CN101362724B - 川芎嗪酰胺类衍生物、制备方法和药物组合物与应用 - Google Patents
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Abstract
川芎嗪酰胺类衍生物、制备方法和药物组合物与应用，属于川芎衍生物药物技术领域。具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一种衍生物及其制备方法，具体涉及川芎嗪酰胺类衍生物及其制备方法，并涉及将该衍生物与辅剂组成药物组合物，属于衍生物类药物技术领域。
背景技术
心脑血管疾病是目前全世界范围内危害人类生命健康的第一杀手，是世界公共卫生的“头号敌人”。资料表明：因心脑血管疾病所造成的死亡已超过人口总死因的50％，在我国，目前每年大约有300万人死于心脑血管疾病，根据世界卫生组织(WHO)预测，至2020年，心脑血管疾病仍然将占我国死亡原因的首位。目前临床上治疗心脑血管疾病的药物众多，虽然其疗效显著，但普遍存在选择性差、毒副作用较大等缺点，因此，研究开发新型、高效、低毒的心脑血管疾病治疗药物仍是医疗卫生工作的重要战略之一。
中药川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎，具有活血行气、祛风止痛、开郁燥湿等功效，其主要活性成分为川芎嗪等川芎生物碱。
川芎嗪(Ligustrazine)，化学名2，3，5，6-四甲基吡嗪，简称四甲吡嗪(Tetramethylyrazine，TMP)，异名川芎I号碱，结构见下图：
川芎嗪具有活血化淤的功效，可扩张冠状动脉，增加冠脉流量，缓解心绞痛，并具有抗血栓形成作用，在中国广泛用于冠状动脉粥样硬化和缺血性心脑血管疾病的治疗。但由于川芎嗪体内生物利用度低、代谢快、半衰期短，临床上需要多次给药，给患者带来诸多不便，且血液中容易出现药物浓度的峰谷现象，使其副作用增加。因此，以川芎嗪为先导化合物进行结构修饰和改造，增加其药效、改善其药代动力学性质，研究开发新型高效、低毒的川芎嗪类心脑血管疾病治疗药物具有很重要的意义。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供了一种川芎嗪酰胺类衍生物及其制备方法和含有川芎嗪酰胺类衍生物的药物组合物与应用。
本发明的技术方案如下：
1.川芎嗪酰胺类衍生物
本发明的川芎嗪酰胺类衍生物是2-取代酰胺甲基-3，5，6三甲基吡嗪类衍生物，具有如下结构通式：
其中R为苯基、对羟基苯基、邻羟基苯基、对乙酰氧基苯基、对硝基苯基、苯甲基、苯乙基、间氯苯基、3’-吡啶基、2’-吡啶基、2’-乙酰氧基苯基、肉桂基、对氯肉桂基、对氟肉桂基、对溴肉桂基、对甲氧基肉桂基、对甲基肉桂基、对羟基肉桂基、2，3-二甲氧基肉桂基、2，5-二甲氧基肉桂基、3-甲氧基-4-羟基肉桂基、3-乙酰氧基-4-甲氧基肉桂基、3，5-二甲氧基肉桂基、3，4，5-三乙酰氧基肉桂基、4-乙酰氧基肉桂基、α-乙酰氧基-苯甲基、或α-羟基-苯甲基或苯氧甲基。
本发明的目标化合物的代号及具体结构见表1。
表1目标化合物A1-A27的结构式
本发明提高川芎嗪类化合物的活性、改善其药代动力学性质出发，以川芎嗪为原料，合成了27个全新的川芎嗪酰胺类衍生物，在大部分化合物的结构中引入了具有心脑血管活性的药效团：如乙酰水杨酰基，合成得到了化合物A5；引入药效团各种取代的肉桂酰基，合成得到了化合物A6、A7、A8、A10、A11、A12、A13、A14、A15、A16、A17、A20、A23；引入没食子酰基，合成得到化合物A19；引入扁桃酰和乙酰扁桃酰基，合成得到化合物A24、A25；引入苯氧乙酰基，合成得到化合物A26。
2.川芎嗪酰胺类衍生物的合成路线如下：
方法1：
方法2：
中间体4、5、6、7的名称分别为：中间体4为2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体5为2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪，中间体6为2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-3，5，6-三甲基吡嗪6，中间体7为2-胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪。
以下制备方法中除特别说明的外所用的试剂浓度均为质量体积比。
3.中间体2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4的制备方法
将川芎嗪三水合物(30.4g，160mmol)、冰醋酸(40ml)和30％过氧化氢(18ml，160mmol)的混合物于95℃加热反应2h，TLC监测至反应完全，冷却至室温，以50％氢氧化钠溶液调节pH＝10，用三氯甲烷提取后，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去三氯甲烷，得到川芎嗪单氮氧化合物粗品；然后在该粗品中加入醋酐(15.1ml，160mmol)，加热回流2.5h，TLC监测至反应完全后，减压蒸除过量的醋酐，得到黑色浆状川芎嗪乙酰化物，冷却后加入20％氢氧化钠溶液150ml，放置过夜，用三氯甲烷提取(150ml，30ml×5次)，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4粗品，以正己烷重结晶，得黄色针状结晶中间体4(15.5g，收率64％)，mp：88～89℃。
4.中间体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪5的制备方法
将上述所得2-羟甲基-3，5，6-三甲基吡嗪4(15.5g，102mmol)用二氯甲烷300ml溶解，取氯化亚砜(7.4ml，102mmol)，在冰浴条件下逐滴加入二氯甲烷溶液，冰浴反应30min，再室温反应2.5h，TLC监测反应完全，减压蒸除溶剂，残留物用乙醇溶解，加入5％KOH乙醇溶液100ml，搅拌30min，过滤，蒸除溶剂，得黄色固体2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪521.1g，mp：102～105℃，以上试剂浓度均为质量体积比。
5.2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-3，5，6-三甲基吡嗪6的制备方法
将所得2-氯甲基-3，5，6-三甲基吡嗪的盐酸5(20.7g，100mmol)用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)100ml溶解，加入氢氧化钾(150mmol，8.4g)的乙醇溶液(60ml)，搅拌，出现沉淀，过滤，将滤液减压蒸除乙醇；取邻苯二甲酰亚胺钾(18.5g，100mmol)加入前者所得溶液，80℃加热搅拌，TLC监测反应完全，反应约1.5h，过滤，减压蒸除溶剂，乙醇重结晶，得无色结晶状的2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-3，5，6-三甲基吡嗪6(20.8g，收率74.3％)，mp154-156℃。
6.中间体2-胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪7的制备方法
将所得2-邻苯二甲酰亚胺基甲基-3，5，6-三甲基吡嗪6(28.1g，100mmol)用乙醇(250ml)溶解，加入50％水合肼(10ml，100mmol)，加热回流2h，过滤，浓盐酸调PH值至强酸性(PH值2-3)，过滤，减压蒸除滤液得盐酸盐，加入40％氢氧化钠(60ml)，搅拌，分出胺层，得2-胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪7(8.2g，收率54.2％)，油状物。
7.目标产物的制备方法
(1)方法1
将0.755g，0.005mol2-甲胺基-3，5，6三甲基吡嗪和0.4g，0.0055mol吡啶溶于约30ml氯仿中于150ml的圆底烧瓶中，0.0055mol各种酰氯溶于30ml氯仿，在冰水浴的条件下将后者溶液在恒压滴液漏斗中缓慢的滴入前者溶液中，滴加完毕后室温反应2h，TLC检测反应，然后将反应液减压蒸馏，将得到的粗品快速柱分离(乙酸乙酯：环己烷＝4：1)，然后用90-95％乙醇重结晶得到纯品A1-A12、A15、A18-A27。
(2)方法2
将0.005mol各种酸和0.73g，0.0055mol1-羟基-苯并-三氮唑(HOBT)和1.12g，0.0055mol二环己基碳二亚胺(DCC)溶于约30ml无水四氢呋喃，在冰盐浴的条件下反应5h，然后将反应液置于冰箱中过夜，将二环己基碳二亚胺(DCC)过滤掉，保留滤液，0.755g，0.005mol川芎胺溶于25ml四氢呋喃(THF)，将该溶液加入上述滤液中，室温反应24h，然后过滤，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯，分别用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液，50％的柠檬酸溶液以及饱和NaCl溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，蒸除溶剂，将得到的粗品快速柱分离(乙酸乙酯：环己烷＝4：1)，然后用90-95％乙醇重结晶得到纯品，A13-A14、A16-A17。
上述酰氯为：苯甲酰氯、苯乙酰氯、间氯苯甲酰氯、烟酰氯、乙酰水杨酰氯、对氯肉桂酰氯、对氟肉桂酰氯、对溴肉桂酰氯、异烟酰氯、4-甲氧基肉桂酰氯、4-甲基肉桂酰氯、水杨酰氯、4-羟基肉桂酰氯、3-甲氧基-4-羟基-肉桂酰氯、3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰氯、肉桂酰氯、4-乙酰氧基苯甲酰氯、4-羟基苯甲酰氯、对乙酰氧基肉桂酰氯、乙酰扁桃酰氯、扁桃酰氯、苯氧乙酰氯或对硝基苯甲酰氯中的一种或几种。
上述酸为：2，3-二甲氧基肉桂酸、2，5-二甲氧基肉桂酸、3-乙酰氧基-4-甲氧基-肉桂酸或3，5-二甲氧基肉桂酸中的一种或几种。
8.川芎嗪酰胺类衍生物药物组合物
本发明的川芎嗪酰胺类衍生物药物组合物，含有上述的川芎嗪酰胺类衍生物，川芎嗪酰胺类衍生物与药用辅料制成不同剂型的药物。
9.川芎嗪酰胺类衍生物的应用
本发明的川芎嗪酰胺类衍生物，可用于制备抗缺血、抗动脉粥样硬化和冠心病等心脑血管疾病治疗药物。
川芎嗪酰胺类衍生物对过氧化损伤的血管内皮细胞的保护试验如下：
(1)实验所用细胞为血管内皮细胞(ECV-304)，购自山东大学免疫研究室。使用时用含10％新生小牛血清、青霉素(100U/L)和链霉素(100U/L)的RPMI-1640培养基，37℃下在5％CO2孵箱中培养，传2～3代，至状态稳定。在96孔板中，每孔加入4×103个ECV-304，加入含10％小牛血清的RPMI-1640培养液，置5％CO2孵箱内于37℃条件下培养24h。
(2)ECV-304在含10％小牛血清的RPMI-1640培养液中培养24h后，在正常组中加入不含H2O2和药物的正常培养液，在模型组中加入浓度为150μmol.L-1H2O2的培养液，在保护组中加入含不同浓度药物且含终浓度为150μmol.L-1H2O2的培养液，继续培养12h，然后每孔加入10μl MTT溶液(5mg/ml)，37℃培养4h，倾去上清液，每孔加入二甲基亚砜100μl，放置10min，30min内在全自动酶标仪上于570nm处测定OD值(OD570nm)。记录结果，计算化合物对过氧化损伤的ECV-304的增殖百分率P(％)。
表2川芎嗪酰胺类衍生物对保护氧化损伤的血管内皮细胞的最大增殖百分率及其EC50值
试验结果表明，设计的部分新的川芎嗪衍生物活性优于阳性对照药物川芎嗪，如A1，A2，A3，A4，A6，A9，A10，A20，A24，A25等，在这些化合物中，化合物A3，A4，A9，A10，A24，A25显示出很高的促进过氧化损伤HUVECs的增殖活性，其最大增值百分率(Pmax％)均超过80％，化合物A25的增殖活性最好，在浓度为0.2mmol L-1达到了106.02％，A4和A9对过氧化损伤的血管内皮细胞都具有很好的保护作用，其EC50值较低，分别为0.037mM，0.108mM，A24和A25其EC50值分别为0.070mM和0.055mM。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式：
实施例1：2-苯甲酰基-3，5，6-三甲基吡嗪(A1)的制备
将0.755g，0.005mol2-甲胺基-3，5，6三甲基吡嗪和0.4g，0.0055mol吡啶溶于约30ml氯仿中于150ml的圆底烧瓶中，苯甲酰氯(购买的纯品)0.0775g，0.0055mol溶于约30ml氯仿，在冰水浴的条件下将后者溶液在恒压滴液漏斗中缓慢的滴入前者溶液中，滴加完毕后室温反应2h，TLC检测反应，然后将反应液减压蒸馏，将得到的粗品快速柱分离(乙酸乙酯：环己烷＝4：1)，然后用90-95％乙醇重结晶得到纯品2-苯甲酰基-3，5，6-三甲基吡嗪(Al)，白色晶体，0.66g，产率52％，mp 115-116℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3279.86(NH)，1652.95(C＝O)，1530.02，1486.59，1446.19，1416.15(C＝N，C＝C)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.92(s，1H，NH)，7.90(d，2H，Ar-H，J＝7.2Hz)，7.54(dd，1H，Ar-H，J1＝6.9Hz，J2＝1.8Hz)，7.49(dd，2H，Ar-H，J1＝7.0Hz，J2＝7.1Hz)，4.69(d，2H，CH2，J＝4.1Hz)，2.55(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：167.33(C＝O)，149.73，147.92，147.78，144.85(pyrazine-C)，134.46，131.53，128.62，127.06(Benzene-C)，41.43(CH2)21.56，21.45，20.06(CH3)；ESI-MS：256(M+H)+；C15H17N3O。
实施例2：2-苯乙酰基-3，5，6-三甲基吡嗪(A2)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率53％，黄色固体，mp 125-126℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3377.86(NH)，1507.64，1496.82，1454.64(C＝N，C＝C)，1662.40(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.17(s，H，NH)，7.40-7.33(m，5H，Ar-H)，4.43(d，2H，CH2，J＝4.1Hz)，2.46(s，3H，CH3)，2.42(s，3H，CH3)，2.34(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：171.13(C＝O)，144.57，147.50，147.73，149.51(pyrazine-C)，127.31，128.97，129.70，134.91(Benzene-C)，41.02，43.84(CH2)，19.91，21.21，21.34(CH3)；ESI-MS：270.5(M+H)+；C16H19N3O。
实施例3：2-间氯苯甲酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A3)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率45％，白色固体，mp 110-111℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3406.14(NH)，1523.23，1565.89，1523.23(C＝N，C＝C)，1671.43(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.98(s，H，NH)，7.89(t，H，Ar-H)，7.76(dd，1H，Ar-H，J1＝1.11Hz，J2＝7.73Hz)，7.50(m，1H，Ar-H)，7.40(m，1H，Ar-H)，4.67(d，2H，CH2，J＝4.51Hz)，2.54(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.99(C＝O)，144.61，147.84，148.00，149.96(pyrazine-C)125.09，127.55 129.93，133.14，134.79，136.15(Benzene-C)，41.41(CH2)，20.00，21.40，21.49(CH3)；ESI-MS：290.5(M+H)+；C15H16ClN3O。
实施例4：2-烟酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A4)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率40％，白色固体，mp 125-129℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3275.19(NH)，1591.62，1548.10，1438.75(C＝N，C＝C)，
1642.60(C＝O)，1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：8.23(s，H，NH)，7.45(m，H，Ar-H)，8.25(dt，1H，Ar-H，J1＝7.86Hz，J2＝1.98Hz)，8.75(dd，1H，Ar-H，J1＝4.81Hz，J2＝1.63Hz)，9.12(m，1H，Ar-H，)，4.68(d，2H，CH2，J＝4.08Hz)，2.58(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.36(C＝O)123.60，130.08，135.27，144.28，147.71(pyridine-C)，41.31(CH2)20.00，21.46，21.54(CH3)；ESI-MS：257.6(M+H)+；C14H16N4O。
实施例5：2-乙酰水杨酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A5)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷；4：1快速柱分离，产率46％，黄色固体，mp 113-114℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3443.58(NH)，1523.88，1606.85，1479.13(C＝N，C＝C)，1758.85(C＝O)，1653.75(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：8.11(s，H，NH)，7.93(dd，H，Ar-H，J1＝1.67Hz，J2＝7.76Hz)，7.51(dt，1H，Ar-H，J1＝1.68Hz，J2＝7.66Hz)，7.35(dt，1H，Ar-H，J1＝1.06Hz，J2＝7.60Hz)，7.15(dd，1H，Ar-H，J1＝0.98Hz，J2＝8.12Hz)，4.66(s，2H，CH2)，2.53(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.31(s，3H，COCH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.34，169.09(C＝O)，41.78(CH2)，20.09，21.23，21.37，21.44(CH3)；ESI-MS：314.4(M+H)+；C17H19N3O3。
实施例6：2-对氯肉桂酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A6)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷；4：1快速柱分离，产率50％，黄色固体，mp 169-171℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3264.29(NH)，1619.16，1543.28，1493.85，1442.58(C＝N，C＝C)，1651.74(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.32(s，1H，NH)7.65(d，H，C＝CH，J＝15.60Hz)，6.55(d，1H，C＝CH，J＝15.60Hz)，7.48(d，2H，Ar-H，J＝8.45Hz)，7.35(d，2H，Ar-H，J＝8.44Hz)，4.61(s，2H，CH2)；2.53(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.55(C＝O)，133.36，135.50(C＝CH)，41.26(CH2)，20.08，21.41，21.45(CH3)；ESI-MS：316.3(M+H)+；C17H18ClN3O。
实施例7：2-对氟肉桂酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A7)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷；4：1快速柱分离，产率52％，白色固体，mp 160-161℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3266.11(NH)，1618.59，1540.61，1510.52，1444.70(C＝N，C＝C)，1652.47(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.31(s，1H，NH)，7.65(d，H，C＝CH，J＝15.60Hz)，6.51(d，H，C＝CH，J＝15.61Hz)，7.54(m，2H，Ar-H)，7.07(m，2H，Ar-H，)，4.62(s，2H，CH2)；2.54(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.51(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.71(C＝O)，139.90，131.08(C＝CH)，41.22(CH2)，20.09，21.38，21.45(CH3)，C：163.53(1JC-F＝248.55Hz)；C：120.27(4JC-F＝1.5Hz)；CH：115.85(2JC-F＝21.5Hz)；CH：129.64(3JC-F＝8.6Hz)；ESI-MS：300.6(M+H)+；C17H18FN3O。
实施例8：2-对溴肉桂酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A8)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率45％，白色固体，mp 165-166℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3261.65(NH)，1651.52，1617.67，1543.39，1488.76(C＝N，C＝C)，1757.39(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.79(d，H，C＝CH，J＝15.92)，7.63(d，H，C＝CH，J＝15.59Hz)，7.52(d，2H，Ar-H，J＝8.36Hz)，7.40(d，2H，Ar-H，J＝8.36Hz)，7.34(s，H，NH)，4.62(d，2H，CH2，J＝4.0Hz)；2.63(s，3H，CH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.54(C＝O)，117.28，123.81(C＝CH)，41.23(CH2)，20.07，21.33，21.42(CH3)；ESI-MS：362.4(M+H)+；C17H18BrN3O。
实施例9：2-异烟酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A9)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷；4：1快速柱分离，产率38％，淡黄色固体，mp 119-120℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3275.81(NH)，1591.52，1547.44，1478.53(C＝N，C＝C)，1642.22(C＝O)，1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：8.06(s，H，NH)，7.45(m，H，Ar-H)，8.25(dt，1H，Ar-H，J1＝7.86Hz，J2＝1.98Hz)，8.75(dd，1H，Ar-H，J1＝4.81Hz，J2＝1.63Hz)，9.12(m，1H，Ar-H，)，4.68(d，2H，CH2，J＝3.75Hz)，2.54(s，9H，3×CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.34(C＝O)，123.59，130.13，135，26，144.26，147.73(pyridine-C)，41.30(CH2)，19.99，21.45，21.51(CH3)；ESI-MS：257.4(M+H)+；C14H16N4O。
实施例10：2-(4-甲氧基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A10)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率48％，白色固体，mp 185-187℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3285.87(NH)，1615.61，1603.50，1576.22，1567.12(C＝N，C＝C)，1655.75(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.65(d，H，C＝CH，J＝15.58Hz)，7.51(d，2H，Ar-H，J＝8.68Hz)，6.91(d，2H，Ar-H，J＝8.69Hz)，6.46(d，H，C＝CH，J＝15.60Hz)，4.63(s，H，CH2)，3.85(s，3H，OCH3)，2.55(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(CDC13，δ ppm)：166.24(C＝O)，129.95，127.56(C＝CH)，41.19(CH2)，55.36(OCH3)，20.10，21.32，21.42(CH3)；ESI-MS：312.6(M+H)+；C18H21N3O2。
实施例11：2-(4-甲基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A11)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率46％，白色固体，mp 152-153℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3237.75(NH)，1622.78，1549.82，1444.59(C＝N，C＝C)，1667.90(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.66(d，H，C＝CH，J＝15.60Hz)，7.46(d，2H，Ar-H，J＝8.02Hz)，7.20(d，2H，Ar-H，J＝7.94Hz)，6.54(d，H，C＝CH，J＝15.60Hz)，4.63(d，2H，CH2，J＝4.25Hz)，2.54(s，3H，CH3)，2.40(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，2.19(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：166.07(C＝O)，132.13，139.97(C＝CH)，41.25(CH2)，20.10，21.37，21.42，21.43(CH3)；ESI-MS：296.6(M+H)+；C18H21N3O。
实施例12：2-(4-羟基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A12)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率30％，白色固体，mp 210-212℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3113.90(NH)，3394.06(OH)，1602.85，1580.64，1515.34，1440.15(C＝N，C＝C)，1650.06(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.19(s，H，NH)，6.40(d，H，C＝CH，J＝15.59Hz)，6.86(d，2H，Ar-H，J＝8.52Hz)，7.45(d，2H，Ar-H，J＝8.44Hz)，7.62(d，H，C＝CH，J＝15.58Hz)，4.63(d，2H，CH2，J＝4.19Hz)，2.55(s，3H，CH3)，2.54(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：166.28(C＝O)，118.13，127.64(C＝CH)，41.26(CH2)，20.11，21.35，21.43(CH3)；ESI-MS：298.6(M+H)+；C17H19N3O2。
实施例13：2-(2，3-二甲氧基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A13)的制备
如实施例2所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率32％，白色固体，mp 165-169℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3274.75(NH)，1628.08，1579.21，1552.12，1478.82(C＝N，C＝C)，1658.16(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.95(d，H，HC＝C，J＝15.88Hz)，6.65(d，H，HC＝C，J＝15.84Hz)，7.32(s，H，NH)，6.93(dd，H，Ar-H，J1＝1.22Hz，J2＝8.14Hz)，7.07(t，H，Ar-H，J＝8.00Hz)，7.18(dd，H，Ar-H，J1＝1.24Hz，J2＝7.91Hz，)，4.63(s，2H，CH2)，3.88(s，6H，2×CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.52(s，3H，CH3)；2.49(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δppm)：166.17(C＝O)，113.29，119.32(C＝CH)，41.26(CH2)，55.86，61.25(OCH3)，20.12，21.41，21.45(CH3)；ESI-MS：342.5(M+H)+；C19H23N3O3。
实施例14：2-(2，5-二甲氧基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A14)的制备
如实施例2所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率38％，白色固体，mp 138-139℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3265.84(NH)，1608.61，1539.66，1500.09(C＝N，C＝C)，1645.42(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.93(d，H，HC＝C，J＝15.81Hz)，7.24(s，H，NH)，7.06(s，H，Ar-H)，6.89(d，2H，Ar-H，J＝8.95Hz)，6.66(d，H，C＝CH，J＝8.89Hz)，4.63(s，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，3.81(s，3H，CH3)，2.59(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：166.34(C＝O)，124.56，132.56(C＝CH)，41.34(CH2)，55.82，56.13(OCH3)，20.13，21.18，21.43(CH3)；ESI-MS：342.5(M+H)+；.C19H23N3O3。
实施例15：2-(3-甲氧基-4-羟基-肉桂酰胺甲基)-3，5，6(A15)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率35％，白色固体，mp 204-206℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3324.79(OH)，2996.19(NH)，1599.66，1583.17，1583.17，1559.39，1510.43(C＝N，C＝C)，1650.75(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.22(s，H，NH)，7.05(s，H，Ar-H)，7.12(d，H，Ar-H，J＝8.05Hz)，6.93(d，H，Ar-H，J＝8.14Hz)，6.44(d，H，C＝CH，J＝15.53Hz)，7.63(d，H，C＝CH，J＝15.52Hz)，4.63(d，2H，CH2，J＝3.51Hz)，3.95(s，3H，OCH3)，2.55(s，3HCH3)，2.52(s，3H，CH3)，2.49(s，3H，CH3)，5.97(s，H，OH)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：166.72(C＝O)，127.43，141.14(C＝CH)，41.30(CH2)，55.97(OCH3)，20.10，21.42，21.44(CH3)；ESI-MS：328.6(M+H)+；C18H21N3O3。
实施例16：2-(3-乙酰氧基-4-甲氧基-肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A16)的制备
如实施例2所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率52％，白色固体，mp 137-139℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3326.75(NH)，1626.32，1610.20，1571.00，1513.63(C＝N，C＝C)，1759.45(C＝O)，1653.04(C＝O)；ESI-MS：370.5(M+H)+；C20H23N3O4。
实施例17：2-(3，5-二甲氧基肉桂酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A17)的制备
如实施例2所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率49％，白色固体，mp 142-146℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3268.00(NH)，1612.60，1597.40，1540.07，1517.02(C＝N，C＝C)，1648.22(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：7.63(d，H，HC＝C，J＝15.60Hz)，7.00(m，3H，Ar-H，)，7.63(d，H，HC＝C，J＝15.60Hz)，4.63(s，2H，CH2)，3.90(m，6H，2×CH3)，2.53(m，9H，3×CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：166.13(C＝O)，118.35，111.01(C＝CH)，41.21(CH2)，55.96，55.92(OCH3)，20.13，21.34，21.44(CH3)；ESI-MS：342.4(M+H)+；C19H23N3O3。
实施例18：2-水杨酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A18)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率41％，白色固体，mp 152-153℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3381.89(NH)，1595.08，1523.00，1487.51(C＝N，C＝C)，1636.94(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3，δ ppm)：12.49(s，H，OH)，8.26(s，H，NH)，7.57(d，H，Ar-H，J＝2.2Hz)，7.43(t，H，Ar-H，J＝7.8Hz)，7.01(d，H，Ar-H，J＝7.8Hz)6.62(t，H，Ar-H，J＝7.8Hz)，4.64(s，2H，CH2)2.56(m，9H，3×CH3)；ESI-MS：342.4(M+H)+；C15H17N3O2。
实施例19：2-(3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A19)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率53％，白色固体，mp 179-180℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3278.44(NH)，1667.94，1541.30，1491.03(C＝N，C＝C)，1777.84(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.90(s，H，NH)，7.66(s，2H，Ar-H)，4.65(d，2H，CH2，J＝4.2Hz)，2.54(m，9H，3×OCH3)，2.32(m，9H，3×CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：167.67，166.62，165.03(C＝O)，41.38(CH2)，20.01，20.23，20.67(CH3)，21.49(OCOCH3)；ESI-MS：430.6(M+H)+；C21H23N3O7。
实施例20：2-肉桂酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A20)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率56％，淡黄色固体，mp 142-144℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3308.13(NH)，1618.19，1540.95，1445.92(C＝N，C＝C)，1652.30(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.32(s，1H，NH)，7.72(d，1H，C＝CH，J＝15.6Hz)，7.48(m，5H，Ar-H)，6.51(d，1H，C＝CH，J＝15.4Hz)，4.63(d，2H，CH2，J＝4.1Hz)，2.55(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)，2.53(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.88(C＝O)，134.87，129.7(C＝CH)，41.28(CH2)，20.11，21.44，21.47(CH3)；ESI-MS：282.5(M+H)+；C17H19N3O。
实施例21：2-(4-乙酰氧基苯甲酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A21)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率52％，白色固体，mp 127-128℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3284.37(NH)，1632.71，1541.40，1541.40，1501.51(C＝N，C＝C)，1752.65(C＝O)，1632.71(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.93(s，H，NH)，7.92(s，2H，Ar-H)，7.22(m，2H，Ar-H)，4.67(d，2H，CH2，J＝3.6Hz)，2.34(s，3H，OCOCH3)，2.53(m，9H，3×CH3)；169.13，13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：166.50(C＝O)，41.36(CH2)，20.03，21.18，21.44(CH3)，21.49(OCOCH3)；ESI-MS：314.5(M+H)+；C17H19N3O3。
实施例22：2-(4-羟基苯甲酰胺甲基)-3，5，6-三甲基吡嗪(A22)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率44％，白色固体，mp 191-193℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3410.41(NH)，3282.77(OH)，1577.94，1528.13，1497.27(C＝N，C＝C)，1633.59(C＝O)；ESI-MS：272.6(M+H)+；C15H17N3O2。
实施例23：2-对乙酰氧基肉桂酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A23)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率55％，白色固体，mp168-170℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3390.64(NH)，1629.14，1505.56，(C＝N，C＝C)，1760.12(C＝O)，1672.05(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.56(d，H，Ar-H，J＝8.4Hz)，7.11(d，H，Ar-H，J＝8.4Hz)，7.67(d，H，C＝CH，J＝15.6Hz)，7.63(d，H，C＝CH，J＝15.52Hz)，4.62(d，2H，CH2，J＝4.2Hz)，2.32(s，3H，OCOCH3)，2.53(m，9H，3×CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：169.28，165.70(C＝O)，132.64，120.72(C＝CH)，41.27(CH2)，21.46(OCOCH3)，20.10，21.17，21.41(CH3)；ESI-MS：340.5(M+H)+；C19H21N3O3。
实施例24：2-乙酰扁桃酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A24)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率54％，白色固体，mp 112-114℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3366.26(NH)，1694.91，1685.48，1548.19(C＝N，C＝C)，1717.79(C＝O)1735.81(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.93(s，1H，NH)，7.50(m，5H，Ar-H)，6.20(s，H，CH-O)，4.50(m，2H，CH2)，2.51(m，9H，3×CH3)，2.26(s，3H，COCH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：169.24，168.38(C＝O)，40.61(CH2)，67.09(OCOCH3)，19.93，21.04，21.40(CH3)；ESI-MS：328.6(M+H)+；C18H21N3O3。
实施例25：2-扁桃酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A25)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率48％，白色固体，mp 107-108℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3256.31(NH)，1521.74，1443.77，1412.98，(C＝N，C＝C)，1653.10(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：7.63(s，1H，NH)，5.17(s，1H，OH)，7.35(m，H，Ar-H)，7.40(t，2H，Ar-H，J＝3.9Hz)，7.51(d，2H，Ar-H，J＝8.4Hz)，4.55(d，2H，CH2，J＝4.2Hz)，2.48(s，3H，CH3)，2.45(s，3H，CH3)，2.43(s，3H，CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：172.24(C＝O)，40.02(CH2)，67.09(OCOCH3)，19.92，21.33，21.37(CH3)；ESI-MS：286.5(M+H)+；C16H19N3O2。
实施例26：2-苯氧乙酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A26)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率52％，白色固体，mp 110-111℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3387.93(NH)，1519.20，1492.35，1436.55，(C＝N，C＝C)，1678.99(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：8.22(s，1H，NH)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.01(m，3H，Ar-H)，4.57(m，2H，2×CH2，)，2.50(m，9H，3×CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：168.37(C＝O)，67.36，40.54(CH2)，20.00，21.38，21.42(CH3)；ESI-MS：286.5(M+H)+；C16H19N3O2。
实施例27：2-对硝基苯甲酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪(A27)的制备
如实施例1所述方法制备，乙酸乙酯：环己烷＝4：1快速柱分离，产率49％，白色固体，mp 173-175℃；
光谱分析数据：IR(KBr，cm-1)：3254.17(NH)，1602.78，1522.99，1416.61(C＝N，C＝C)，1655.41(C＝O)；1H-NMR(600MHz，CDCl3)：8.35(d，2H，Ar-H，J＝8.81Hz)，8.08(d，2H，Ar-H，J＝8.85Hz)，4.70(d，2H，CH2，J＝4.05Hz)，2.55(m，9H，3×CH3)；13C-NMR(150MHz，CDC13，δ ppm)：165.22(C＝O)，41.43(CH2)，144.02，139.98，128.28，123，92(benzene-C)，20.01，21.49，21.59(CH3)；ESI-MS：301.6(M+H)+；C15H16N4O3。
Claims (2)
1.川芎嗪酰胺类衍生物，2-取代酰胺甲基-3，5，6-三甲基吡嗪类衍生物A3、A9、A25，其结构式如下：
2.如权利要求1所述的川芎嗪酰胺类衍生物A3、A9、A25在制备抗缺血、抗动脉粥样硬化或心脑血管疾病药物中的应用。
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