JP6279145B2 - 2,2’−ビスチアゾール系化合物、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Description
R1とR2は、それぞれ独立に、H、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基からなる群から選択される一種であり、或いは、R1とR2がこれらと結合する炭素原子と共に5-7員の環状構造を形成し、
好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、H又はC1-C6アルキル基であり、又はR1とR2がこれらと結合する炭素原子と共に5員、6員又は7員の飽和の環状構造を形成し、
Xは、
R3は、H、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基で置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルキル基で置換されてもよいC3-C6シクロアルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C6-C10アリール基、5-7員ヘテロアリール基からなる群から選択される一種であり、前記5-7員ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、
R4は、R4a、R4b、R4c、R4d又はR4eである。
更に好ましくは、R5は、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、フェニル基又は
好ましくは、R6は、H又はC1-C6アルキル基であり、
更に好ましくは、R6は、H又はメチル基であり、
好ましくは、R7は、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキレン基、C6-C10アリール基又は5-7員ヘテロアリール基であり、前記5-7員ヘテロアリール基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、
更に好ましくは、R7は、C1-C4アルキル基、C3-C5シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、ヒドロキシC1-C4アルキレン基、C6-C10アリール基又は5-7員ヘテロアリール基であり、前記5-7員ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子(例えば、ピリジン)を含有し、
好ましくは、R8は、C6-C10アリール基であり、
更に好ましくは、R8は、フェニル基である。
ルート1:
具体的に、化合物1から、塩化アシル試薬(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど)を用いて塩化アシルを製造し、また塩化アシルは無水トリフルオロ酢酸(TFAA)とともに塩基(例えば、ピリジン)の存在下で室温又は加熱の条件下で置換反応が行われ、加水分解して化合物Iaが得られた。
ルート2:
具体的に、化合物2から、塩化アシル試薬(例えば、塩化オキサリル、塩化チオニルなど)を用いて塩化アシルを形成し、また氷浴下で濃アンモニア水と反応して化合物3が得られ、
化合物4と (トリフルオロメチル)トリメチルシラン(TMS-CF3)が、テトラブチルアンモニウムフルオリド(TBAF)の触媒作用下で、テトラヒドロフランにおいて付加反応を行うことによって化合物5が得られ、化合物5から酸(H+)の加水分解により化合物6が得られ、化合物6が2-クロロヒドリンとともにK2CO3の存在下でDMFにおいて反応して化合物7が得られ、化合物7がTsClとEt3Nの存在下でDCMにおいてスルホニル化して化合物8が得られ、化合物8が化合物3とともに水素化ナトリウムの作用下でDMFにおいて化合物9が得られ、化合物9はルイス酸(例えばBBr3)の作用下でグリコールの保護が除去され同様に化合物Iaが得られた。
ルート3:
具体的に、化合物8がアジ化ナトリウム(NaN3)とともにDMFにおいて反応して化合物10が得られ、化合物10が水素化してアミン11に還元され、アミン11が酸2とともに縮合剤(例えばEDCI)の存在下でDCMにおいて縮合反応が発生して化合物9が得られ、化合物9はルイス酸(例えばBBr3)の作用下でグリコールの保護を除去され同様に化合物Iaが得られ、
ルート4:
具体的に、化合物2からクルチウス(Curtius)転位によりBoc保護のアミン12が得られ、12からBocが除去され遊離アミン13が得られ、同時に、化合物7はTEMPOとヨードベンゼンジアセタート(BAIB)により酸化され酸14が得られ、酸14はアミン13とともに縮合剤EDCIにより化合物15が得られ、化合物15はルイス酸(例えばBBr3)の作用下でグリコールの保護が除去され本発明に記載のチアゾール系化合物Ibが得られ、
ルート5:
具体的に、化合物Iabは相応的なアミン又はヒドラジンとともに室温又は加熱の条件下(例えば65℃)で溶剤(例えば、エタノール、ピリジンなど)において脱水縮合反応が発生し、本発明に記載のビスチアゾール系化合物Icが得られた。
以下の実施例の製造において、NMRはバリアン(Varian)製のMercury-Vx 300M機器で測定され、NMR較正はδ H 7.26 ppm(CDCl3)、2.50 ppm(DMSO-d6)、3.31 ppm(CD3OD)であり、全ての溶剤はいずれも分析用試薬であり、一般的に処理せずに直接に使用することができる。脱水溶媒は標準的な方法で干燥・処理する。他の試薬は一般的に国薬集団化学試薬有限会社、韶遠化学科技(上海)有限会社、吉爾生化(上海)有限会社、深センメイヤーケミカルテクノロジーカンパニー(Shenzhen Meryer Chemical Technology Company)、Aldrich、Alfa-Aesar、Acros、Fluka、Merck、TCI又はLancasterなどの試薬会社から購入し、少数の試薬は製造メーカーから購入し、特に説明しない限り、これらの試薬は処理せずに直接に使用することができる。自社製試薬は、使用前に、一般的にNMRによってその構造および大体の純度を確定する必要がある。薄層クロマトグラフィー(TLC)シリカゲル平板が山東煙台会友シリカゲル開発有限会社製、型式HSGF 254であり、化合物精製に使用された順相カラムクロマトグラフィーのシリカゲルは、山東青島海洋加工工場分工場製、型式zcx-11、200-300メッシュである。
1H NMR (300 MHz、 CDCl3) δ 7.84 (d、 J = 3.3 Hz、 1H)、 7.48 (s、 1H)、 7.41 (d、 J = 3.3 Hz、 1H)、 2.79 (s、 2H)、 2.48 (s、 2H)、 2.04−2.03 (m、 1H)、 1.80−1.68 (m、 4H)、 1.11−1.02 (m、 2H)、 0.79−0.73 (m、 2H)。ESIMS(m/z): 404.1[M+H+]。
実例1:ヒストン脱アセチル化酵素1、3、4、6(HDAC1、3、4、6)の阻害活性テスト実験
本願の化合物のヒト由来のヒストン脱アセチル化酵素1、3、4、6の阻害活性テストを行う。
ヒト HDAC1、HDAC3、HDAC4及びHDAC6、バキュロウイルス発現システムを使用して、上海薬物研究所の李佳博士の課題組により精製して得られた。
基質:HDAC1、3、4:Ac-Lys-Tyr-Lys(Ac)-AMC、
HDAC6:Boc-lys(Ac)-AMC
上海吉爾生化有限会社から購入された
蛍光検出法を使用し、96ウェルまたは384ウェル平底マイクロプレートにおいて酵素活性を測定した。基質がHDACによって脱アセチル化された後、トリプシンによって加水分解して得た生成物AMCについて、蛍光検出装置の波長355nmで励起を行い、460nm蛍光波長における蛍光信号を検出することができる。時間の経過に伴う蛍光信号の変化を検出することによって、反応の初期速度を算出する。
サンプル処理:サンプルをDMSOで溶かし、低温で保管し、最終システムにおけるDMSOの濃度が活性の検出に影響しない範囲内に制御される。
本発明の化合物の抗腫瘍活性テストを行い、ヒト多発性骨髄腫細胞株8266に対する化合物の生長阻害活性を測定することによって化合物の体外抗腫瘍活性を評価する。
ヒト多発性骨髄腫細胞株8266:上海長征病院の侯建博士から贈与された。
メチルチアゾリルテトラゾリウム(MTT)比色法を使用し、該分析方法は3-(4、5-ジメチル-2-チアゾール)-2、5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)を代謝還元することをベースとする。生細胞のミトコンドリアにはNADPに相関する脱水素酵素が存在しており、黄色のMTTを不溶性の青紫色のホルマザン(Formazan)に還元でき、死細胞には当該酵素が消えたため、MTTが還元されない。DMSOでFormazanを溶解した後マイクロプレートリーダーによって550/690nm波長の処で光密度を測定できる。
サンプル処理:サンプルをDMSOで溶解し、低温で保管し、活性の検出に影響を与えない範囲で、最終体系におけるDMSOの濃度を制御する。
ヒト多発性骨髄腫細胞株8266における化合物の活性結果:
化合物がEAEマウスモデルに効能の実験をすることにより、ヒストンアセチル化酵素阻害剤としてEAEの活性を治療する化合物を検出する。
0点:正常、症状がない
0.5点:尾部先端無力、直立できない
1点:尾部全般完全無力
2点:後ろ足無力。マウスの後ろ足をそれぞれ逆さまにケージにかけて、後ろ足が無力であれば、マウスがケージ縁に登れなくて、ケージ内に戻れなくて、そしてケージ縁から落ち、一つの後ろ足無力だと1.5点をつけ、二つの後ろ足いずれも無力であると2点をつける
3点:マウスの後ろ足麻痺、無能力
4点:マウスの前足無力又は麻痺
5点:マウス死亡又は死にかける
EAEマウス:上海スラック実験動物有限会社
抗原MOG35−55:上海吉爾生化有限会社
HD 1は純粋な化合物の形態で、同時にCFH367-Cをブランクとして、医薬品に直接にCMC-Naを加え超音波研削により均一の状態に懸濁し、剤量いずれも10mg/kg、一日に2回胃かん流により投与する。対照群が直接にPBSとする。
HDACi HD 1は、EAEモデルマウスの発症を緩和することができる。発病率と罹患率曲線(図1)から明らかに、HDAC阻害剤HD 1がEAEモデルマウスの臨床症状に対して良好な治療作用を有し、CFH367-Cより効果も優れ、治療群マウスの疾患の重症度が溶剤対照群より顕著に低い(P<0.01)。
Claims (9)
- 以下の一般式Iで表される構造を有する2,2’-ビスチアゾール系化合物。
(式中、
R1とR2は、それぞれ独立に、H、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基からなる群から選択される一種であり、或いは、R1とR2は、これらと結合する炭素原子と共に5-7員の環状構造を形成し、
Xは、
であり、
Yは、
であり、nは、1、2、3又は4であり、
R3は、H、C1-C6アルキル基、C6-C10アリール基で置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルキル基で置換されてもよいC3-C6シクロアルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C6-C10アリール基、5-7員ヘテロアリール基からなる群から選択される一種であり、前記5-7員ヘテロアリール基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、
R4は、R4a、R4b、R4c 又はR4d であり、
式中、R5、R6 とR7 は、H、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキレン基、C6-C10アリール基で置換されてもよいC1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルキル基で置換されてもよいC3-C6シクロアルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C6-C10アリール基、5-7員ヘテロアリール基、
からなる群から選択される一種であり、前記5-7員ヘテロアリール基は、N、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する。) - R1とR2は、それぞれ独立に、H又はC1-C6アルキル基であり、或いはR1とR2がこれらと結合する炭素原子と共に5員、6員又は7員の飽和環状構造を形成し、
Yは、
であり、
R3は、C1-C4アルキル基、C6-C10アリール基で置換されてもよいC1-C4アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基であり、
R5は、ヒドロキシ基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C6-C10アリール基又は
であり、
R6は、H又はC1-C6アルキル基であり、
R7は、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシC1-C6アルキレン基、C6-C10アリール基又は5-7員ヘテロアリール基であり、前記5-7員ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、
請求項1に記載の2,2’-ビスチアゾール系化合物。 - R3は、C1-C4アルキル基、ベンジル基、又はシクロプロピル基であり、
R5は、ヒドロキシ基、C1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、フェニル基又は
であり、
R6は、H又はメチル基であり、
R7は、C1-C4アルキル基、C3-C5シクロアルキル基、C1-C4アルコキシ基、ヒドロキシC1-C4アルキレン基、C6-C10アリール基又は5-7員ヘテロアリール基であり、前記5-7員ヘテロアリール基はN、O及びSから選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する、
請求項2に記載の2,2’-ビスチアゾール系化合物。 - R7は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、t-ブチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エチルオキシ基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、フェニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基又はピラジニル基である
請求項3に記載の2,2’-ビスチアゾール系化合物。 - 下記化合物から選ばれる、2,2’-ビスチアゾール系化合物。
- 請求項1に記載の一般式Iで表される構造を有する2,2’-ビスチアゾール系化合物の、又は請求項5に記載の2,2’-ビスチアゾール系化合物の、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としての医薬品の製造における使用。
- 請求項1に記載の一般式Iで表される構造を有する2,2’-ビスチアゾール系化合物の、又は請求項5に記載の2,2’-ビスチアゾール系化合物の、抗腫瘍の医薬品、自己免疫疾患を治療するための医薬品、II型糖尿病及びその合併症を治療するための医薬品又は神経変性疾患を治療するための医薬品の製造における使用。
- 前記腫瘍は、多発性骨髄腫、皮膚T細胞性リンパ腫又は末梢性T細胞リンパ腫であり、前記自己免疫疾患は多発性硬化症であり、前記神経変性疾患はハンチントン病又はアルツハイマー病である
請求項7に記載の使用。 - 治療上有効な量の、請求項1に記載の一般式Iで表される構造を有する2,2’-ビスチアゾール系化合物又は請求項5に記載の2,2’-ビスチアゾール系化合物から選ばれた一種または多種及びその薬学的に許容される補助剤を含む
医薬組成物。
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