CN103664804B - 吡考他胺类似物、制备方法及其应用 - Google Patents

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    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡考他胺类似物（I）、制备方法，以及含有它们的药物组合物，其中R代表氢、3,5,6-三甲基、5-甲基或6-甲基。本发明的吡考他胺类似物可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。

Description

吡考他胺类似物、制备方法及其应用
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及吡考他胺类似物、制备方法，以及含有它们的药物组合物，本发明的吡考他胺类似物可用于治疗或预防血栓栓塞性疾病。
背景技术
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类身体健康的最严重疾病之一,大多数心脑血管疾病均与血栓形成关系密切相关。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节,血小板的黏附、聚集和释放会导致血栓形成。抗血小板聚集药物能够抑制血小板的黏附和聚集,在治疗血栓病中发挥重要作用,一直是人们研究的热点[参见袁明,赵永海,李家明等.丁香酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性[J].中国新药杂志,2012,20(18):1801-1804]。
吡考他胺(Picotamide)作为抗血小板聚集药物，具有选择性抑制血栓素(TXA2)合成及拮抗血栓素受体的双重作用，可提高巨噬细胞的吞噬能力，并具有很好的纤溶活性。由于对伴有糖尿病的周围动脉病(PAD)的患者阿司匹林治疗很少有效，TXA2合成酶和TXA2受体双重拮抗剂就显得尤为重要[参见高旭光.用于卒中二级预防的新抗血小板药物.中国医学前沿杂志(电子版),2011,3(2):35-38]，吡考他胺在对伴有糖尿病的周围动脉病(PAD)患者的治疗具有优势。为了获得更好的TXA2合成酶和TXA2受体双重拮抗剂，人们以吡考他胺为先导化合物，设计并合成一系列吡考他胺衍生物。孟杰等合成了4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4/-取代苯酚二酯类化合物，并测定了它们的抗血小板聚集活性，所合成化合物均具有一定的抗血小板聚集作用，其中4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4/-(3-溴苯酚)二酯的活性强于阳性对照药吡考他胺和阿司匹林[参见孟杰,刘秀杰,史成玲.4-甲氧基-1,3-苯二甲酸-4/-取代苯酚二酯类化合物的合成及其抗血小板聚集活性研究.中国药物化学杂志,2011,21(3):195-198]。刘秀杰等以取代苯胺替代(3-吡啶甲胺)合成了13个吡考他胺类似物，所合成化合物中N1，N3-双(2-氰甲基苯基)-4-甲氧基间苯二甲酰胺、N1，N3-双(2-苄基苯基)-4-甲氧基间苯二甲酰胺和N1，N3-双(2,4,6-三氯苯基)-4-甲氧基间苯二甲酰胺具有显著的抗血小板聚集活性，活性强于吡考他胺[参见刘秀杰,邵英禄,王长青,等.吡考他胺结构类似物的合成及其抗血小板聚集活性研究.中国药物化学杂志,2007,17(6):354-357；刘秀杰,张凤霞,张立光,等.吡考他胺结构类似物的合成及其抗血小板聚集活性研究.中国药物化学杂志,2005,15(6):332-335.]。王媞媞等运用生物电子等排原理以磺酰氨基替代酰胺基，设计并合成了12个4-甲氧基-N，N'-二(2-取代苯基)-1，3-苯二磺酰胺类化合物，体外抗血小板聚集活性测定显示，三个化合物活性强于吡考他胺和阿司匹林，其中4-甲氧基-N，N'-二(2-氰甲基苯基)-1，3-苯二磺酰胺的活性最好[参见王媞媞,刘秀杰,邵英禄,等.4-甲氧基-N，N'-二(2-取代苯基)-1，3-苯二磺酰胺类化合物的合成及体外抗血小板聚集活性研究.中国药物化学杂志.2012,22(2):99-103]。仝泽恩等以甲基苯胺、4-硝基苯胺等取代苯胺、苄胺、双苄基胺、环己胺、哌啶、吗啉、四氢吡咯、甲基哌嗪、4,5-二甲氧基四氢异喹啉替代(3-吡啶甲胺)合成了15个吡考他胺类似物，但未报道相关化合物的药效活性[参见仝泽恩,陈文浩,彭司勋.抗血小板聚集药物Picotamide及其类似物的合成.中国药科大学学报,1992,23(1):1-4]。
上面提到的几个化合物的结构式如下：
发明内容
本发明公开了一类吡考他胺类似物，其结构式如下：
其中R代表氢、3,5,6-三甲基、5-甲基或6-甲基。
优选下列4个化合物：
本发明化合物也可以以盐的形式存在，其药效与游离体相当。优选的药学上可接受的盐是化合物(I)的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
本发明的化合物可用下列方法制备：
其中R的定义同前。
X代表Br或Cl.
步骤一：(取代吡嗪-2-基)甲胺类中间体的制备
川芎嗪在光照和过氧化苯甲酰引发下，用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)溴化制备2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪。用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)代替NBS制备2-氯甲基-5-甲基吡嗪、2-氯甲基-6-甲基吡嗪。以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，2-卤代甲基吡嗪类化合物与邻苯二甲酰亚胺钾反应合成2-((取代吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮，经肼解反应合成(取代吡嗪-2-基)甲胺。
步骤二：吡考他胺类似物的合成
4-甲氧基间苯二甲酸与SOCl2反应制备4-甲氧基间苯二甲酰氯，以CH2Cl2为溶剂，三乙胺为缚酸剂，与(取代吡嗪-2-基)甲胺反应制得通式I吡考他胺类似物。所得通式I吡考他胺类似物溶于有机溶剂后与无机酸或有机酸形成盐。
药效学试验证明，本发明的化合物具有治疗和预防心血管疾病的效果，特别是能抑制血小板聚集或治疗血栓栓塞性疾病。
下面是本发明化合物的部分药效学试验及结果，其中化合物代号对应的结构式参见实施例。
实验方法：普通家兔，雄性，体重1.8-2.0kg，0.38g枸橼酸钠与10mL生理盐水配制成3.8％的枸橼酸钠溶液，用利多卡因局部麻醉，颈动脉插管放血，和枸橼酸钠溶液以9:1混合，以500-800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用10μg/mlADP、200μg/mlAA。每管180μlPRP中加入不同浓度的药物10ul，对照组PRP中加入生理盐水10ul，温育3min，然后加入上述不同浓度的诱导剂，用LG-PABER-1型血小板聚集仪检测血小板聚集率。所有实验重复6次，根据各组聚集率平均值与空白组聚集率均值按下列公式计算血小板聚集抑制率：
表1本发明吡考他胺类似物对AA诱导的血小板聚集的抑制活性
化合物 IC50(mmol/L) 化合物 IC50(mmol/L)
PKL1 3.88 PKL3 97.99
PKL2 0.95 吡考他胺 7.83
表2本发明吡考他胺类似物对ADP诱导的血小板聚集的抑制活性
化合物 IC50(mmol/L) 化合物 IC50(mmol/L)
PKL1 2.79 PKL3 6.47
PKL2 3.37 吡考他胺 49.86
体外抗血小板聚集实验结果显示，新型吡考他胺类似物中PKL1,PKL2对AA诱导的血小板聚集具有较好的抑制作用，强于阳性对照药吡考他胺。新型吡考他胺类似物中PKL1、PKL2、PKL3对ADP诱导的血小板聚集均具有显著的抑制活性，均强于阳性对照药吡考他胺，化合物PKL1、PKL2显示出较好的药用前景。
本发明还提供了一种药物组合物，其中含有通式I化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。
一般地，本发明的通式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。
具体实施方式
实施例1
4-甲氧基-N1，N3-双(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺(PKL1)的合成
1.12-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪的合成
在250ml三颈瓶中依次加入原料无水川芎嗪(20g，0.147mol)、NBS(26.75g，0.15mol)，过氧化苯甲酰(0.05g，0.0002mol)，溶剂CCl4(75mL),溶液呈橙黄色浑浊，白炽灯照射，油浴升温至75℃，回流反应10小时，TLC[V(石油醚)：V(乙酸乙酯)＝2:1为展开剂]检测显示反应完全(原料Rf＝0.4，产物Rf＝0.6)，反应液呈紫红色，过滤除去生成的丁二酰亚胺，得紫红色滤液，减压回收CCl4后的紫红色粘稠液体，经减压蒸馏，收集产物99～101℃/2mmHg馏分，得2-溴甲基-3,5,6-三甲基吡嗪无色液体20g，冷却后固化，m.p.41.2～44℃，收率为63.6％。1.2N-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮的制备
在250mL的三颈烧瓶中依次加入原料邻苯二甲酰亚胺钾(21g，0.11moL)、溴代川芎嗪(17.5g，0.082mol)、碘化钠(0.5g，0.0033mol)、DMF(110mL)。升温至95℃，搅拌，反应1.5h。TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:1]检测反应完全，反应液呈浅黄色。抽滤得浅黄色滤液，滤饼用DMF(3×10mL)洗涤。收集滤液倾入200mL得冰水中，有大量得白色沉淀生成，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶得白色晶体18g，收率：78.6％，m.p.154-157℃。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.92(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.77(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.95(s,2H,CH2),2.61(s,3H,-CH3),2.46(s,3H,-CH3),2.31(s,3H,-CH3)；13CNMR(CDCl3,75.5MHz)δ:168.34,149.84,146.91,144.02,133.91,132.35,123.36,39.83,21.64,21.36,20.40；IR(KBr,cm-1)υ:2922,1768,1710,1607,1510,1397,733；ESI-MSforC16H15N3O2：m/z(M++H)：282.14。
1.3(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲胺的合成
在250mL的三颈烧瓶中依次加入N-((3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(5.2g,0.019mol)、水合肼(1mL,0.018mol)，无水乙醇(100mL)，于85℃，搅拌下，回流反应5h，TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:1]检测反应完全，抽滤，滤饼用20mL无水乙醇洗两次，减压回收乙醇溶剂得浅黄色液体。加入CHCl3(60mL)进一步除去白色不溶物，氯仿滤液用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收氯仿得(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲胺浅黄色油状物1.54g，收率55.2％。该油状物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
1.44-甲氧基-N1，N3-双(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺(PKL1)的合成
在圆底烧瓶中加入4-甲氧基间苯二甲酸(1.0g,5.1mmol)，二氯亚砜(8mL)，回流反应5h后，减压蒸出过量的二氯亚砜，并用甲苯(15mL)带蒸两次除去残留的二氯亚砜，得4-甲氧基间苯二甲酰氯，加入无水CH2Cl2(15mL)溶解，备用。
另取三颈烧瓶，加入(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲胺(1.54g,10.2mmol)、无水CH2Cl2(15mL)、三乙胺(3.5mL)，冰浴冷却下缓慢滴加4-甲氧基间苯二甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续反应5h，TLC[V(氯仿)：V(甲醇)＝10:1为展开剂]检测反应结束后，过滤，滤液用水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿的残留物经硅胶柱分离，氯仿(V):甲醇(V)＝20:1为洗脱剂，分离得4-甲氧基-N1,N3-双(3,5,6-三甲基吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺(PKL1)白色晶体1.2g，产率为50.9％。m.p.244.6-246.8℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:9.48(brs,1H,NH),8.74(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),8.19(dd,J1＝8.4,2.4Hz,1H,ArH),7.89(brs,1H,NH),7.14(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.76(d,J＝4.0Hz,2H,-CH2-),4.70(d,J＝4.0Hz,2H,-CH2-),4.14(s,3H,CH3O-),2.58(s,3H,CH3),2.56(s,3H,CH3),2.54(s,9H,-CH3×3),2.52(s,3H,CH3)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:166.09,164.34,160.13,149.77,149.49,148.19,147.76,147.70,147.66,145.24,145.00,133.13,130.18,127.17,121.01,111.69,56.23,42.18,41.60,21.64,21.46,20.23,20.12；IR(KBr,cm-1)υ:3366,3332,3053,2999,2915,1643,1599,1528,1493,1447,1408,1361,1272,1246,1206,1175,1076,1019,983,761；ESI-MSforC25H30N6O3：m/z(M++H)：463.14。
实施例2
4-甲氧基-N1，N3-双(5-甲基吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺(PKL2)的合成
2.12-氯甲基-5-甲基吡嗪的合成
在三颈烧瓶中依次加入2,5-二甲基吡嗪(6g,55.6mmol)、四氯化碳(50mL)，搅拌溶解后加入N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)(7.4g,55.6mmol)和过氧化苯甲酰(0.05g,0.21mmol)，反应混合物在白炽灯光照下，搅拌，回流反应18h左右，TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:2为展开剂]检测反应基本完全后，反应液冷却至0℃，放置1小时后，过滤，滤饼用冷的四氯化碳洗涤，合并滤液和洗涤液，减压蒸出四氯化碳，得淡棕色油状物，二氯甲烷溶解，活性炭脱色后，得淡黄色油状物，未经分离直接进行下一步反应。
2.2N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮的制备
在三颈烧瓶中依次加入上步反应所得的2-氯甲基-5-甲基吡嗪粗品、碘化钠(0.1g,0.7mmol)、邻苯二甲酰亚胺钾(5.6g,30.3mmol)及DMF(20mL)，升温至95℃，搅拌，反应2h。TLC[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:2]检测反应完全，反应液冷却后，抽滤，向滤液中加入200ml冰水，大量固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶后得类白色固体3.2g，产率63.2％，m.p:142.1～145.8℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.50(s,1H,吡嗪环),8.32(s,1H,吡嗪环),7.84～7.88(m,2H,ArH),7.70～7.72(m,2H,ArH),4.98(s,2H,-CH2-),2.50(s,3H,CH3-)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:169.88,152.79,147.81,144.03,142.45,134.12,132.13,123.53,40.44,21.18；IR(KBr,cm-1)υ:3101,3044,2927,283,1766,1490,1418,1461,1392,1365,1324,1236,1114,1040,728,716；ESI-MSforC14H11N3O2：m/z(M++H)：254.18。
2.3(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺的合成
在圆底烧瓶中加入上步反应产物(3.2g,12.6mmol)用30ml无水乙醇溶解完全后，油浴升温至90℃，缓慢滴加水合肼(0.95ml,19.0mmol)，反应5h左右，TLC检测反应程度[V(乙酸乙酯)：V(石油醚)＝1:2为展开剂]检测显示反应基本完全，待反应液冷却后，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，合并滤液和洗涤液，减压回收溶剂后的残留物加40mL氯仿进一步除去白色不溶物，氯仿液用水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压回收氯仿后得淡黄色油状物0.8g，产率52.3％。该油状物不经进一步纯化直接用于下一步反应。
2.44-甲氧基-N1，N3-双(5-甲基吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺(PKL2)的合成
反应步骤:按实施例1中1.4方法操作，得4-甲氧基-N1,N3-双((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺白色晶体，总产率42.6％。m.p.178.8-180.5℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.76(brs,1H,NH),8.61(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),8.56(s,1H,吡嗪环-H),8.52(s,1H,吡嗪环-H),8.42(s,1H,吡嗪环-H),8.39(s,1H,吡嗪环-H),8.16(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H,ArH),7.36(brs,1H,NH),7.09(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.79(d,J＝5.2Hz,2H,NHCH2),4.76(d,J＝4.8Hz,2H,NHCH2),4.05(s,3H,OCH3),2.56(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:166.13,164.69,160.06,152.64,152.55,149.47149.07,143.59,143.55,142.92,142.83,133.60,130.12,126.89,120.52,111.84,56.41,42.89,42.58,29.71,21.23；IR(KBr,cm-1)υ:3353,3082,2927,2857,1653,1599,1488,1451,1277,1252,1161,1081,1033,1017；ESI-MSforC21H22N6O3：m/z(M++H)：407.18。
实施例3
4-甲氧基-N1，N3-双(吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺(PKL3)的合成
(吡嗪-2-基)甲胺按实施例2.1、2.2、2.3操作，4-甲氧基-N1，N3-双(吡嗪-2-基)甲基)间苯二甲酰胺的合成按实施例2.4操作，得PKL3白色晶体，收率28.6％，m.p.176.4-178.2℃。1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:8.83(brs,1H,NH),8.69(s,1H,吡嗪环-H),8.67(s,1H,吡嗪环-H),8.65(s,1H,吡嗪环-H),8.55(s,1H,吡嗪环-H),8.53(s,1H,吡嗪环-H),8.52(s,1H,吡嗪环-H),8.51(s,1H,ArH),8.18(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.45(brs,1H,NH),7.12(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.86(d,J＝5.2Hz,2H,-NHCH2-),4.83(d,J＝5.2Hz,2H,-NHCH2-),4.08(s,3H,CH3O-)；13CNMR(CDCl3,100MHz)δ:166.17,164.74,160.12,152.86,152.51,144.14,144.07,143.90,143.87,143.52,143.45,133.67,130.18,126.84,120.47,111.89,56.45,43.17,42.88；IR(KBr,cm-1)υ:3360,3080,2929,1673,1599,1661,1490,1408,1276,843,760,617；ESI-MSforC19H18N6O3：m/z(M++H)：379.16。

Claims (6)

1.通式(I)的吡考他胺类似物或其药学上可接受的盐：
其中R代表氢、3,5,6-三甲基或5-甲基。
2.权利要求1的吡考他胺类似物或其药学上可接受的盐，是下列任一化合物或其药学上可接受的盐：
3.权利要求1的吡考他胺类似物或其药学上可接受的盐，所述的盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。
4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的吡考他胺类似物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的吡考他胺类似物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防心脑血管疾病的药物的用途。
6.权利要求1的用途，其中心脑血管疾病是血小板聚集或血栓栓塞性疾病。
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