CN105153195B - 一种三环吡唑[1,5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

一种三环吡唑[1,5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种三环吡唑[1,5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物，其结构如摘要附图中的通式所示；本发明同时公开了所述三环吡唑[1, 5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法。本发明还公开了所述三环吡唑[1,5‑d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物作为一种可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂类药物的用途，具体地可以应用于治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物中。

Description

一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备 方法与用途
技术领域
本发明涉及的是一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物及其制备方法与作为可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂的用途，属于新化合物的提出、制备与应用技术领域。
背景技术
单胺氧化酶（MAO，EC 1.4.3.4）是一种负责内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素，和痕量胺（如苯乙基胺），以及许多单胺类物质氧化脱氨反应的含黄素酶。MAO存在于细胞的线粒体外膜上，在人体内分布极广，尤以肝、脑及肾等组织细胞内的含量最高。该酶存在两种亚型，MAO-A和MAO-B，由不同的基因编码组成，有不同的组织分布、结构和底物特异性（Edmondson, D.E.等，Biochemistry, 2009, 48, 4220–30）。两者都存在于神经元和星形胶质细胞中，除中枢神经系统外，MAO-A还存在于肝、胃肠道和胎盘中，而MAO-B则主要存在于血小板中，因此两者对底物和抑制剂的专一性不同（Tipton等，Curr. Med. Chem., 2004, 11, 1965–82）。脑中MAO-B活性随着年龄而增高，归因于与老化有关的神经胶质增生（Fouler，J. Neural. Transm., 1994, 49, 1-20）。另外，患有阿尔茨海默氏病的患者的脑内MAO-B活性明显增高（Dostert等，Biochem. Pharmacol., 1989,38, 555-561），并且已经发现其在老年斑四周的星形胶质细胞中高度表达（Saura等，Neuroscience, 1994, 70, 755-774）。因此，人们提出了选择性MAO-B抑制剂可用于治疗痴呆和帕金森氏病，与老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的变性过程可归因于由于MAO活性降低和进而在MAO-B作用下H2O2的形成增多造成的氧化应激，MAO-B抑制剂可能通过同时减少氧自由基的生成并提高脑中单胺的水平而起作用。
由于上述MAO-B在神经性疾病中的可能作用，通过获得有效和选择性的抑制剂能够控制这种酶促活性（Bentue-Ferrer等，CNS Drugs, 1996, 6, 217-236）。不可逆和非选择性MAO抑制剂有诱发高血压危象的危险，以及与其它药物相互作用的可能性（Gardner等，J. Clin. Psychiatry, 1996, 57, 99-104），这些副作用对于可逆和选择性MAO-B抑制剂来说并不常见。因此，发现具有高选择性MAO-B抑制剂具有理论价值和现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物、及其制备方法与用途；本发明的另一个目的是提供一种可逆、选择性的单胺氧化酶抑制剂，并将其应用于治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物中。
本发明是通过以下技术方案实现的：
提供一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物，其结构如下列通式Ⅰ所示：
Ⅰ：；
其中R1为C1-C6-烷基、脂肪环、脂肪杂环、芳香环或芳香杂环，或含有一个或多个环上取代基的脂肪环、脂肪杂环、芳香环、芳香杂环，所述环上取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C3-烷基、烷氧基中的一种或多种；R2为-H、卤素、羟基、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；R3选自卤素、羟基、硝基、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基中的0～4种；m是0、1、2、3或4。
优选地，所述的R1为C1-C3-烷基、苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环，或含有一个或多个环上取代基的苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环、噻唑环；所述环上取代基选自卤素、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基中的一种或多种。
优选地，所述的R2为C1-C3-烷基；所述的R3选自-F、-Cl、-Br中的0～3种。
本发明同时提供了上述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：
ⅰ：；ⅱ：；ⅲ：
反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10%～60%的碱水溶液；反应温度为0ºC～100ºC；
优选地，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；反应温度为50ºC～70ºC；
步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比1︰2～5投料反应制得化合物ⅳ：
ⅳ：；
反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20ºC～100ºC；
优选地，反应溶剂为乙醇、乙腈、水或DMF；反应温度为60ºC～80ºC；
步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅵ：
ⅴ：，X为Cl、Br或I；ⅵ：；
反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为−20ºC～60ºC；
优选地，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为0ºC～30ºC；
步骤四、化合物ⅵ和催化剂反应制得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物：
反应溶剂为极性偶极溶剂；反应催化剂为弱碱性碳酸盐和碘化物、或弱碱性碳酸氢盐和碘化物，所述碘化物为NaI或KI；反应温度为10ºC～100ºC；
优选地，反应溶剂为乙醇、乙腈或丙酮；反应催化剂为KHCO3和KI、或NaHCO3和KI；反应温度为50ºC～70ºC。
具体优选地，所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、将化合物ⅰ和化合物ⅱ加入到反应溶剂中配成溶液或混悬液，冰水浴搅拌，滴加20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制温度不超过20ºC；缓慢升温至60ºC，在60ºC条件下搅拌4～10小时；点板检测，待化合物ⅰ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，搅拌，用HCl调节pH值至2～3，静置12～24小时，抽滤，滤饼依次用水洗两次、石油醚洗两次，在60ºC条件下减压干燥，得化合物ⅲ；
步骤二、将化合物ⅲ加到反应溶剂中，搅拌，加热到60ºC，在60ºC条件下滴加2～5倍当量的水合肼，继续搅拌反应3～6小时；点板检测，待化合物ⅲ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，静置2～6小时，抽滤，滤饼用70%～95%乙醇重结晶，抽滤，滤饼用含水乙醇洗涤，在60ºC条件下减压干燥，得化合物ⅳ；
步骤三、将化合物ⅳ和化合物ⅴ溶解在反应溶剂中，冰水浴冷却，加入4-二甲基氨基吡啶，在20～30ºC条件下反应10～20小时；点板检测，待化合物ⅳ反应完全后，停止反应，将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物ⅵ；
步骤四、将化合物ⅵ溶解在乙醇和丙酮按1︰1体积比混合的混合溶剂中，加入2倍当量的催化剂，在60ºC条件下搅拌反应3～6小时；点板检测，待化合物ⅵ反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，滴加HCl调节pH值至6～7，冰箱冷藏24小时；抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液洗涤；滤饼用乙醇重结晶，得到的产物干燥后，即得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物。
本发明还公开了所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物在制备单胺氧化酶B抑制剂类药物或药物组合物中的应用；具体地，是在制备治疗和预防老化、阿尔茨海默氏病及帕金森氏病有关的疾病的药物或药物组合物中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明所提供的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物是一种可逆、选择性的MAO-B抑制剂，具有良好的MAO抑制活性，且对MAO-B抑制活性具有选择性；其中部分优选的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物具有较好的MAO-B抑制活性，个别三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的MAO-B抑制活性优于阳性对照药Selegiline。
附图说明
图1为三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的合成路线图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明具体实施方式中涉及的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物如表1所示：
表1 三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的不同基团
衍生物 R1 R2 R3 R4
1 4-CH3O-Ph H Br Br
2 Ph H H H
3 4-F-Ph H H H
4 4-CH3O-Ph H H Cl
5 4-CH3-Ph H H Cl
6 4-F-Ph H H Cl
7 4-Cl-Ph H H Cl
8 Ph H H Cl
9 2-Cl-Ph H H H
10 4-i-Pr-Ph H H H
11 2-thienyl H H H
12 2-F-Ph H H Cl
13 4-Cl-Ph CH3 H H
14 2-Cl-Ph CH3 H H
15 4-F-Ph CH3 H H
16 CH3 CH3 H H
17 CH3 CH3 Br Br
实施例1～实施例12
衍生物1～衍生物12的制备（合成路线如图1所示）
将取代的苯乙酮（10 mmol）、取代的水杨醛（11 mmol）和乙醇（10 mL）加到反应瓶中，冰水浴搅拌30 min，滴加40%的NaOH水溶液（2 mL），反应液逐渐由无色变为红色，并有固体析出。缓慢升温至60ºC，在60ºC条件下搅拌4～10 h，点板检测，待苯乙酮反应完全后，停止反应。将反应液倾倒入冰水中，用2 mol/L HCl调节pH值至2～3，静置12～24 h，抽滤，用滤饼依次用水、石油醚洗涤，在60ºC条件下减压干燥，得查尔酮；
将所得到的查尔酮加到乙醇（20 mL）中，搅拌，加热到60ºC，在60ºC条件下滴加5倍当量的水合肼，继续搅拌反应3～6 h，点板检测，待查尔酮反应完全后，停止反应，将反应液倒入碎冰中，静置2～6 h，抽滤，滤饼用70%～95%乙醇重结晶，抽滤，滤饼用含水乙醇洗涤，在60ºC条件下减压干燥，得吡唑啉；
将所得到的吡唑啉（5.0 mmol）、溴乙酰氯（6.0 mmol）溶解在CH2Cl2（20 mL）中（必要时可稍微加热），冰水浴冷却，加入4-二甲基氨基吡啶（1 mmol），在20～30ºC条件下反应10～20 h。点板检测，待吡唑啉反应完全后，停止反应，将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干（如产物不纯，可通过快速硅胶柱色谱纯化），得到N-酰化产物；
将所得到的N-酰化产物溶解在乙醇和丙酮（乙醇：丙酮 = 1/1）的混合溶剂（20mL）中，加入2倍当量的NaHCO3和催化量的KI，在60ºC条件下搅拌反应3～6 h。点板检测，待N-酰化产物反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水（10 mL），滴加5%的HCl调节pH值至6～7，冰箱冷藏24 h。抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液洗涤。滤饼用乙醇重结晶（如产物不纯，可通过快速硅胶柱色谱纯化），得到的产物干燥后，即得衍生物1～衍生物12。
所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮的衍生物1～衍生物12的波谱分析如下所示：
实施例1
衍生物1：白色粉末，产量为41%; mp 269−270°C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 3.75 (dd, 1H, J 1 = 11.6 Hz, J 2 = 17.8 Hz, 1-Ha), 3.87 (s, 1H), 3.99(dd, 1H, J 1 = 8.6 Hz, J 2 = 17.8 Hz, 1-Hb), 4.44 (d, 1H, J = 16.5 Hz, 6-Ha),5.02 (d, 1H, J = 16.5 Hz, 6-Hb), 6.02 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 11.3 Hz, 11b-H), 6.92−7.91 (6H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C18H15Br2N2O3: 466.9425;found: 466.9426.
实施例2
衍生物2：白色粉末，产量为42%; mp 191−193°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.69 (dd, 1H, J 1 = 11.5 Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Ha), 3.92 (dd, 1H, J 1 = 9.3Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Hb), 4.48 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.05 (d, 1H, J =16.7 Hz, 6-Hb), 6.01 (dd, 1H, J 1 = 8.8 Hz, J 2 = 11.3 Hz, 11b-H), 7.17−8.03(9H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C17H15N2O2: 279.1128; found: 279.1127.
实施例3
衍生物3：白色粉末，产量为43%; mp 229−230°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.66 (dd, 1H, J 1 = 11.5 Hz, J 2 = 17.3 Hz, 1-Ha), 3.90 (dd, 1H, J 1 = 9.4Hz, J 2 = 17.3 Hz, 1-Hb), 4.48 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.05 (d, 1H, J =16.7 Hz, 6-Hb), 6.00 (dd, 1H, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 11.1 Hz, 11b-H), 7.19−7.99(8H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C17H14FN2O2: 297.1034; found: 297.1033.
实施例4
衍生物4：白色粉末，产量为48%; mp 235−236°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.67 (dd, 1H, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 17.3 Hz, 1-Ha), 3.81 (dd, 1H, J 1 = 9.2Hz, J 2 = 17.3 Hz, 1-Hb), 3.87 (s, 3H, CH3O), 4.45 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Ha),5.02 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Hb), 5.93 (dd, 1H, J 1 = 9.3 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 11b-H), 6.92−7.95 (7H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C18H16ClN2O3: 343.0844;found: 343.0845.
实施例5
衍生物5：白色粉末，产量为42%; mp 214−215°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.42 (s, 3H, CH3), 3.68 (dd, 1H, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Ha),3.82 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Hb), 4.46 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Ha), 5.02 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Hb), 5.94 (dd, 1H, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 11.3 Hz,11b-H), 7.12−7.86 (7H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C18H16ClN2O2: 327.0895;found: 327.0897.
实施例6
衍生物6：无色晶体，产量为47%; mp 224−225°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.68 (dd, 1H, J 1 = 11.5 Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Ha), 3.82 (dd, 1H, J 1 = 9.3Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Hb), 4.46 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.03 (d, 1H, J =16.7 Hz, 6-Hb), 5.97 (dd, 1H, J 1 = 9.6 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 11b-H), 7.10−7.97(7H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C17H13ClFN2O2: 331.0644; found: 331.0645.
实施例7
衍生物7：亮黄色粉末，产量为41%; mp 206−207°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.67 (dd, 1H, J 1 = 11.5 Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Ha), 3.82 (dd, 1H, J 1 = 9.3Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Hb), 4.46 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.03 (d, 1H, J =16.7 Hz, 6-Hb), 5.98 (dd, 1H, J 1 = 9.4 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 11b-H), 7.14−7.92(7H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C17H13Cl2N2O2: 347.0349; found: 347.0349.
实施例8
衍生物8：白色粉末，产量为45%; mp 220−221°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.70 (dd, 1H, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Ha), 3.84 (dd, 1H, J 1 = 9.2Hz, J 2 = 17.4 Hz, 1-Hb), 4.46 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Ha), 5.02 (d, 1H, J =16.6 Hz, 6-Hb), 5.96 (dd, 1H, J 1 = 9.5 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 11b-H), 7.12−7.96(8H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C17H14ClN2O2: 313.0644; found: 313.0737.
实施例9
衍生物9：白色粉末，产量为49%; mp 160−162°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.86 (dd, 1H, J 1 = 11.3 Hz, J 2 = 17.9 Hz, 1-Ha), 4.15 (dd, 1H, J 1 = 9.5Hz, J 2 = 17.9 Hz, 1-Hb), 4.49 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.06 (d, 1H, J =16.7 Hz, 6-Hb), 6.03 (dd, 1H, J 1 = 9.5 Hz, J 2 = 11.4 Hz, 11b-H), 7.20−7.97(8H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C17H14ClN2O2: 313.0738; found: 313.0738.
实施例10
衍生物10：白色粉末，产量为41%; mp 180−181°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 2.97 (dt, 1H, J 1 = 6.9 Hz, J 2 = 13.8 Hz, CH),3.67 (dd, 1H, J 1 = 11.5 Hz, J 2 = 17.3 Hz, 1-Ha), 3.90 (dd, 1H, J 1 = 9.2 Hz, J 2= 17.3 Hz, 1-Hb), 4.47 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.04 (d, 1H, J = 16.7 Hz,6-Hb), 6.00 (dd, 1H, J 1 = 9.5 Hz, J 2 = 11.1 Hz, 11b-H), 7.18−7.93 (8H, Ar-H).MS: m/z [M + H]+calcd for C20H21N2O2: 321.1598; found: 321.1598.
衍生物11：白色粉末，产量为46%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.82 (dd,1H, J 1 = 11.4 Hz, J 2 = 17.8 Hz, 1-Ha), 4.15 (dd, 1H, J 1 = 9.3 Hz, J 2 = 17.8Hz, 1-Hb), 4.49 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Ha), 5.06 (d, 1H, J = 16.6 Hz, 6-Hb),6.03 (dd, 1H, J 1 = 9.4 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 11b-H), 7.20−7.97 (7H, Ar-H).
实施例12
衍生物12：亮黄色粉末，39%; mp 219−221°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm):3.81 (ddd, 1H, J 1 = 3.0 Hz, J 2 = 11.5 Hz, J 3 = 18.3 Hz, 1-Ha), 3.95 (ddd, 1H,J 1 = 2.6 Hz, J 2 = 9.3 Hz, J 3 = 18.3 Hz, 1-Hb), 4.47 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Ha), 5.04 (d, 1H, J = 16.7 Hz, 6-Hb), 5.96 (m, 1H), 7.11−8.22 (7H, Ar-H). MS:m/z [M + H]+calcd for C17H13ClFN2O2: 331.0644; found: 331.0643.
实施例13～实施例17
衍生物13～衍生物17的制备（合成路线如图1所示）
查尔酮、吡唑啉的合成过程同实施例1～实施例11；
将所得到的吡唑啉（5.0 mmol）、2-氯丙酰氯（6.0 mmol）溶解在CH2Cl2（20 mL）中（必要时可稍微加热），冰水浴冷却，加入4-二甲基氨基吡啶（2 mmol），在20～30ºC条件下反应10～20 h。点板检测，待吡唑啉反应完全后，停止反应，将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干（如产物不纯，可通过快速硅胶柱色谱纯化），得到N-酰化产物；
将所得到的N-酰化产物溶解在乙醇和丙酮（乙醇：丙酮 = 1/1）的混合溶剂（20mL）中，加入2倍当量的KHCO3和催化量的KI，在60ºC条件下搅拌反应3～6 h。点板检测，待N-酰化产物反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水（10 mL），滴加5%的HCl调节pH值至6～7，冰箱冷藏24 h。抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液洗涤。滤饼用乙醇重结晶（如产物不纯，可通过快速硅胶柱色谱纯化），得到的产物干燥后，即得衍生物13～衍生物17。
所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮的衍生物13～衍生物17的波谱分析如下所示：
实施例13
衍生物13：亮黄色粉末，产量为41%; mp 182−184°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 3.75 (d, 1H, J = 3.2 Hz, 1-Ha), 3.79(d, 1H, J = 3.8 Hz, 1-Hb), 5.05 (q, 1H, J = 6.8 Hz, 6-H), 5.96 (t, 1H, J =10.7 Hz, 11b-H), 7.05−7.88 (8H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C18H16ClN2O2:327.0895; found: 327.0890.
实施例14
衍生物14：无色晶体，产量为50%; mp 173−175°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.56 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 3.89−4.10 (m, 2H, 1-Ha, 1-Hb), 5.05 (q,1H, J = 6.8 Hz, 6-H), 5.97 (t, 1H, J = 10.8 Hz, 11b-H), 7.05−7.93 (8H, Ar-H).MS: m/z [M + H]+calcd for C18H16ClN2O2: 327.0895; found: 327.0894.
实施例15
衍生物15：白色粉末，产量为42%; mp 189−190°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 3.76 (d, 1H, J = 2.1 Hz, 1-Ha), 3.79(d, 1H, J = 2.7 Hz, 1-Hb), 5.05 (q, 1H, J = 6.8 Hz, 6-H), 5.96 (t, 1H, J =10.7 Hz, 11b-H), 7.04−7.94 (8H, Ar-H). MS: m/z [M + H]+calcd for C18H16FN2O2:311.1190; found: 311.1186.
实施例16
衍生物16：亮黄色粉末，产量为52%; mp 220−221°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.62 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 2.21 (s, 3H, CH3), 3.05 (dd, 1H, J 1 =3.4 Hz, J 2 = 18.6 Hz, 1-Ha), 3.41 (dd, 1H, J 1 = 11.1 Hz, J 2 = 18.6 Hz, 1-Hb),5.23 (q, 1H, J = 6.8 Hz, 6-H), 5.70 (dd, 1H, J 1 = 3.5 Hz, J 2 = 11.2 Hz, 11b-H), 6.83−7.22 (4H, Ar-H).
实施例17
衍生物17：白色粉末，产量为49%; mp 264−265°C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.61 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH3), 2.20 (s, 3H, CH3), 3.34 (d, 1H, J = 9.9Hz, 1-Ha, 1-Hb), 5.07 (q, 1H, J = 6.8 Hz, 6-H), 5.69 (t, 1H, J = 10.4 Hz,11b-H), 7.21−7.75 (2H, Ar-H). TOF-HRMS: m/z [M + H]+calcd for C13H13Br2N2O2:386.9338; found: 386.9335.
试验例1
三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮的衍生物1～17的MAO生物活性检测：
采用荧光法检测化合物对酶促hMAO-A和hMAO-B活性的影响。MAO能将酪胺脱氨氧化生成H2O2，通用反应式为 RCH2NR1R2 + H2O +O2 → RCHO + NHR1R2 + H2O2。H2O2氧化10-乙酰基-3,7-二羟基吩噻嗪试剂，使其荧光强度增强，通过比较反应前后荧光的强度，可以测出MAO活性。MAO重组蛋白是在大肠杆菌中重组表达的，是一条单链、非糖基化的多肽链，包含有488个氨基酸片段（2-489），分子量为62kDa，包括 hMAO-A和hMAO-B。
测定样品用磷酸缓冲液（0.05 mol/L, pH 7.4）稀释到目标浓度，每孔加入hMAO-A（1.1 μg protein）或hMAO-B（7.5 μg protein），暗处37°C 孵育15 min。加入200 μM 10-乙酰基-3,7-二羟基吩噻嗪试剂（Amplex Red assay kit, Molecular Probes, Inc.,Eugene, Oregon, USA），1 U/ml 辣根过氧化物酶和1 mM酪胺，37°C孵育15 min。多功能酶标荧光仪检测荧光强度，激发波长为545 nm，发射波长为590 nm。用自动酶标仪测其吸光度，根据抑制率计算样品的半数抑制浓度IC50，其中，所述MAO-A和MAO-B阳性对照药组的样品分别为Clorgyline（氯吉灵，CAS编号：17780-72-2）和Selegiline（司来吉兰，CAS编号：14611-51-9）。
本发明所述三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮的衍生物1～17的MAO生物活性检测的结果如表2所示。
表2化合物衍生物1～17抑制MAO的IC50值和对MAO-B的选择系数 a
衍生物 MAO-A (µM) MAO-B (µM) SI MAO-A c
1 56.98 4.07 14.0
2 26.90 24.58 1.1
3 b 15.20 3.9 d
4 b 22.61 2.7 d
5 46.69 14.06 3.3
6 55.89 2.07 27.0
7 58 4.35 13.3
8 b 21.55 2.8 d
9 b 11.31 5.3 d
10 b 30.11 2.0 d
11 b 15.24 3.9 d
12 b 5.07 11.8 d
13 b 3.87 15.5 d
14 48.98 3.00 16.3
15 b 1.89 31.7 d
16 39.20 11.70 3.4
17 59.77 1.21 49.4
Clorgyline 2.32 b --
Selegiline b 2.74 --
a 每个IC50值从三实验平均±SEM（n = 3）；
b 抑制活性在60 µM（最高浓度测试）；
c SI MAO-A = [IC50(MAO-B)]/[IC50(MAO-A)]；
d 假设对MAO-A和MAO-B相应的IC50是测试的最高浓度下得到的值（60 µM）。
本发明的试验例1的结果表明：
（1）本发明提供的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮的衍生物具有良好的MAO抑制活性；
（2）三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物对MAO-B抑制活性具有选择性；
（3）本发明涉及的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物1、6、7、12～15、17具有较好的MAO-B抑制活性，且衍生物6、15和17的MAO-B抑制活性优于阳性对照药Selegiline。
应用例1
以常规方式制备下列组成的制剂：
原、辅料名称 用量
活性成分 30～100 g
可压性淀粉 100～200g
羟丙基甲基纤维素 10～20 g
聚乙烯吡咯烷酮 10～20 g
硬脂酸镁 2.0 g
75%乙醇溶液 50～100 ml
制成1000粒/片
将实施例1～17中制备的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物过120目筛，可压性淀粉过100目筛；称取处方量的可压性淀粉与原料按等量递增法混匀；羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮溶解在75%乙醇中配成溶液，取上述混粉，用羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液作润湿剂制软材，30目筛制粒，60°C干燥2～3小时，26目筛整粒；
取以上颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，测定中间体含量，压片或灌装于胶囊，即可。
三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物还可以制成缓释片、滴丸、冲剂、注射剂等。其临床推荐剂量：30～100 mg/天，口服，一日两次。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物，其特征在于，其结构如下：
。
2.一种权利要求1所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、化合物ⅰ和化合物ⅱ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅲ：
ⅰ：；ⅱ：；ⅲ：
反应溶剂为醇类、胺类或酸类质子溶剂；反应催化剂为哌啶或10%～60%的碱水溶液；反应温度为0ºC～100ºC；
步骤二、化合物ⅲ和水合肼按照质量比1︰2～5投料反应制得化合物ⅳ：
ⅳ：；
反应溶剂为极性偶极溶剂；反应温度为20ºC～100ºC；
步骤三、化合物ⅳ和化合物ⅴ按照摩尔比1︰0.5～2投料反应制得化合物ⅵ：
ⅴ：，X为Cl、Br或I；ⅵ：；
反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为−20ºC～60ºC；
步骤四、化合物ⅵ和催化剂反应制得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物：
反应溶剂为极性偶极溶剂；反应催化剂为弱碱性碳酸盐和碘化物、或弱碱性碳酸氢盐和碘化物，所述碘化物为NaI或KI；反应温度为10ºC～100ºC。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：
在所述步骤一中，反应溶剂为乙醇、水或乙酸；反应催化剂为20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；反应温度为50ºC～70ºC；
在所述步骤二中，反应溶剂为乙醇、乙腈、水或DMF；反应温度为60ºC～80ºC；
在所述步骤三中，反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃或丙酮；反应温度为0ºC～30ºC；
在所述步骤四中，反应溶剂为乙醇、乙腈或丙酮；反应催化剂为KHCO3和KI、或NaHCO3和KI；反应温度为50ºC～70ºC。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、将化合物ⅰ和化合物ⅱ加入到反应溶剂中配成溶液或混悬液，冰水浴搅拌，滴加20%～40%的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，控制温度不超过20ºC；缓慢升温至60ºC，在60ºC条件下搅拌4～10小时；点板检测，待化合物ⅰ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，搅拌，用HCl调节pH值至2～3，静置12～24小时，抽滤，滤饼依次用水洗两次、石油醚洗两次，在60ºC条件下减压干燥，得化合物ⅲ；
步骤二、将化合物ⅲ加到反应溶剂中，搅拌，加热到60ºC，在60ºC条件下滴加2～5倍当量的水合肼，继续搅拌反应3～6小时；点板检测，待化合物ⅲ反应完全后，停止反应，将反应液倒入冰中，静置2～6小时，抽滤，滤饼用70%～95%乙醇重结晶，抽滤，滤饼用含水乙醇洗涤，在60ºC条件下减压干燥，得化合物ⅳ；
步骤三、将化合物ⅳ和化合物ⅴ溶解在反应溶剂中，冰水浴冷却，加入4-二甲基氨基吡啶，在20～30ºC条件下反应10～20小时；点板检测，待化合物ⅳ反应完全后，停止反应，将反应液依次用水、食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到化合物ⅵ；
步骤四、将化合物ⅵ溶解在乙醇和丙酮按1︰1体积比混合的混合溶剂中，加入2倍当量的催化剂，在60ºC条件下搅拌反应3～6小时；点板检测，待化合物ⅵ反应完全后，将反应液冷却至室温，加入水，滴加HCl调节pH值至6～7，冰箱冷藏24小时；抽滤，滤饼用50%乙醇水溶液洗涤；滤饼用乙醇重结晶，得到的产物干燥后，即得所述的三环吡唑[1,5-d][1,4]苯并氧氮杂卓酮衍生物。
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