87- 88

Forbindelsene vist i Tabell 10 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Eksempel 19 ved bruk av det egnede pyrido-diazepinon.

Eksempel 89- 90 .

Forbindelsene i Tabell ble fremstilt ved fremgangsmåten i Eksempel 34 ved bruk av tionene fra Eksempel 86 og 87 respektive.

De følgende Eksempler, 91-96, illustrerer tre fremgangsmåter, kalt Fremgangsmåte I-III, for fremstilling av substituerte pyrazolodiazepiner (mellomprodukter)

Eksempel 91

1r3- Dimetyl- 5- f4- f 2- metylimidazoT4f 5- c] pyrid- 1- yl) fenyl)-1 r 6r 7r 8- tetrahydropyrazolor3r 4- b][ 1r4] diazepin- 7- on ( Forbindelse C)

1f 3- Dimetyl- 7- r4-( 2- metylimidazo[ 4f5- c] pyrid- l- yl) fenyl]-1r 4r 5. 6- tetrahydropyrazolor3r 4- b] flr 4] diazepin- 5- on ( Forbindelse D)

Fremgangsmåte I

En blanding av 4,5-diamino-l,3-dimetylpyrazol (8,98 g, 71,2 mmom), etyl 4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (23,0 g, 71,2 mmol), kiselgel (Merck Kieselgel 60, 40-63u, 14 g) og toluen (330 ml) ble oppvarmet under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 21 timer. Etter avkjøling ble kiselgelet filtrert av og vasket med metanol i en blanding metanol og diklormetan (1:1). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble opp-løst i etanol (300 ml) og natriumhydrid (2,6 g, 60% olje dispersjon, 66 mmol) ble tilsatt i porsjoner ved værel-ses temperatur og blandingen ble omrørt under nitrogen i 1 time. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk og residuet ble absorbert på kiselgel (60-200u) og deretter renset ved flash-kromatografi (gradvis eluering med etylacetat /diety lamin/metanol ) . Først ble Forbindelse (D) eluert, for så å bli ytterligere renset ved omkrystallisering fra metanol for å gi et klargult pulver (600 mg, 2%), smp. 237-238°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 63,27; H: 5,18; N: 24,49;

C21H19N70- 3/4 H20 krever: C: 63,22; H: 5,18; N: 24,58%.

Det andre eluerte isomer (Forbindelse (C)) ble ytterligere renset ved omkrystallisering fra metanol og man erholdt et lyst, gult pulver (10 g, 38%), smp. 313-315°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 63,40; H: 5,02; N: 24,66;

C21H19N70- 3/4 H20 krever: C: 63,22; H: 5,18; N: 24,58%.

Eksempel 92

1r 8- Pirnety1- 3-( 2- metoksyetoksy) metyl- 5-\ 4-( 2- mety1-imidazor4r 5- clpyrid- 1- yl) fenyl]- 1, 6 r7 P8- tetrahydropyr-azolor3f4- bl\ lr 4] diazepin- 7- on

Fremgangsmåte II

Etyl 3-[3-(2-metoksyetoksy)metyl-1-metyl-5-metylaminopyrazol-4-y1]amino-3-[4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)-fenyl]propenoat (0,72 g, 1,4 mmol) (se Fremstilling 69) ble oppløst i etanol (7 ml) og natriumhydrid (60% dispersjon i olje) (0,6 g, 1,5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved værelsestemperatur i 18 timer. Etanolen ble fjernet under redusert trykk. Skummet som ble erholdt ble oppløst i diklormetan (50 ml) og vasket med mettet vandig natriumklorid (20 ml). Diklormetanløsningen ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Råproduktet ble kromatografert over kiselgel idet man eluerte med 20% metanol i etylacetat. Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet. Det erholdte gule skum ble rystet i eter i 20 minutter, det hvite faste stoff filtrert av og tørket i vakuum, og man fikk tittelforbindelsen (0,29 g, 44%), smp. 142-144°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 63,30; H: 5,76; N: 20,98;

Beregnet for C25H25N703: C: 63,68; H: 5,34; N: 20,79%.

Eksempel 93- 95

Forbindelsene i Tabell 12 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Eksempel 92 ved bruk av det passende substituerte aminopyrazol.

Eksempel 96 5- r4-( 2- metylimidazof 4. 5- clpyrid- 1- yl) fenyl1- 1. 6 r 7 r8-tetrahydro-1.3 r 8-trimetylpyrazolor3.4-blTl.41diazepin-7-on Fremgangsmåte III

En suspensjon av l,3-dimetyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b]-[l,4]diazepin-7-on (Eksempel 91) i tørt dimetylformamid (11 ml) under nitrogen ved værelsestemperatur ble behandlet med natriumhydrid (56 mg, 60% dispersjon i olje, 1,4 mmol) og omrørt i 30 minutter og man fikk en rød løsning. Metyljodid (128 mg, 1,27 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i ytterligere 16 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble renset ved flash-kromatografi idet man eluerte med etylacetat:dietylamin = 20:1. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (220 mg, 48%), smp. 248-250°C (fra metanol).

Analyse %:-

Funnet: C: 65,83; H: 5,26; N: 24,24;

C22H21N70 krever: C: 66,15; H: 5,30; N: 24,-55%.

Eksempel 97- 134

Forbindelsene vist i Tabell 13 og 14 ble fremstilt ved prosedyrene fra Eksempel 90-96 (Fremgangsmåte I-III) ved bruk av de egnede diaminopyrazoler og halider. Smeltepunktene og analysene av forbindelsene erholdt er gitt i

Tabellene.

Eksempel 135- 137

Forbindelsene vist i Tabell 15 ble fremstilt ved fremgangsmåten fra Eksempel 19 av det egnede pyrazodiazepin-on.

Eksempel 138 1f 6- Dihydro- lf 9- dimetyl- 5-[ 4-( 2- metylimidazo[ 4, 5- clpyrid-1-vl)fenyll-3-( 3- pyridyl) triazoloT3. 4- g1pyrazolor3 r4-blfl.41diaze<p>in

Tionet fra Eksempel 139 (464 mg, 1,0 mmol), hydrazinhydrat (100 mg, 2,0 mmol), rødt kvikksølv(II)oksyd (216

mg, 1,0 mmol) og n-butanol blerørt sammen under nitrogen ved tilbakeløpstemperatur i 15 minutter, og ved værelsestemperatur i 1 time. Blandingen ble filtrert gjennom "Arbocel"-filter, og filterkaken ble vasket med metanol. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet

ble suspendert i trietylortoacetat (9 ml) ved tilbakeløps-temperatur. Eddiksyre ble tilsatt, og den resulterende løsning ble oppvarmet i 1% time ved tilbakeløpstemperatur. Løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum, og residuet ble oppløst i IM saltsyre (20 ml), vasket i etylacetat, og den vandige fasen ble nøytralisert med mettet vandig kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert i diklormetan (2 x 20 ml), tørket (MgS04) og løsningsmiddelet ble fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med diklormetan:metanol = 85:15) etterfulgt av triturering med etylacetat:eter = 1:3. Tittelforbindelsen ble erholdt som et lysebrunt fast stoff (95 mg, 20%), smp. 208°C.

<X>H-NMR (500MHz, CDC1<3>). 2,59 (3H, s); 2,73 (3H, s), 3,51 (1H, d, J 15Hz); 4,11 (3H, s); 5,05 (1H, d, J 15Hz); 7,12

(1H, d, J 5Hz); 7,44 (1H, dd, J 6 og 8 Hz); 7,51 (2H, d, J 8Hz); 8,38 (2H, d, J 8Hz); 8,43 (2H, m); 8,66 (1H, d, J 6Hz); 9,07 (1H, s); 9,40 (1H, s).

Eksempel 139- 141

Forbindelsene i Tabell 16 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Eksempel 34 ved bruk av tionene fra Eksempel 135-137 respektive, og man oppnådde ringlukning med maursyre.

Eksempel 142 1r 6 r7 r8- Tetrahydro- 5- r 4-( 2- metylimidazo r4 f5- c] pyrid- l- yl) - fenyl- 1f3 r6 f8- tetrametylpyrazolor3> 4- b] T1r 41diazepin- 7- one

1,3-Dimetyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-1,6,7,8-tetrahydropyrazolo[3,4-b][1,4]diazepin-7-on (Eksempel 91) (752 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt i en suspensjon av natriumhydrid (80 mg, 60% dispersjon i olje, 2,0 mmol) i tørt dimetylformamid (10 ml) under nitrogen ved værelsestemperatur. Blandingen ble rystet i 5 minutter, deretter omrørt i 1 time. Metyljodid (284 mg, 2,0 mmol) ble tilsatt, og etter 30 minutter ble det tilsatt ytterligere natriumhydrid (120 mg, 60% dispersjon i olje, 3,0 mmol). Etter ytterligere 30 minutter, ble metyl jodid (284 mg, 2,0 mmol) tilsatt, og den mørkebrune blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i ytterligere 2 timer. Blandingen ble så helt i isvann (50 ml) og ekstrahert med diklormetan (4 x 30 ml). De kombinerte ekstraktene ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk, og den resulterende brune gummi ble renset ved kolonnekromatografi (Merck

Kieselgel, 70 g, 10-40u), idet man eluerte med etylacetat-rdietylamin = 20:1. Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/- metanol og man fikk tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff, smp. 222-225°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 66,00; H: 5,77; N: 23,01; C23H23N70' 1/3 H20 krever: C: 65,86; H: 5,69; N: 23,37%

Eksempel 143

8f 9- Diklor- 6- metyl- 5- r4-( 2- metylimidazor4r 5- clpyrid- l- yl)-fenyll- 6H- imidazorif 2- a] Tlr 51benzodiazepin

En løsning av 8,9-Diklor-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)-fenyl]-3H-imidazo[l,2-a][1,5]benzodiazepin (230 mg, 0,5 mmol) i tørt dimetylsulfoksyd (2 ml) ble tilsatt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (20 mg, 60% dispersjon i olje, 0,5 mmol) i tørt dimetylsulfoksyd (1 ml) under nitrogen med avkjøling ved bruk av et kaldtvannsbad. Blandingen ble omrørt i lh time ved ca. 15"C og 30 minutter ved værelsestemperatur, og man fikk mørkebrun løsning. Metyljodid (78 mg, 0,55 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 45 minutter. Blandingen ble helt i diklormetan (150 ml) og vasket med vann (7 x 70 ml), og saltlake (50 ml). Den organiske løsningen ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk, og residuet ble renset på kiselgel (20 g, 10-40u), idet man eluerte med etylacetat:-dietylamin = 19:1. Produktet ble ytterligere renset ved triturering med tørr eter og man fikk tittelforbindelsen som et brunt fast stoff (5 mg, 2%), smp. 268-270°C.

^■H-NMR (300 MHz, CDC13). 2,64 (3H, s); 3,07 (3H, s); 6,28 (1H, s); 7,17 (1H, d, J 5 Hz); 7,23 (1H, s); 7,28 (1H, s);

7,39 (1H, s); 7,41 (1H, s); 7,47 (2H, d, J 8 Hz); 7,65 (2H, d, J 8 Hz); 8,43 (1H2, d, J 5 Hz); 9,10 (1H, s).

Eksempel 144

6 f8- Dihydro- 3 r 8- dimetyl- 5-\ 4- f 2- metylimidazo\ 4. 5- clpyrid-l- yl )- fenyl]- 7H- isotiazolor4r 5- b][ 1f41diazepin- 7- on (a) 5-brom-3-metyl-4-nitroisotiazol (J. Chem. Soc.,

(1959), 3061) (1,12 g, 5,0 mmol) ble suspendert i

etanol (20 ml) ved 0°C og metylamin i gassform ble boblet gjennom i 20 minutter. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 30 minutter og løsningsmid-delet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (100 ml) og vasket med mettet vandig natrium bikarbonat (50 ml). Det organiske lag ble tørket (MgS04), konsentrert under redusert trykk og renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med diklormetan og man fikk 3-metyl-5-metylamino-4-nitroisotiazol (662 mg, 77%) som et hvitt fast stoff, smp. 153°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 34,58; H: 4,00; N: 23,73;

C5H7N302S krever: C: 34,68; H: 4,07; N: 24,26%.

^-NMR (250 MHz, CDC13). 2,65 (3H, s); 3,23 (3H, d, J 5Hz); 8,20 (1H, br s).

(b) 3-Metyl-5-metylamino-4-nitroisotiazol (520 mg, 3,0

mmol) ble redusert i henhold til prosedyren i Fremstilling 11 (d) og man fikk 4-amino-3-metyl-5-metylaminoisotiazol (422 mg, 98%).

^-NMR (250 MHz, CDC13). 2,20 (2H, br s); 2,30 (3H,

s); 2,95 (3H, s); 4,30 (1H, br s). (c) En blanding av 4-amino-3-metyl-5-metylaminoisotiazol (420 mg, 2,9 mmol), etyl-4'-(2-metylimidazo[4,5-c]-pyrid-l-yl)benzoylacetat (969 mg, 3,0 mmol) og vannfritt sinkklorid (39 mg, 0,29 mmol) ble omrørt i etanol ved tilbakeløpstemperatur i 18 timer. En ytterligere mengde (39 mg) sinkklorid ble tilsatt, og oppvarmingen ble fortsatt i et forseglet kar ved 100°C i 6 timer. Blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur i 16 timer, og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (150 ml) og vasket med saltlake. Den organiske løsning ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med diklormetan:metanol = 9:1) etterfulgt av reversfase h.p.l.c. (C18 silylert kiselgel, metanol:vann = 70:30) og man fikk et fast stoff som ble omkrystallisert fra etylacetat. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (190 mg, 16%), smp, 214-216°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 61,05; H: 4,58; N: 20,19; C21H18N60S- 0,5H20 krever: C: 61,30; H: 4,65; N: 20,42%.

Fremstilling 1

Etyl- 4'-( 2- metylimidazof 4, 5- c] pyrid- l- yl) benzoylacetat Fremgangsmåte A

I alt vesentlig ifølge fremgangsmåten beskrevet av Y. Kishi, S. M. Hannick, J. Org. Chem. r 1983. 48. 3822.

Sinkstøv (824 mg, 13,7 mmol) ble suspendert i tørt tetrahydrofuran (3 ml) under nitrogen og rystet ved værelsestemperatur i 10 minutter. Etylbromacetat (2 dråper) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter. En løsning av l-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo-[4,5-c]pyridin (640 mg, 2,74 mmol) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 minutter. En løsning an etylbromacetat (1,822 g, 10,94 mmol) i tørt tetrahydrofuran (2 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av en time ved tilbakeløpstem-peratur, og etter ytterligere 10 minutter fikk løsningen anta værelsestemperatur. 50% vandig kaliumkarbonat (1 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 45 minutter ved værelsestemperatur og deretter filtrert gjennom "Arbocel"-filter, idet man vasket med THF. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og gav en gul gummi. Dette stoffet ble behandlet med en blanding av 20% vandig trifluoreddiksyre (10 ml) og diklormetan (50 ml) ved værelsestemperatur i 15 minutter. Blandingen ble nøytralisert ved å tilsette mettet vandig natriumhydrogenkarbonat, og deretter ble den ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi (idet man eluerte med 10-20% metanol i etylacetat), og man fikk etyl-4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (480 mg, 54%) som en gul gummi.

Materialet som man fikk med Fremgangsmåte A var et hvitt fast stoff, smp. 111-112°C (etter omkrystallisering fra etylacetat).

^-NMR (300 MHz, CDC13). 1,32 (3H,t,J 6Hz); 2,61 (3H,s); 4,09 (2H,s); 4,28 (2H,q,J 6Hz); 7,16 (lH,d,J 6Hz); 7,55 (2H,d,J 9Hz); 8,23 (2H,d,J 9Hz); 8,46 (lH,d,J 6Hz); 9,09 (1H,S).

Fremgan gsmåte B

(a) 4-( 4- Acetylfenyl) amino- 3- nitropyridinhydroklorid En løsning av 4-klor-3-nitropyridinhydroklorid (9,75 g, 50 mmol) i etanol (40 ml) ble tilsatt til en omslemming av p-aminoacetonfenon (6,76 g, 50 ml) i etanol (25 ml), og blandingen ble omrørt ved værelsestemperatur over natten. Blandingen ble avkjølt i is, og det gule faste stoff ble filtrert av og tørket i vakuum. Utbytte 10,1 g (69%), smp. 197-200°C. <1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 2,61 (3H, s); 7,19 (1H, d, J 7Hz); 7,53 (2H, d, J 8Hz); 8,07 (2H, d, J 8Hz); 8,33 (1H, d, J 7Hz); 9,36 (1H, s); 10,74 (1H, s).

(b) 4-( 4- Acetylfenyl) amino- 3- aminopyridin 4-(4-Acetylfenyl)amino-3-nitropyridinhydroklorid (2,0 g, 71,8 mmol) ble fordelt mellom vandig natriumhydroksyd og diklormetan (3 x 20 ml). De sammenslåtte organiske faser ble tørket i 3,5 timer. Katalysatoren ble filtrert av, og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og man fikk et brunt fast stoff (1,8 g) som ble anvendt direkte i den neste reaksjon uten rensing, smp. 165-166°C (etter omkrystallisering fra etanol). lH-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 2,47 (3H, s); 5,00 (2H, br s) ; 7,04 (3H, m); 7,70 (1H, br s); 7,83 (2H, d, J 8Hz)); 7,98 (1H, br s); 8,12 (1H, s).

(c) l-( a- Acetyl) fenyl- 2- metylimidazor4r 5- clpyridin En løsning av 4-(4-acetylfenyl)amino-3-aminopyridin (68,0 g, 0,3 mmol) i eddiksyre (204 ml) og eddiksyreanhydrid (204 ml) ble oppvarmet ved 95°C i 1% time, deretter av-kjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i vann (500 ml) og gjort basisk ved å tilsette mette vandig ammoniak. Produktet ble filtrert av, vasket med vann (2 x 100 ml) og tørket i vakuum hvilket gav tittelforbindelsen, (61,0 g, 81%) som et brunt fast stoff, smp. 155-156°C (etter omkrystallisering fra vann).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13). 2,59 (3H, s); 2,72 (3H, s) ,* 7,12 (1H, d, J 5Hz); 7,53 (2H, d, J 8Hz); 8,22 (2H, d, J 8Hz); 8,40 (1H, d, J 5Hz); 9,04 (1H, s).

(d) Etyl- 4'-( 2- metylimidazo[ 4r5- c] pyrid- l- yl] benzoylacetat

En løsning av l-(4-acetyl)fenyl-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin (17,5 g, 69,7 mmol) i tørt tetrahydrofuran (175 ml) ble tilsatt til oppslemming av natriumhydrid (3,68 g, 153 mmol) i en blanding av tørt tetrahydrofuran (35 ml) og dietylkarbonat (24,7 g, 209 mmol) ved tilbakeløpstempera-tur ved omrøring i 45 minutter. Etter ytterligere 1 time ble blandingen avkjølt, heksan (200 ml) ble tilsatt, og den resulterende felning ble filtrert av og vasket med heksan (2 x 100 ml). Det faste stoff ble suspendert i etylacetat (200 ml), og eddiksyre (10,2 g) ble tilsatt, og det organiske skikt ble adskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (100 ml), og de kombinerte organiske løsninger ble vasket med vann (200 ml), tørket (MgS04) og konsentrert, hvilket gav en gummi (17,3 g, 77%). Dette materialet kunne ytterligere renses hvis ønskelig ved flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat: metanol = 7:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

Fremgangsmåte C

(a) 4-( 2- metylimidazor4r5- clpyrid- l- yl) benzoesyre En blanding av 4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzo-nitril (12 g, 51,3 mmol) og 40% vandig natriumhydroksyd (55 ml) i absolutt etanol (55 ml) ble oppvarmet ved til-bakeløpstemperatur i 1% time. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og det brune residuum ble oppløst i vann. Løsningen ble nedkjølt til 0°C ved å tilsette is. Iseddik (33 ml) ble tilsatt sakte. Det lysebrune faste stoff som falt ut, ble filtrert av, vasket med vann, og tørket i vakuum ved 70°C. Utbytte 9,14 g (70%).

<X>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 2,49 (3H, s); 7,25 (1H, d, J 6Hz); 7,72 (2H, d, J 6Hz); 8,17 (2H, d, J 6Hz); 8,30 (1H, d, J 6Hz); 8,92 (1H, s).

(b) Etyl- 4'-( 2 - metylimidazo[ 4 f 5- c] pyrid- 1- yllbenzoy1-acetat

Oksalylklorid (17,0 ml, 184 mmol) ble tilsatt til en blanding av 4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoesyre (11,64 g, 46 mmol) og tørt dimetylformamid (0,2 ml) i tørt diklormetan (200 ml) under nitrogen med is-kjøling. Ved slutten av tilsetningen ble blandingen rystet i 1 time ved værelsestemperatur, og deretter konsentrert under redusert trykk og suspendert på nytt i tørt diklormetan (200 ml).

I en adskilt kolbe ble isopropylmagnesiumklorid (137 ml av en 2M løsning i tetrahydrofuran, 274 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter til en løsning av etylmalonsyre (18,14 g, 137 mmol) i tørt diklormetan (100 ml) ved 0°C. Etter ytterligere 20 minutter ble løsningen ved værelsestemperatur tilsatt til en suspensjon av syrekloridet fremstilt ovenfor. Den røde blanding ble rystet ved værelsestemperatur i 30 minutter og deretter avkjølt i is mens 4N saltsyre (250 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 10 minutter ved værelsestemperatur, fortynnet med diklormetan (200 ml), og skiktene ble separert. Det vandige skikt ble nøytralisert med mettet vandig natriumbikarbonat, og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). De sammenslåtte ekstrakter ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk og gav en gul gummi som krystalliser-te sakte ved henstand. Utbytte 12,10 g (80%).

Fremstilling 2

Etyl- 4'-( 2f 4f 5- trimetylimidazor4, 5- clpyrid- 1- yl] benzoylacetat

Metoden fra Fremgangsmåte A i Fremstilling 1 ble fulgt idet man anvendte som utgangsmateriale sinkstøv (11,54 g), l-(4-cyanofenyl)-2,4,6-trimetylimidazo[4,5-c]pyridin (9,30 g) og etylbromacetat (23,7 g). Utbyttet av tittelforbindelsen var 10,50 g, 84% som en gul gummi.

^-NMR (300 MHz, CDC13) 1,37 (3H, t, J 7Hz); 2,60 (3H, S); 2,63 (3H, s); 2,92 (3H, s); 4,11 (2H, s); 4,32 (2H, d, J 7Hz); 6,82 (1H, s); 7,55 (2H, d, J 8Hz); 8,23 (2H, d, J 8Hz).

Fremstilling 3

Etyl- 4- f 2. 6- dimetylpyrid-3-yl)benzoylacetat Metoden fra Fremgangsmåte A i Fremstilling 1 ble fulgt, men man anvendte 3-(4-cyanofenyl)-2,6-dimetylpyridin istedenfor 1-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin for å få tittelforbindelsen.

<1>H-NMR (CDC13): 1,30 (3H, t, J 6Hz); 2,52 og 2,62 (hver 3H, s); 4,50 (2H, s); 4,25 (2H, q, J 6Hz); 7,11 (1H, d, J 6Hz); 7,45 (3H, m); 8,08 (2H, d, J 9Hz).

Fremstilling 4

Etyl- 2-( 2- metylimidazor4f 5- c] pyrid- l- yl) pyrid- 5- oyl- acetat (a) 4- Klor- l-( 5- etoksykarbonylpyrid- 2- yl)- 2- metylimidazof4,5-clpyridin

4-Klor-2-metylimidazo[4,5-c]pyridin<*> (3,34 g, 20 mmol), og etyl-6-klornikotinat (3,71 g, 26,2 mmol) ble oopløst i N,N-dimetylformamid (42 ml). Kaliumkarbonat (2,76 g, 20 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp over natten. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og råproduktet ble renset ved flash-kromatografi idet man eluerte med etylacetat. Fraksjoner som inneholdt produktet, ble inndampet, og det resulterende skum ble triturert med eter. Det faste stoff ble filtrert og tørket under redusert trykk hvilket gav tittelforbindelsen som et gult fast stoff (3,2 g, 51%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,47 (3H, t, J 6Hz); 2,84 (3H, s); 4,56 (2H, q, J 6Hz); 7,38 (1H, d, J 4Hz); 7,59 (1H, d, J 6Hz); 8,25 (1H, d, J 4Hz); 8,63 (1H, d, J 6Hz); 9,36 (1H, s).

<*> fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet i Chem. Pharm. Bull.. 12 ( 8) r 866- 872.

(b) l-( 5- Etoksykarbonylpyrid- 2- yl)- 2- metylimidazo\ Ar 5-Cl<py>ridin

En løsning av 4-klor-l-(5-etoksykarbonylpyrid-2-yl)-2-metylimidazoE4,5-c]pyridin i etanol (100 ml) ble hydrogenert over 30% palladium på karbon (3 g) og magnesium-oksyd (0,8 g) ved 50 p.s.i. (345 kPa) i 30 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "arbocel11-filter og filterkaken ble vasket med kokende etanol (6 x 50 ml). Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og man fikk tittelforbindelsen som et et hvitt skum, (2,75 g, 96%).

<X>H-NMR (300 MHz metanol-d4) 1,51 (3H, t, J 6Hz); 2,83 (3H, s); 4,53 (2H, q, J 6Hz); 7,70 (1H, d, J 4Hz); 7,92 (1H, d, J 6Hz); 8,43 (1H, d, J 4Hz); 8,72 (1H, d, J 6Hz); 8,97 (1H, s); 9,32 (1H, s).

(c) 6-( 2- Metylimidazor4. 5- cl pyrid- l- yl ) pyridin-3-karbok-syl syre l-( 5-Etoksykarbonylpyrid-2-yl)-2-metylimidazo[4,5-c]-pyridin (2,75 g, 9,75 mmol) ble oppløst i etanol (15 ml) og 2N vandig natriumhydroksyd (5,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 dager ved værelsestemperatur og deretterble løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble nøytralisert (pH6) med fortynnet saltsyre, og den resulterende feining ble filtrert av og tørket i vakuum. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt fast stoff (1,70 g, 69%).

<1>H-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 2,70 (3H, s); 7,58 (1H, d, J 4Hz); 7,93 (1H, d, J 6Hz); 8,36 (1H, d, J Hz); 8,58 (1H, d, J 6Hz); 8,96 (1H, s); 9,18 (1H, s).

(d) Etyl- 2- f 2- metylimidazor4r 5- clpYrid- l- yl1pyrid-5-oylacetat

Metoden fra Fremstilling 1, Fremgangsmåte D, (b) ble fulgt idet man substituerte pyridin-3-karboksylsyren fra (c) ovenfor for 4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoesyre. Tittelforbindelsen ble erholdt som en orange gummi.

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,40 (3H, t, J 6Hz); 2,80 (3H, s); 4,11 (2H, s); 4,35 (2H, q, J 6Hz); 7,40 (1H, d, J 4Hz); 7,58 (1H, d, J 6Hz); 8,38 (1H, d, J 4Hz); 8,57 (1H, d, J 6Hz); 9,10 (1H, s); 9,25 (1H, s).

Fremstilling 5

Etyl- 4' r 5- klor- 4-( 1 r3 - dioksolan- 2- yl)- 2- metylimidazol- l-yll- benzoylacetat

(a) 5- Klor- l-( 4- cyanofenyl)- 2- metylimidazol En løsning av l-(4-cyanofenyl)-2-metylimidazol (3g, 16,4 mmol) og N-klorsuccinimid (2,18 g, 16,3 mmol) i kloroform (180 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer, deretter vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et gult fast stoff. Triturering med eter etter-lot et lyst, gult fast stoff (2,38, 67%). ^-NMR (300 MHz, CDC13) 2,30 (3H, s); 6,99 (1H, s); 7,43 (2H, d J 8,5Hz); og 7,88 (2H, d, J 8,5Hz). (b) 5-Klor-l-( 4- cyanofenyl)- 4- jod- 2- metylimidazol Jodklorid (3,2 g, 20 mmol) i eddiksyre (10 ml) ble hurtig tilsatt dråpevis til en omrørt løsning av produktet fra (a) (1,6 g, 7,3 mmol) og natriumacetat i eddiksyre (40 ml). Etter oppvarming under tilbakeløp i 2 timer, ble blandingen inndampet til tørhet og delt mellom mettet vandig matriumbikarbonat (som inneholdt overflødig natri-umtiosulfat) og diklormetan. Det organiske skikt ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Triturering med eter-pentan (1:1) gav et lyst, gult fast stoff (1,8 g, 72%).

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,30 (3H, s); 7,42 (2H, d, J 8,5Hz) og 7,88 (2H, d, J 8,5Hz).

(c) 5- Klor- l-( 4- cyanofenyl)- 2- metylimidazol- 4- karboks-aldehyd

En løsning av produktet fra (b) (1,03 g, 3,0 mmol) og tetrakis (trifenylfosfin)palladium (0,3 g) i THF (70 ml) ble installert under en atmosfære av karbonmonoksyd og oppvarmet til 50°C. Tributylinhydrid (0,96 g, 3,3 mmol) i THF (40 ml) ble tilsatt ved en motor-drevet sprøyte i løpet av 4,5 timer. Etter ytterligere 0,5 time ble blandingen omrørt med 100 ml av en 10% kaliumfluorid-løsning i 15 minutter, og deretter ekstrahert to ganger med diklormetan. De organiske skiktble tørket over magnesiumsulfat og inndampet til et orange fast stoff.

Flash-kromatografi (idet man eluerte med etylacetat:eter = 1:1) gav et hvitt fast stoff (0,245 g, 33%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,34 (3H, S); 7,48 (2H, d, J 8,3-Hz); 7,95 (2H, d, J 8,3Hz) og 9,96 (1H, s).

(d) 5- Klor- 4- f 1r 3- dioksolan- 2- yl)-!-( 4^ cyanofenyl)- 2-mety1- imidazol

En omrørt blanding av aldehydet fra )c) (0,24 g, 1,0 mmol) og 4-toluensulfonsyrehydrat (0,21 g, 1,1 mmol) og etan-1,2-diol (0,5 ml, 8,0 mmol) i diklormetan (8 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp gjennom en "Dean-Stark"-felle som inneholdt 4A molekylsikt, i 6 timer. Etter å ha stått ved 25°C i 70 timer, ble blandingen vasket med vandig natrium-bicarbonat og inndampet til et gult fast stoff.

Residuet ble flash-kromatografert (idet man eluerte med etylacetat:metanol = 9:1) og man fikk et hvitt krystallint fast stoff (0,13 g, 45%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,30 (3H, s); 4,08 (2H, m); 4,31 (2H, m); 5,95 (1H, s); 7,41 (2H, d, J 8,3Hz); 7,88 (2H, d, J 8,3Hz).

(e) Etyl- 4'- r5- klor- 3-( 1. 3- dioksolan- 2- yl1- 2- metylimidazol- l - yl1benzoylacetat

Nitritet erholdt fra (d) ble behandlet som i Fremstilling 1 ovenfor for å produsere tittelforbindelsen i et utbytte på 91%.

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,27 (3H, t, J 7Hz); 2,27 (3H, s); 4,04 (4H, br s); 4,28 (4H, m); 5,93 (1H, s); 7,37 (2H, d, J 8,3Hz); 8,12 (2H, d, J 8,3Hz).

Fremgangsmåter for fremstilling av andre B-ketoestere for bruk som mellomprodukt i denne oppfinnelsen er beskrevet i den europeiske patentsøknad 88309039.1.

Fremstilling 6

7 f 8- Dimetyl- 2- hydrazino- 4- T4-( 2- metylimidazo\ 4 r5- c] pyrid-1- yl) fenyl1- 3H- f1r 51benzodiazepin

En blanding av 2,3-dihydro-7,8-dimetyl-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-tion (411 mg, 1,0 mmol), hydrazinhydrat (60 mg, 1,2 mmol) og p-toluensulfonsyre (10 mg) i n-butanol (5 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 1,5 timer. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og råproduktet ble anvendt direkte i Eksempel 29-31.

Fremstilling 7

7, 8- Diklor- 2- hydrazino- 4- T4- f 2- metylimidazo T4 r 5- c] pyrid- l-yl ) feny! 1 - 3H- Tl r 5] benzodiazepin

En blanding av 7,8-diklor-2,3-dihydro-4-[4-(2-metylimidazo [4, 5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-1H-[1,5]benzodiazepin-2-tion (452 mg, 1,0 mmol), hydrazinhydrat (100 mg, 2,0 mmol) og rødt kvikksølv(II)oksyd (217 mg, 1,0 mmol) i n-butanol ble oppvarmet ved 100°C i 30 minutter. Blandingen ble fortynnet med metanol (300 ml), filtrert gjennom "Arbocel" filter, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Råproduktet ble anvendt direkte i Eksempel 32.

Fremstilling 8

4, 5- Diamino- l-( 1, 1- dimetyletyl)- 3- metylpyrazol

(a) 5-Amino-l-(1,1-dimetyletyl)-3-metylpyrazol ble behandlet med natriumnitrit i vandig eddiksyre i henhold til metoden beskrevet i J. Amer. Chem. Soc. f 1959, 8_1, 2456. Det røde faste produkt som ble utfelt fra reaksjonsblåndingen ble filtrert av, vasket med vann, og tørket i vakuum.

1H-NMR (300 MHz, CDC13) 1,62 (9H, s); 2,68 (3H, s); 7,10 (2H, br s, bytter med D20).

(b) 5-Amino-l-(1,1-dimetyletyl)-3-metyl-4-nitropyrazol

(2,32 g, 12,7 mmol) erholdt fra (a) i etanol (150 ml) ble hydrogenert ved 20 p.s.i. over 10% palladium på kull (230 mg) i 90 minutter ved værelsestemperatur. Katalysatoren ble filtrert av og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi produktet som et ustabilt rødt fast stoff (1,68 g, 73%).

Fremstilling 9

4, 5- Diamino- l-( 2- hyroksyetyl)- 3- metylpyrazol

( a) 5- Amino- l-( 2- hyroksyetyl)- 3- metyl- 4- nitrosopyrazol

5-Amino-l-(2-hyroksyetyl)-3-metylpyrazol (Bull. soc. chim. France, 255 (1975)) (1,41 g, 10 mmol) ble oppløst i en blanding av vann (7 ml) og iseddik (1,4 ml). Natriumnitrit (0,8 g, 11,6 mmol) i vann (7 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 0,5 time ved 0°C. Den røde løsningen ble omrørt ved 0°C, og etter en time ble det faste stoff som var blitt utfelt filtrert av og tørket i vakuum, og man fikk tittelforbindelsen som et rødt fast stoff (1,2 g, 70%).

^-NMR (300 MHz, DMS0-d6) 2,57 (3H, s); 3,30 (2H, br); 3,62 (2H, t, J 4Hz); 3,85 (2H, t, J 4Hz); 3,85 (2H, t, J 4Hz); 7,50 (1H, vid).

( b) 4, 5- Diamino- l-( 2- hyroksyetyl)- 3- metylpyrazol

5-Amino-l-(2-hydroksyetyl)-3-metyl-4-nitropyrazol (0,9 g, 5,3 mmol) ble oppløst i en blanding av etanol (40 ml) og diklormetan (40 ml) og hydrogenert over 10 % Pd/C (0,1 g) ved 20 p.s.i. og 20°C i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert på Arbocel og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk, og man fikk tittelforbindelsen som et skum (800 mg, 97%).

^-NMR (300 MHz, CDC13) 2,15 (3H, s); 2,20 (5H, vid); 3,94 (2H, t, J 5Hz); 4,05 (2H, t, J 5Hz).

Fremstilling 10

4r 5- Diamino- 3- metyl- l-( 2- pyridyl) pyrazol

(a) 5- Amino- 3- metyl- l-( 2- pyridyl) pyrazol

3-aminokrotonitril (1,98 g, 24,1 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av 2-hydrazinopyridin (2,63 g, 24,1 mmol) i en blanding av konsentrert saltsyre (2,5 ml) og vann (10 ml). Etter 10 minutter ved værelsestemperatur, ble konsentrert saltsyre (5 ml) tilsatt, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og gjort basisk ved tilsetning av mettet vånding kaliumkarbonat. Det utfelte faste stoff ble filtrert av og tørket, og man fikk tittelforbindelsen, 2,43 g (58%).

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,25 (3H, s); 5,37 (1H, s); 5,92 (2H, br s); 7,07 (1H, m); 7,76 (1H, m); 7,94 (1H, d, J 7Hz); 8,32 (1H, d, J 6Hz); ppm.

Analyse %:-

Funnet: C: 62,05; H: 5,77; N: 32,25;

C9H10N4 krever: C: 62,05; H: 5,79; N: 32,16%. (b) 5- Amino- 3- metyl- 4- nitriso- l-( 2- pyridyl) pyrazol Ved fremgangsmåten fra Fremstilling 8(a), ble 5-amino-3-metyl-l-(2-pyridyl)pyrazol (2,21 g, 12,7 mmol) behandlet med natriumnitrit i vandig eddiksyre. Det utfelte faste stoff ble triturert med metanol (250 ml), og morsvæskene ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et rød-brunt fast stoff (1,37 g, 53%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,84 (SH, s); 7,22 (1H, m); 7,88 (1H, m); 7,97 (1H, d, J 7Hz); 8,39 (1H, d, J 3Hz); 9,20 (2H, br s)ppm.

(c) 4r 5- Diamino- 3- metyl-l-r 2-pyridyl)pyrazol

Ved fremgangsmåten fra Fremstilling 8(b), ble 5-Amino-3-metyl-4-nitriso-l-(2-pyridyl)pyrazol (1,37 g, 6,75 mmol) i etanol:diklormetan = 4:1 (50 ml) hydrogenert over 10% palladium på karbon ved 20 p.s.i. for å gi tittelforbindelsen (1,27 g, 100%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,24 (3H, s); 7,05 (1H, m); 7,77 (1H, m); 7,89 (1H, d, J 6Hz); 8,31 (1H, d, J 3Hz)ppm.

I tillegg ble en veldig vid resonanse mellom 2 og 6 ppm observert, antageligvis i forbindelse med NH2 gruppene.

Fremstilling 11

2- Hydroksyimino- 3- okso- 3- fenylpropannitri1

En suspensjon av benzoylacetonitril (11,7 g, 80,7 mmol) i en blanding av iseddik (34 ml) og vann (1 ml) ble omrørt kraftig ved 10°C mens en vånding løsning av natriumnitrit (6,1 g, 88,4 mmol i' 7 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter. Blandingen ble omrørt i 1 time ved værelsestemperatur og deretter helt i isvann (600 ml). Det gule faste stoff som ble utfelt ble filtrert av , vasket med vann (100 ml) og tørket, og man fikk tittelforbindelsen, 7,8 g (56%), smp. 126-128°C (litteratur: smp. 117-119°C); Ger. Offen. 2,772,416 (1978).

Analyse %:-

Funnet: C: 62,10; H: 3,64; N: 16,16;

C9H6N202 krever: C: 62,07; H: 3,47; N: 16,08%.

Fremstilling 12- 18

De følgende 2-hydroksyimino-B-ketonitriler (Tabell 17) ble fremstilt ved fremgangsmåten i Fremstilling 11, idet man begynte med det tilsvarende B-ketonitril, eller, i de pyridyl substituerte tilfeller, natriumsaltet til B-keto-nitrilet.

Fremstilling 19 5- Amino- l- metyl- 4- nitriso- 3- fenylpyrazol

En blanding av 2-hydroksyimino-3-okso-3-fenylpropannitril (2,61 g, 15 mmol) og metylhydrazin (1,1 ml, 21 mmol) ble omrørt ved tilbakeløpstemperatur i 2 timer, avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppdelt mellom eter (50 ml) og fortynnet saltsyre (50 ml, 2N løsning). Den vandige fase ble adskilt og gjort basisk ved tilsetning av mettet vandig kaliumkarbonat. Det røde faste stoff som ble utfelt ble filtrert av og tørket, og man fikk tittelforbindelsen, 1,40 g, (46%). smp. 230-231°C.

(literatur: smp. 230-231°C, Gazz. Chim. Ital., (1968), 98, 569.

Fremstilling 20- 28

De følgende aminonitrosopyrazoler i Tabell 18 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Fremstilling 19, idet man begynte med det tilsvarende 2-hydroksyimino-3-ketonitril og substituerte hydrazin.

Fremstilling 29 4r 5- Diamino- l- metyl- 3-( 2- tienyl) pyrazol

En suspensjon av 5-amino-4-nitriso-l-metyl-3-(2-tienyl)-pyrazol (1,255 g, 6,03 mmol) i etanol (90 ml) ble hydrogenert ved 20 p.s.i. over 10% palladium på karbon (130 mg) ved værelsestemperatur i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom "Arbocel"-filter og filtratet ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen som et rød-brunt fast stoff (1,133 g, 97%, smp. 154-155°C.

<X>H-NMR (300MHz, CDC13) 2,60 (2H, br s); 3,38 (2H, br s); 3,74 (3H, s); 7,11 (1H, dd, J 2 og 3Hz); 7,27 (1H, d, J 3Hz); 7,41 (1H, d, J 2Hz).

Fremstilling 30- 38

Diaminopyrazolene i Tabell 19 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Fremstilling 29 ved bruk av aminonitrosppyrazolene fra Fremstilling 20-28 som start-materialer.

Fremstilling 39- 42

Forbindelsene i Tabell 20 ble fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i tysk utlegn.skr. 2,023,453, og C. A. Ro-jahr, Ber., (1922), 55_, 2959.

Fremstilling 43

4- Amino- 3-( 2- metoksyetoksy) metyl- 5- metylaminopyrazol (a) 3- Brommetyl- 5- klor- l- metyl- 4- nitropyrazol 5- Klor-l,3-dimetyl-4-nitropyrazol (43 g, 0,29 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (430 ml). Bromin (12 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved tilbakeløps-temperatur i 48 timer mens den ble belyst av en 500W lyskilde. Ytterligere en porsjon bromin (12 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble igjen omrørt ved tilbake-løpstemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og kromatografert på kiselgel (stigende eluering påbegynt med heksan og økende forhold av diklormetan fra 0 til 100%). Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet og man fikk tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. (35 g, 47%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 3,92 (3H, s); 4,64 (2H, s).

(b) 3 - ( 2- metoksyetoksy) metyl- 5- klor- 1- metyl- 4- nitro-pyrgzol .

3-Brommetyl-5-klor-l-metyl-4-nitropyrazol (2,42 g, 9,5 mmol), og sølv-tetrafluorborat (2,22 g, 11,4 mmol), ble omrørt i 2-metoksyetanol (25 ml) ved tilbakeløpstemperatur i 6 timer. Det svarte faste stoff ble filtrert av og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Oljen ble oppløst i etylacetat (100 ml) og vasket med vann (100 ml). Den organiske fase ble tørket over magnesium sulfat og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Produktet ble renset ved kromatografi på kiselgel idet man eluerte med 10% etylacete i diklormetan. Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet, og man fikk tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1>54 g, 65%).

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 3,41 (3H, s); 3,63 (2H, m); 3,81 (2H, m); 3,92 (3H, s); 4,90 (2H, s).

(c) 3-( 2 - Metoksyetoksy) metyl- 1- metyl- 5- mety1amino- 4-nitropyrazol

3-(2-Metoksyetoksy)metyl-5-klor-l-metyl-4-nitropyrazol (1,44 g, 5,8 mmol) ble suspendert i etanol. Metylamin ble boblet inn i suspensjonen i 20 minuttet med ned kjøling med is. Løsningen ble siden oppvamet i et forseglet kar ved 100°C i 3 timer, avkjølt og etanolen ble fjernet under redusert trykk. Det gule faste residuum ble oppløst i diklormetan (150 ml) og vasket i mettet natriumbikarbonat-løsning (50 ml). Den organiske fase ble separert, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og man fikk tittelforbindelsen som et gult fast stoff (1,34 g, 95%).

<1>H-NMR (300 MHz, CDC13) 3,24 (3H, d, J 5Hz); 3,40 (3H,

s); 3,63 (2H, t, J 4Hz); 3,80 (2H, t, J 4Hz); 3,91 (3H, s); 4,81 (2H, s); 7,01 (1H, br s). (d) 4- Amino- 3-( 2- metoksyetoksy) metyl- 5- metylaminpyrazol 3-(2-Metoksyetoksy)metyl-1-metyl-5-metylamino-4-nitropyrazol (0,73 g, 3,0 mmol), hydrazinhydrat (0,5 ml) og Raney-nikkel (200 mg) ble omrørt i etanol (12 ml) ved 50°C i 1,5 timer. Raney-nikkelet ble filtrert av og etanolen fjernet under redusert trykk, og man fikk tittelforbindelsen (0,64 g, 100%).

<X>H-NMR (300 MHz, CDC13) 2,83 (6H, m); 3,39 (3H, s); 3,58 (2H, m); 3,65 (2H, m); 3,68 (3H, s); 4,58 (2H, m).

Fremstilling 44 og 45

Forbindelsene i Tabell 21 ble fremstilt ifølge Fremstilling ll(b) ved bruk av isobutanol eller vandig dimetylformamid istedenfor metoksyetanol.

Fremstilling 46 5- Klor- 3- cykloheksyl- l- metyl- 4- nitropyrazol

5-Klor-3-cykloheksyl-l-metylpyrazol (fremstilt som i US

Patent 4044013) (7,51 g, 37,8 mmol), ble oppløst i konsen-tert svovelsyre (19 ml) og nedkjølt til -10°C. Rykende salpetersyre (12 ml) ble tilsatt i løpet 0,75 time mens temperaturen ble holdt lavere enn 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved 0°C og deretter i 3 timer ved 5°C. Den ble så helt på is (250 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 250 ml). Ekstraktene ble kombinert, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og man fikk tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (7,7 g, .84%)..

tø-NMR :(.3.00 MHz, CDCI3) 1,26-1,54 (5H, m); 1,75-1,99 (5H, m); 3,29 (1H, m); 3,88 (3H, s).

Fremstilling 47- 50

Forbindelsene i Tabell 22 ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 46 ved bruk av det egnede substituerte klorpyrazol.

Fremstilling 51- 59

Forbindelsene i Tabell 23 ble fremstilt ved fremgangsmåten i Fremstilling 43(c) ved bruk av det egnede substituerte 5-klorpyrazol.

Fremstilling 60- 68

Forbindelsene i Tabell 24 ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 43 (d) ved bruk av det egnede substituerte nitropyrazol.

Fremstilling 69

Etyl - 3 - r 3 - ( 2 - metoksyet oksymety 1) - 1 - metyl - 5 - mety 1 aminopyr a - zol- 4- yl1amino- 3- r4'-( 2- metylimidazoT4r 5- clpyrid- l- yl)-fenyll- propenoat

4-Amino-3-(2-metoksyetoksy)mety1-1-mety1-5-metylaminopyrazol (0,64 g, 3,0 mmol), etyl-4'-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)benzoylacetat (0,97 g, 3,0 mmol) og sinkklorid (0,8 g, 0,6 mmol) ble omrørt i etanol ved tilbake-løpstemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og etanolen fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i diklormetan (50 ml) og vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning. Den organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Den mørke røde olje ble kromatografert på kiselgel idet man eluerte med 20% metanol i etylacetat. Fraksjoner som inneholdt produktet ble inndampet og man fikk tittelforbindelsen som et lysebrunt skum (0,72 g, 46%).

Fremstilling 70- 72

De følgende forbindelser i Tabell 25 ble fremstilt ifølge fremgangsmåten i Fremstilling 69 ved bruk av det egnede substituerte diaminopyrazol.

Fremstilling 73

3- Amino- 2- metylaminokinolin

(a) Metylamin i gassform ble boblet gjennom en suspensjon av 2-klor-3-nitrokinolin (1,06 g, 5,1 mmol) i etanol (20 ml) ved 0°C i 15 minutter. Løsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk og det klar-røde residuum ble oppløst i diklormetan (100 ml) og vasket med mettet vandig natriumbikarbonat (50 ml). Det organiske skikt ble tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk for å gi 2-metylamino-3-nitrokinolin (940 mg, 91%) som et rødt fast stoff, smp. 160°C. tø-NMR (300 MHz, CDC13) 3,26 (3H, d, J 4Hz); 7,30

(1H, m); 7,74 (3H, m); 7,85 (1H, br s); 8,97 (1H, s).

(b) 2-Metylamino-3-nitrokinolin (711 mg, 3,5 mmol) ble redusert ifølge metoden fra Fremstilling 11(d) for å

gi tittelforbindelsen, (590 mg, 97%), smp 133-136°C.

Analyse %:-

Funnet: C: 68,10; H: 6,38; N: 23,58;

C10HnN3-0,2H20 krever: C: 67,92; H: 6,49; N: 23,76%.

De følgende forbindelser ble fremstilt ved fremgangsmåtene beskrevet i de respektive utgivelsene nedenfor: 2,3-Diamino-4,6-dimetylpyridin Bull. Chem. Soc. Jp. r 1973. 46 3277-3280

2,3-Diamino-4-metylpyridin V. Tysk OLS 2305339 2.3- Diamino-6-metylpyridin

3.4- Diamino-2,6-dimetylpyridin Chem. Hos. f 63. 162996 3.4- Diamino-2-metoksykarbonyl-5-metyltiofen Pharmazief 1970. 25. 517

4.5- Diamino-3-metyl-l-fenylpyrazol J. Het. Chem. r 1975r 12, 279

4, 5-Diamino-l-metyl-3-fenylpyrazol Farmaco Ed. Sei. r 1982r 37. 116

4,5-Diamino-l,3-dimetylpyrazol Chem- Ztg., 1977, 101, 262. 3,4-Diamino-l,5-dimetylpyrazol ZH. Obsch. Khim.. 1980f 50, 2106.

Claims

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel 1 hvor gruppen omfatter gruppene således at formel 1 omfatter formlene (I), (II) og (III): hvor A betyr en sluttet benzen-, pyridin-, naftalen-, kinolin-, tiofen-, benzotiofen-, pyrazol- eller isotiazol-ring, som valgfritt er substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig er Cx - C4-alkyl; C4- C7-cycloalkyl; halogen; amino substituert med ( Cx - C4-alkyl)sulfonyl; Cx - C4-alkoksy-(C<1> - C4-alkyl )imino; hydroksy(C! - C4-alkyl), (Cx - C4-alkoksy J-C^-C^-alkyl, (Cx - C4-alkoks<y>)-(C2 - C4-alkoksy)-C1-C4-alkyl, -CONR<5>R<6> hvor R<5> og R6 er hver uavhengig H eller C^-Cg-alkyl, eller R<5> er H eller C^-C^-alkyl, og R<6> er 2-pyridyl, eller R<5> og R6 er bundet sammen og danner med nitrogenatomet som de er knyttet til, en morfolinogruppe; og fenyl tienyl eller pyridyl valgfritt substituert med halogen, trifluormetyl eller (Cx - C4-alkoksy)carbonyl, X er 0, S eller NH Y er 1, 4-fenylen eller en gruppe med formel R<1> er enten H eller Cx - C4-alkyl som valgfritt er substituert med en substituent såsom fenyl, (Cx - C4-alkoksy)car-bonyl og di-CC^ - C4-alkyl)amino, eller C2-C4-alkyl substituert med hydroksyl eller med en eller to Ci-C^-alkoksy-grupper eller er (CH2)n<C>ONR<7>R<8> hvor n = 1-4, og R<7> og R<8> er hver, uavhengig av hverandre, H eller C^-C^-alkyl. R2 er H eller C^-C^-alkyl; R3 er H eller C^-C^-alkyl; B er en sluttet 5-leddet heterocyklisk ring som har 1-4 nitrogenatomer eller en sluttet 6-leddet heterocyklisk ring med to nitrogenatomer, og denne sluttede 5- eller 6-leddede ring er valgfritt substituert med 1 eller 2 substituenter som uavhengig er C^-C^-alkyl, trifluormetyl, og okso; og "Het" er enten en 5-leddet aromatisk heterocyklisk ring med to eller tre nitrogenatomer eller en pyridinring; denne ring kan eventuelt være kondensert med en pyridinring eller med en ytterligere 5-leddet aromatisk heterocyklisk ring, og minst en av nevnte heterocykliske ringer inneholder valgfritt et svovel- eller oksygenatom, og minst en av nevnte ringer er valgfritt substituert med 1-3 substituenter som uavhengig er C^-Qj-alkyl, halogen og formyl; og hvor den stiplede linje betyr en valgfri binding; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved(a) å omsette en forbindelse med formel (IV) med en keto-ester med formel (V) for å frembringe en forbindelse med formel (IV'): hvor R<1> er H eller C1-C4-alkyl, Q er en avgående gruppe, og A, Y og Het er som definert ovenfor unntatt at A ikke er substituert med en amino- eller karbamoylgruppe, og å cyklisere forbindelse (IV) for å frembringe en forbindelse med formel (I'): (b) hvis nødvendig, å omsette forbindelse (I') med fosforpentasulfid for å frembringe en forbindelse med formel (le): (c) hvis nødvendig, å omsette forbindelse (le) med ammoniak for å frembringe en forbindelse med formel (I) hvor R<1> er H eller C^-C^-alkyl, X er =NH, og den stiplede linje betyr en binding, (d) hvis nødvendig, å omsette en forbindelse fra (c) hvor R<1> er H med et alkylpropiolat for å danne en forbindelse med formel (II) hvor B er en pyrimidonring, (e) hvis nødvendig, å omsette forbindelse (le) hvor R<1> er H med et alkylkarbazat og cyklisere produktet for å danne en forbindelse med formel (II) hvor B er en 3-okso-l,2,4-triazolring, (f) hvis nødvendig, å omsette forbindelse (le) hvor R<1> er H med hydrazin og enten: (1) diazotere det erholdte hydrazid for å få en forbindelse med formel (II) hvor B er en sluttet tetrazolring, eller (2) omsette det erholdte hydrazin med et alkyl-formiat med formel R<4>C(OAlk)3 hvor Alk er en alkylgruppe, og R4 er H, Cj-C^-alkyl eller haloalkyl for å fremstiile en forbindelse med formel (II) hvor B er en substituert eller en ikke-substituert 1,2,4-triazolring, eller (3) omsette det hydrazid erholdt med trifluoreddiksyre for å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor B er en 1, 2,4-triazolring substituert med en trifluormetylgruppe, (g) hvis nødvendig, omsette forbindelse (le) hvor R<1 >er H med et acetal av aminoacetaldehyd eller en homolog derav for å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor B er en ikke-substituert eller substituert imidazolring, (h) hvis nødvendig, omsette forbindelse (le) hvor hvor R<1 >er H med propargylamin eller en homolog derav for å produsere en forbindelse med formel (II) hvor B er en substituert imidazolring, (i) hvis nødvendig, omsette forbindelse (le) hvor hvor R<1 >er H med etanolamin eller en analog derav, etterfulgt av cyklisering for å fremstille en forbindelse med formel (II) hvor B er én substituert eller ikke-substituert imidazol-eller tetrahydropyrimidinring, (j) hvis nødvendig, å omsette en forbindelse med formel (I) fremstilt som ovenfor hvor R<1> er H, med et substituert eller ikke-substituert alkylhalid, en halogen-substituert karboksylsyreester, eller et halogensubstituert amin eller amid for å fremstille en forbindelse med formel (I) eller (III) hvor R<1> er noe annet enn H, (k) hvis nødvendig, å alkylere en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) erholdt som ovenfor, hvor R<2> og R<3> er H, for å fremstille en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) hvor minst en av R2 eller R<3> er en alkylgruppe, (1) hvis nødvendig, å redusere en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) erholdt som ovenfor, hvor ring A har en nitro-substituent for å få en tilsvarende forbindelse med formel (I), (II) eller (III) hvor ring A har en amino-substituent, (m) hvis nødvendig, å omsette en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) erholdt som ovenfor hvor ring A har en halogensubstituent med karbonmonoksyd og et amin i nærvær av en katalysator for å få en tilsvarende forbindelse med formel (I), (II) eller (III) hvor ring A har en karbamoylsubstituent, (n) hvis nødvendig, å redusere en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) erholdt som ovenfor, hvor den stiplede linje betyr en binding, for å fremstille en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) hvor nevnte binding er fraværende, og (o) hvis nødvendig, å omsette en forbindelse erholdt som ovenfor med en syre får å fremstille et farmasøytisk akseptabelt salt, og i trinn (a) enten å isoler forbindelse (IV) og deretter cyklisere den i nærvær av et alkalimetal-alkoksyd, eller å oppvarme forbindelsene (IV) og (V) sammen med et løsningsmiddel for å fremstille en forbindelse med formel (I').

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 8,9-diklor-5-[4-(2-metyl-lH-imidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl] -4H-imidazo[1,2-a][1,5]benzodiazepin; 8,9-diklor-1-metyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-4H-imidazo[l,2-a][1,5]benzodiazepin; 3,5-dihydro-2-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-5,7,9-trimetyl-lH-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on; 8-brom-3,5-dihydro-l-metyl-2-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]-pyrid-l-yl)fenyl]-4H-pyrido[2,3-b][1,4]diazepin-4-on; 1,3-dihydro-l,8-dimetyl-6-metoksykarbonyl-4-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl)fenyl]-2H-tion[3,4-b]diazepin-2-on; 5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-1,6,7,8-tetrahydro-1,3,8-trimetyl-pyrazol[3,4-b][1,4]diazepin-7-on; 3-cykloheksyl-1,8-dimetyl-5-[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-l-yl )fenyl]-1,6,7,8-tetrahydropyrazol[3,4-b][1,]diazepin-7-on; 8-brom-5[4-(2-metylimidazo[4,5-c]pyrid-1-yl)fenyl]-4H-imidazo[l,2-g]pyrido[2,3-b][1,4]diazepin; 1,6,7,8-tetrahydro-l,8-dimetyl-5-[4-(2-metyl-lH-imidazo-[4,5-c]-pyrid-l-yl)fenyl]-7-okso-3-(3-pyridyl)pyrazolo[3,4-b][1,4]-diazepin; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.