CN103965182A - 制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物 - Google Patents

制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物 Download PDF

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CN103965182A CN201410219234.5A CN201410219234A CN103965182A CN 103965182 A CN103965182 A CN 103965182A CN 201410219234 A CN201410219234 A CN 201410219234A CN 103965182 A CN103965182 A CN 103965182A
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张磊
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物，由下述通式（I）表示的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物，其药学上可接受的盐：其中R1、R2和R3代表：H、卤素、C1~C6烷基、芳基、C1~C4烷氧基或硝基；n代表：1、2、3或4；所述卤素为氟、氯、溴或碘。所述的化合物或其药学上能接受的盐，是指通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。包括通式（I）表示的化合物与水、乙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。本药物对人肝癌细胞具有抑制作用。本通式（I）化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。

Description

制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物、其制备方法及其医药用途，特别是在制备用于治疗或者预防肿瘤的药物。
背景技术
随着现代生活节奏的加快，以及环境污染日益严重，肿瘤的发病率增加很快，在部分发达国家已经成为人类健康的头号杀手。虽然人类已经和肿瘤疾病斗争了数百年，并且发现了多种治疗肿瘤疾病的方法和药物。然而，至今还没有任何一种治疗手段或药物能够完全治愈肿瘤，所以抗肿瘤药物的研发刻不容缓。
在抗肿瘤药物研究领域中，吡唑类化合物是一个研究热点。吡唑是指一类简单的芳香杂环有机化合物，其广泛存在于天然产物结构中，并在制药工业上具有重要应用价值。因为吡唑类化合物具有多种药理活性，包括止痛、抗炎、抗肿瘤、镇静、抗痉挛、单胺氧化酶抑制剂、抗糖尿病和抗菌等（Eur. J. Med. Chem, 2013, 70: 248-258；Mini-Rev. Med. Chem, 2013, 13(13): 1957-1966；Eur. J. Med. Chem, 2013, 69: 735-753）。此外，1,3,4-噁二唑类化合物也是一种重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性，如抗细菌、抗病毒、抗真菌、抗肿瘤及酪氨酸激酶抑制剂等（Eur. J. Med. Chem, 2006, 41(7): 841-846；Molecules, 2012, 17(9): 10192-10231；J. Med. Chem, 2011, 54(18): 6394-6398）。
利用药物化学领域的药效团拼合等原理，将吡唑与1,3,4-噁二唑这两种具有抗肿瘤活性的药效团骨架进行缀合，得到了未见文献报道的1,3,4-噁二唑-吡唑缀合物。
发明内容
本发明的目的是公开了一种制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物。体外抗增殖测试显示，本发明化合物对人肝癌细胞HepG2具有一定的抑制作用。因此，本发明的通式（I）化合物，可用于预防和治疗各种细胞异常增殖、形态变化等相关的疾病，尤其是用于治疗或者预防肿瘤疾病的药物。
本发明所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物的结构通式如下述通式（I）所示：
其中R1、R2和R3代表：H、卤素、C1~C6烷基、芳基、C1~C4烷氧基或硝基；
n代表：1、2、3或4。
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
根据本发明，药学上可接受的盐包括通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
本发明所述通式（I）表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。
本发明所述的药物组合物，其中含有效量本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，剂型可以是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂药学上的剂型；其中口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如：填充物、润滑剂、分散剂、稀释剂以及粘合剂，可按照本领域中熟知的方法进行制备。
本发明通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：
其中R1、R2、R3和n的定义同前。
由起始原料化合物（Ⅱ）和草酸二乙酯制备中间体化合物（III）时，其中a代表反应条件：可选用的溶剂体系有溶剂：（1）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼(50%)/醋酸溶液；（2）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼(70%)/醋酸溶液；（3）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼(80%)/醋酸溶液；（4）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(50%)/醋酸溶液；（5）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(70%)/醋酸溶液；（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(80%)/醋酸溶液；优先选用（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼(80%)/醋酸溶液。
由中间体化合物（III）与芳香卤代烃（IV）经取代反应制备中间体化合物（V）时，其中b代表反应条件：可选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或三氯甲烷；优选乙腈。碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺或哌啶；优选碳酸钾。
由中间体化合物（V）与80%水合肼制备中间体化合物（VI）时，其中c代表反应条件：可选用的溶剂有二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、乙腈或丙酮；优先选用乙醇。
由中间体化合物（VI）与二硫化碳制备中间体化合物（VII）时，其中d代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸酐、醋酸、二甲基亚砜、乙二醇单甲醚或二氧六环；优先选用乙醇。碱为吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用氢氧化钾。
由中间体化合物（VIII）与酰化试剂（IX）制备中间体化合物（X）时，其中e代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；优先选用二氯甲烷。碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用三乙胺。
由中间体化合物（VII）与（X）制备目标化合物（I）时，其中f代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；优先选用N,N-二甲基甲酰胺。碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用碳酸钾。
药理活性试验证明，本发明的通式（I）化合物能够有效的抑制人肝癌细胞HepG2的增殖。
以下是本发明部分化合物的药理活性测试方法及结果：
MTT法测试体外抗肿瘤活性
细胞消化、计数、配制成浓度为3～4×104个/mL的细胞悬液，96孔细胞培养板中每孔加入100 μL细胞悬液（每孔3～4×103个细胞）；96孔细胞培养板置于37 ℃，5%CO2培养箱中培养24小时；用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100 μL相应的含药培养基，同时设立阴性对照组，阳性对照组；96孔细胞培养板置于37 ℃，5% CO2培养箱中培养72小时；将96孔板进行MTT染色，λ = 490 nm，测定OD值；每孔加入20 μL MTT（5 mg/mL），在培养箱继续培养4小时；弃去培养基，每孔加入150 μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻地混匀；λ = 490 nm，酶标仪读出每孔的OD值。计算各组别抑制率，抑制率(%) = [(阴性对照组OD值—实验组OD值)/阴性对照组OD值]×100%。利用SPSS软件计算出半数抑制浓度(IC50)。
体外抗肿瘤活性测试结果如下：
表1 本发明部分含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物（I）化学结构以及它们的体外抗肿瘤活性
NA：没有活性
以上实验结果显示，本发明部分含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物对HepG2人肝癌细胞具有一定的抗增殖作用。其中，化合物I-6、I-11和I-14的活性最强，其IC50值分别为69.52 μM、67.48 μM和60.06 μM，但均弱于阳性药5-氟尿嘧啶（IC50值为37.57 μM）。
具体实施方式
仪器与试剂
本发明所制得的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物（I）的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度计未经校正；1H NMR用Bruck AV-300型核磁共振仪测定，所用溶剂为CDCl3或DMSO-d6，内标TMS；红外光谱仪为Nicolet Impact 410型，KBr压片；ESI-MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定。
具体实施方式
下面的实施例用于具体说明本发明药物（I）的制备，但本发明并不局限于下列实施例。
实施例1
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-苯基乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑 (I-1)的制备
冰水浴下，将2.07 g (0.09 mol) 钠缓慢加入到50 mL乙醇中，待完全溶解后，室温下滴加10.35 mL (0.075 mol) 草酸乙酯和30 mL乙醇的混合溶液，搅拌均匀后，滴加12.69 mL (0.093 mol) 4-甲氧基苯乙酮(II-1)，1.5 h滴毕，继续搅拌4 h后，减压抽滤，并用乙醇洗涤三次，真空干燥，得到淡黄色固体化合物16.32 g。
将1.09 g (4.5 mmol) 淡黄色固体化合物溶解于10 mL乙酸中，加入0.35mL (5.6 mmol) 80%水合肼，N2保护下回流4 h，冷却至室温，将反应液倾入冰水混合物中，搅拌下析出淡黄色固体，减压抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙醇重结晶得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1H-5吡唑甲酸乙酯(III-1) 0.82 g，收率68%。
1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H, OCH2CH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, J = 6.9 Hz, 2H, OCH2CH3), 7.01~7.07 (m, 3H, ArH), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H, ArH), 13.76 (s, H, NH); ESI-MS m/z: 247.1 [M+H]+, 269.1 [M+Na]+。
在 150 mL的圆底烧瓶中加入5.17 g (37.5 mmol) 碳酸钾，7.38 g (30 mmol) 中间体(III-1)，3.44 mL (30 mmol) 氯化苄(IV-1)及50 mL乙腈，回流反应至原料完全消失。冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压浓缩，除去溶剂，固体用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯): V(石油醚) = 1: 10~1: 8，得到白色固体1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酸乙酯(V-1) 7.4 g，收率73%。
Mp: 113-115 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H, OCH2CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H, OCH2CH3), 5.78 (s, 2H, CH2Ph), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.09 (s, 1H, in pyrazole moiety), 7.25～7.38 (m, 5H, ArH), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH); ESI-MS m/z: 337.1 [M+H]+, 359.1 [M+Na]+。
将10.5 g (31.25 mmol) (V-1)，30 mL (46.8 mmol) 80%水合肼加入到200 mL乙醇中，N2保护下回流反应至原料消失，冷却，除去部分溶剂，有大量白色固体析出，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤三次，真空干燥，得到白色针状晶体1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰肼(VI-1) 9.25 g，收率92%。
Mp: 142-144 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.53 (s, 2H, CONHNH2), 5.76 (s, 2H, CH2Ph), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.33 (m, 6H, ArH), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 9.84 (CONHNH2); ESI-MS m/z: 323.1 [M+H]+, 345.1 [M+Na]+。
将0.42 g (7.5 mmol) 氢氧化钾溶解于15 mL乙醇中，加入1.61 g (5 mmol) (VI-1)，室温下搅拌10 min后，滴加0.6 mL二硫化碳和5 mL乙醇的混合溶液，30 min滴毕。N2保护下，体系回流反应8 h，TLC监测反应完全后，减压除去溶剂，残留物用水溶解，减压抽滤，滤液用10% HCl调节至pH 5~6，减压抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到淡黄色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-巯基-1,3,4-噁二唑(VII-1) 1.46 g，收率80%。
Mp: 250-252 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 5.71 (s, 2H, CH2Ph), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.20 (d, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.27~7.36 (m, 3H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 14.75 (br, 1H, SH); ESI-MS m/z: 365.2 [M+H]+, 363.0 [M-H]-; IR (KBr, v): 3091, 3002, 2932, 2831, 2761, 2047, 1955, 1899, 1805, 1634, 1608, 1507, 1463, 1431, 1407, 1322, 1751, 1183, 1065, 1051, 1033, 965, 939, cm-1。
将0.91 mL (10 mmol) 苯胺(VIII-1)，2.1 mL (15 mmol) 三乙胺加入10 mL无水二氯甲烷中，搅拌均匀，冰水浴下缓慢滴加0.95 mL (12 mmol) 氯乙酰氯(IX-1)和5 mL无水二氯甲烷的混合溶液，15 min滴毕，冰水浴下搅拌反应，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水层再用二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和氯化铵溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到棕色粗品用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯) : V(石油醚) = 1 : 10，得到黄白色固体化合物2-氯乙酰苯胺(X-1) 1.52 g , 收率90%。
Mp: 136-138 °C; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.18 (s, 2H, CH2), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H, ArH), 7.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H, ArH), 8.23 (s, 1H, NH)。
将0.25 g (0.68 mmol) (VII-1)，0.121 g (0.72 mmol) (X-1)，0.142 g (1 mmol) 碳酸钾加入到5 mL DMF中，80 °C下反应2 h，待反应完全后，冷却，加入水，搅拌至固体洗出，减压抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，粗品用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1 : 5，得到黄白色固体化合物5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-苯基乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-1) 297 mg，收率88%。
Mp: 229-230 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.21 (s, 2H, SCH2CO), 5.69 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.37 (m, 8H, ArH), 7.43~7.55 (m, 3H, ArH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 11.00 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 498.2 [M+H]+, 520.2 [M+Na]+ ; IR (KBr, v): 3439, 3181, 3150, 3066, 1728, 1652, 1620, 1540, 1508, 1495, 1436, 1368, 1341, 1302, 1253, 1126, 1106, 1022, 958 cm-1。
实施例2
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑 (I-2)的制备
用2-氯苯胺(VIII-2)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率87%。
Mp: 212-213 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.23~4.37 (m, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (t, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.32 (m, 6H, ArH), 7.53 (s, 3H, ArH), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 3H, ArH), 11.04 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+, 554.2 [M+Na]+ ; IR (KBr, v): 3433, 3175, 3153, 3064, 2934, 2843, 2359, 2041, 1731, 1654, 1626, 1543, 1515, 1495, 1480, 1449, 1438, 1417, 1368, 1343, 1309, 1286, 1250, 1180, 1127, 1110, 1064, 1026 cm-1。
实施例3
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-3)的制备
用4-氯苯胺(VIII-3)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率87%。
Mp: 239-241 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.19 (s, 2H, SCH2CO), 5.69 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (t, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.33 (m, 6H, ArH), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 11.02 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+, 554.2 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3445, 3179, 3067, 3002, 2932, 2837, 2560, 2300, 2035, 1961, 1896, 1728, 1652, 1616, 1537, 1507, 1487, 1434, 1363, 1337, 1298, 1248, 1174, 1124, 1089, 1024, 953, 897 cm-1。
实施例4
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氟苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-4)的制备
用3-氟苯胺(VIII-4)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氟苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率90%。
Mp: 222-223 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.19 (s, 2H, SCH2CO), 5.71 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.19~7.36 (m, 9H, ArH), 7.54~7.61 (m, 1H, ArH), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 11.03 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 516.2 [M+H]+, 538.2 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3451, 3179, 3067, 2938, 2843, 2613, 2289, 1728, 1649, 1611, 1540, 1510, 1487, 1437, 1363, 1301, 1248, 1172, 1121, 1021 cm-1。
实施例5
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基-4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-5)的制备
用4-氯-2-甲基苯胺(VIII-5)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得淡黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基-4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑，收率86%。
Mp: 250-251 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.17~4.35 (m, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.34 (m, 7H, ArH), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 7.51 (s, 1H, ArH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 11.01 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 546.2 [M+H]+, 568.2 [M+Na]+ ; IR (KBr, v): 3557, 3174, 3061, 2938, 2843, 1731, 1651, 1619, 1513, 1486, 1450, 1437, 1364, 1341, 1301, 1250, 1204, 1174, 1089, 1027, 956 cm-1。
实施例6
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-6)的制备
用4-甲氧基苯胺(VIII-6)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑，收率87%。
Mp: 256-258 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 4.18 (s, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 7.04 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.32 (m, 8H, ArH), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 10.97 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 528.2 [M+H]+, 550.2 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3433, 3185, 3144, 3067, 2967, 2938, 2365, 2041, 1888, 1725, 1646, 1614, 1540, 1504, 1369, 1337, 1301, 1251, 1174, 1107, 1027, 956, 897 cm-1。
实施例7
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-7)的制备
用3-溴苯胺(VIII-7)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率88%。
Mp: 197-198 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.18 (s, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.19~7.33 (m, 6H, ArH), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.67~7.71 (m, 4H, ArH), 11.02 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 576.1 [M+H]+ ; IR (KBr, v): 3185, 3145, 3059, 2936, 2837, 1735, 1651, 1621, 1539, 1508, 1474, 1450, 1435, 1366, 1339, 1302, 1251, 1174, 1108, 1025, 958, 896 cm-1。
实施例8
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-8)的制备
用3-氯苯胺(VIII-8)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率91%。
Mp: 209-211 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.18 (s, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.38 (m, 7H, ArH), 7.53~7.60 (m, 3H, ArH), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 11.03 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 532.2 [M+H]+, 554.1 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3445, 3185, 3061, 2932, 2837, 1736, 1652, 1632, 1540, 1508, 1450, 1414, 1366, 1340, 1302, 1252, 1174, 1124, 1074, 1023, 956, 900 cm-1。
实施例9
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-9)的制备
用2-甲基苯胺(VIII-9)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率90%。
Mp: 202-203 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.20 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.19~4.34 (m, 2H, SCH2CO), 5.71 (s, 2H, CH2Ph), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.39 (m, 10H, ArH), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 11.01 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 512.2 [M+H]+ ; IR (KBr, v): 3439, 3292, 3174, 3061, 3026, 2938, 2831, 2047, 1731, 1651, 1620, 1540, 1513, 1450, 1437, 1416, 1365, 1342, 1303, 1288, 1253, 1174, 1107, 1026, 953 cm-1。
实施例10
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-10)的制备
用3-甲氧基苯胺(VIII-10)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑，收率92%。
Mp: 166-167 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 2.35 (s, 3H, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.19 (s, 2H, SCH2CO), 5.69 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.33 (m, 10H, ArH), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 10.95 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 528.2 [M+H]+, 550.2 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3480, 3179, 3061, 2932, 2837, 2389, 2294, 1727, 1651, 1619, 1540, 1508, 1492, 1451, 1436, 1365, 1336, 1309, 1250, 1174, 1139, 1110, 1031 cm-1。
实施例11
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-11)的制备
用4-甲氧基苯胺(VIII-11)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率89%。
Mp: 241-242 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.21~4.37 (m, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.32 (m, 6H, ArH), 7.58~7.70 (m, 4H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH), 11.04 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 512.2 [M+H]+, 534.2 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3433, 3174, 3138, 3067, 3002, 2938, 2837, 1725, 1649, 1616, 1540, 1507, 1450, 1434, 1372, 1339, 1301, 1252, 1175, 1124, 1104, 1030 cm-1。
实施例12
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-12)的制备
用2,4-二氯苯胺(VIII-12)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率90%。
Mp: 249-251 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.77 (s, 3H, OCH3), 4.21~4.37 (m, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.17~7.32 (m, 6H, ArH), 7.58~7.70 (m, 4H, ArH), 7.90 (s, 1H, ArH), 11.04 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 566.1 [M+H]+, 588.1 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3439, 3174, 3061, 2973, 2938, 2843, 1734, 1652, 1622, 1581, 1540, 1516, 1487, 1434, 1363, 1339, 1304, 1248, 1177, 1127, 1101, 1060, 1024, 956, 883 cm-1。
实施例13
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-硝基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-13)的制备
用3-硝基苯胺(VIII-13)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-硝基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率84%。
Mp: 181-183 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.20 (s, 2H, SCH2CO), 5.72 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 7.19~7.31 (m, 6H, ArH), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H, ArH), 7.82~7.92 (m, 2H, ArH), 8.31~8.37 (m, 2H, ArH), 11.19 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 543.2 [M+H]+, 565.2 [M+Na]+; IR (KBr, v): 3634, 3126, 2943, 2831, 2359, 1742, 1657, 1611, 1529, 1438, 1372, 1349, 1307, 1286, 1247, 1174, 1107, 1089, 1029, 959 cm-1。
实施例14
5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-14)的制备
用4-溴苯胺(VIII-14)替代苯胺(VIII-1)，按实施例1所述的方法，其余所需原料、试剂同实施例1，得黄白色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑，收率89%。
Mp: 145-147 °C; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.19 (s, 2H, SCH2CO), 5.70 (s, 2H, CH2Ph), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.18~7.37 (m, 8H, ArH), 7.68~7.75 (m, 4H, ArH), 11.02 (s, 1H, NH); ESI-MS m/z: 576.1 [M+H]+; IR (KBr, v): 3439, 3179, 3144, 3067, 3002, 2938, 2831, 2353, 1732, 1651, 1623, 1623, 1540, 1486, 1436, 1368, 1337, 1298, 1252, 1174, 1095, 1068, 1027, 953 cm-1。

Claims (5)

1.制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于治疗肿瘤的药物，其特征在于：一类由下述通式（I）表示的含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物，其药学上可接受的盐：
其中R1、R2和R3代表：H、卤素、C1~C6烷基、芳基、C1~C4烷氧基或硝基；
n代表：1、2、3或4；
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.如权利要求1所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述的化合物或其药学上能接受的盐，是指通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。
3.如权利要求1所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述通式（I）表示的化合物的药学上能接受的溶剂合物非限制性地包括通式（I）表示的化合物与水、乙醇、乙醚或丙酮的溶剂合物。
4.如权利要求1所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述的药物组合物，其中含有有效量本化合物、其药学上能接受的盐或药学上能接受的溶剂合物，剂型是片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、注射剂药学上的剂型；其中口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如：填充物、润滑剂、分散剂、稀释剂以及粘合剂。
5.如权利要求1、2、3、所述的制备含1,3,4-噁二唑的吡唑类化合物用于防治肿瘤的药物，其特征在于：所述的通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：
其中R1、R2、R3和n的定义同前；
由起始原料化合物（Ⅱ）和草酸二乙酯制备中间体化合物（III）时，其中a代表反应条件：可选用的溶剂体系有溶剂：（1）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼50%/醋酸溶液；（2）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼70%/醋酸溶液；（3）甲醇钠/甲醇溶液、水合肼80%/醋酸溶液；（4）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼50%/醋酸溶液；（5）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼70%/醋酸溶液；（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼80%/醋酸溶液；优先选用（6）乙醇钠/乙醇溶液、水合肼80%/醋酸溶液；
由中间体化合物（III）与芳香卤代烃（IV）经取代反应制备中间体化合物（V）时，其中b代表反应条件：可选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或三氯甲烷；优选乙腈碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺或哌啶，优选碳酸钾；
由中间体化合物（V）与80%水合肼制备中间体化合物（VI）时，其中c代表反应条件：可选用的溶剂有二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、乙腈或丙酮；优先选用乙醇；
由中间体化合物（VI）与二硫化碳制备中间体化合物（VII）时，其中d代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、醋酸酐、醋酸、二甲基亚砜、乙二醇单甲醚或二氧六环；优先选用乙醇；碱为吡啶、哌啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用氢氧化钾；
由中间体化合物（VIII）与酰化试剂（IX）制备中间体化合物（X）时，其中e代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；优先选用二氯甲烷；碱为吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用三乙胺；
由中间体化合物（VII）与（X）制备目标化合物（I）时，其中f代表反应条件：溶剂可为四氢呋喃、乙醇、二氯甲烷、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六环；优先选用N,N-二甲基甲酰胺；碱为三乙胺、吡啶、碳酸钠、氢化钠、叔丁醇钾、碳酸钾、氢氧化钠、醋酸钠或氢氧化钾；优先选用碳酸钾；
如： 1、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-苯基乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑 (I-1)的制备
冰水浴下，将2.07 g (0.09 mol) 钠缓慢加入到50 mL乙醇中，待完全溶解后，室温下滴加10.35 mL (0.075 mol) 草酸乙酯和30 mL乙醇的混合溶液，搅拌均匀后，滴加12.69 mL (0.093 mol) 4-甲氧基苯乙酮(II-1)，1.5 h滴毕，继续搅拌4 h后，减压抽滤，并用乙醇洗涤三次，真空干燥，得到淡黄色固体化合物16.32 g；
将1.09 g (4.5 mmol) 淡黄色固体化合物溶解于10 mL乙酸中，加入0.35mL (5.6 mmol) 80%水合肼，N2保护下回流4 h，冷却至室温，将反应液倾入冰水混合物中，搅拌下析出淡黄色固体，减压抽滤，滤饼水洗至中性，干燥，乙醇重结晶得到淡黄色固体3-(4-甲氧基苯基)-1H-5吡唑甲酸乙酯(III-1) 0.82 g，收率68%；
在 150 mL的圆底烧瓶中加入5.17 g (37.5 mmol) 碳酸钾，7.38 g (30 mmol) 中间体(III-1)，3.44 mL (30 mmol) 氯化苄(IV-1)及50 mL乙腈，回流反应至原料完全消失；冷却，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤三次，减压浓缩，除去溶剂，固体用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯): V(石油醚) = 1: 10~1: 8，得到白色固体1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酸乙酯(V-1) 7.4 g，收率73%；
将10.5 g (31.25 mmol) (V-1)，30 mL (46.8 mmol) 80%水合肼加入到200 mL乙醇中，N2保护下回流反应至原料消失，冷却，除去部分溶剂，有大量白色固体析出，减压抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤三次，真空干燥，得到白色针状晶体1-芳甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-5-甲酰肼(VI-1) 9.25 g，收率92%；
将0.42 g (7.5 mmol) 氢氧化钾溶解于15 mL乙醇中，加入1.61 g (5 mmol) (VI-1)，室温下搅拌10 min后，滴加0.6 mL二硫化碳和5 mL乙醇的混合溶液，30 min滴毕；N2保护下，体系回流反应8 h，TLC监测反应完全后，减压除去溶剂，残留物用水溶解，减压抽滤，滤液用10% HCl调节至pH 5~6，减压抽滤，滤饼用乙醇重结晶，得到淡黄色固体5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-巯基-1,3,4-噁二唑(VII-1) 1.46 g，收率80%；
将0.91 mL (10 mmol) 苯胺(VIII-1)，2.1 mL (15 mmol) 三乙胺加入10 mL无水二氯甲烷中，搅拌均匀，冰水浴下缓慢滴加0.95 mL (12 mmol) 氯乙酰氯(IX-1)和5 mL无水二氯甲烷的混合溶液，15 min滴毕，冰水浴下搅拌反应，TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，水层再用二氯甲烷萃取三次，有机层用饱和氯化铵溶液，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压除去溶剂，得到棕色粗品用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯) : V(石油醚) = 1 : 10，得到黄白色固体化合物2-氯乙酰苯胺(X-1) 1.52 g , 收率90%；
将0.25 g (0.68 mmol) (VII-1)，0.121 g (0.72 mmol) (X-1)，0.142 g (1 mmol) 碳酸钾加入到5 mL DMF中，80 °C下反应2 h，待反应完全后，冷却，加入水，搅拌至固体洗出，减压抽滤，滤饼水洗三次，真空干燥，粗品用硅胶柱层析分离V(乙酸乙酯)∶V(石油醚) = 1 : 5，得到黄白色固体化合物5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-苯基乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-1) 297 mg，收率88%；
2、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑 (I-2)的制备 ，用2-氯苯胺(VIII-2)替代苯胺(VIII-1)；
3、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-3)的制备，用4-氯苯胺(VIII-3)替代苯胺(VIII-1)；
4、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氟苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-4)的制备，用3-氟苯胺(VIII-4)替代苯胺(VIII-1)；
5、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基-4-氯苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-5)的制备，用4-氯-2-甲基苯胺(VIII-5)替代苯胺(VIII-1)
6、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-6)的制备，用4-甲氧基苯胺(VIII-6)替代苯胺(VIII-1)；
7、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-7)的制备
用3-溴苯胺(VIII-7)替代苯胺(VIII-1)；
8、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-8)的制备
用3-氯苯胺(VIII-8)替代苯胺(VIII-1)；
9、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-9)的制备，用2-甲基苯胺(VIII-9)替代苯胺(VIII-1)；
10、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺-2-硫基) -1,3,4-噁二唑(I-10)的制备，用3-甲氧基苯胺(VIII-10)替代苯胺(VIII-1)；
11、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-甲基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-11)的制备，用4-甲氧基苯胺(VIII-11)替代苯胺(VIII-1)；
12、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-12)的制备，用2,4-二氯苯胺(VIII-12)替代苯胺(VIII-1)；
13、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(3-硝基苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-13)的制备，用3-硝基苯胺(VIII-13)替代苯胺(VIII-1)；
14、5-[3-(4-甲氧基苯基)-1-芳甲基吡唑-5-基]-2-(N-(4-溴苯基)乙酰胺-2-硫基)-1,3,4-噁二唑(I-14)的制备，用4-溴苯胺(VIII-14)替代苯胺(VIII-1)。
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