CN102250099B

CN102250099B - 一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途

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Publication number: CN102250099B
Application number: CN 201110125279
Authority: CN
Inventors: 徐云根; 杨小治; 龚国清; 杨文辉; 何广卫; 刁小娟
Original assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd; China Pharmaceutical University
Current assignee: Hefei Medical and Pharmaceutical Co., Ltd.; China Pharmaceutical University
Priority date: 2011-05-16
Filing date: 2011-05-16
Publication date: 2013-10-16
Anticipated expiration: 2031-05-16
Also published as: CN102250099A

Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类非肽类的抗凝血酶抑制剂(I)、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用。其中n、R的定义同说明书，药理试验证明，本发明的化合物(I)对凝血酶具有较强的抑制作用。

Description

一类非肽类抗凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类非肽类的抗凝血酶抑制剂、它们的制备方法以及对凝血酶的抑制作用。

技术背景

当今，血栓性心脑血管疾病已成为威胁人类健康的主要疾病之一。其中，血管血栓性疾病按血管性质可分为：①动脉血栓栓塞性疾病；②静脉血栓栓塞性疾病；③微血管血栓栓塞性疾病。

针对于动脉血栓栓塞性疾病，临床上主要采用抗血小板药物辅以抗凝药物治疗：而针对于静脉血栓栓塞性疾病，临床上主要采用抗凝药物进行治疗。

抗凝药物临床上主要分为Xa因子抑制剂和凝血酶抑制剂。而凝血酶处于凝血级联反应的最后阶段，凝血酶的增加在动/静脉血栓形成中起着重要作用，因此研究针对于凝血酶的抗凝药物显得格外重要。

2003年12月，法国批准了第一个合成的具有口服活性的凝血酶抑制剂Ximelagatran，然而该药由于严重的肝毒性已在上市不久后停用。

达比加群酯(DabigatranEtexilate)由德国勃林格殷格翰公司开发，于2008年4月在德国和英国率先上市，这是继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物。本品的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，属非肽类凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。

发明内容

本发明公开了一类通式I的化合物，经药理实验显示，本发明的化合物对凝血酶具有较强的抑制作用。因此，本发明的式I化合物，可用于治疗和预防各种与血栓形成相关的疾病，这些疾病包括动脉血栓栓塞性疾病，静脉血栓栓塞性疾病，以及其它血栓性心脑血管疾病。

本发明的化合物通式I如下：

其中n＝1或2。

R＝H或C₁-C₆的烷基。

本发明部分化合物是：

3-(2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并[1，5-a]咪唑-6-甲酰胺基)丙酸甲酯(I-1)

3-(2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酰胺基)丙酸甲酯(I-2)

3-(2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并[1，5-a]咪唑-6-甲酰胺基)丙酸乙酯(I-3)

3-(2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酰胺基)丙酸乙酯(I-4)

3-(2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并[1，5-a]咪唑-6-甲酰胺基)丙酸(I-5)

3-(2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-a]吡嗪-8-甲酰胺基)丙酸(I-6)

本发明的化合物I可用下述制备方法制备：

其中R为C₁～C₆的烷基。n为1或2。

溶剂A为水、N，N-二甲基甲酰胺或两者的混合物，优选水。

氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或五氯化磷，优选氯化亚砜。

烃化剂为CH₂Br₂或BrCH₂CH₂Br。去酸剂A为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾。溶剂B为二氯甲烷、乙腈或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

反应物A为氯化氢、溴化氢或硫酸，优选氯化氢。反应物B为氨气、碳酸铵或碳酸氢铵，优选碳酸铵。

当n＝2时，更优选的合成路线如下：

去酸剂B为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠，优选碳酸钾。溶剂C为无水丙酮、无水四氢呋喃或无水乙腈，优选无水丙酮。

其中化合物VIII的制备可用3-硝基-4-氯苯甲酸为原料，合成方法如下：

其中n为2。R为C₁～C₆的烷基。

去酸剂C为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠或者三乙胺，优选碳酸钾或三乙胺。溶剂D为水、乙二醇单甲醚、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选水或N，N-二甲基甲酰胺。

卤化剂A为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷，优选氯化亚砜。

去酸剂D为碳酸钾、碳酸钠或三乙胺，优选三乙胺。溶剂E为二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈，优选二氯甲烷。

催化剂A为5％-10％Pd/C。溶剂F为乙酸乙酯、无水乙醇或无水甲醇，优选乙酸乙酯。

催化剂B为羰基二咪唑。溶剂G为无水四氢呋喃或无水二氯甲烷，优选无水四氢呋喃。

催化剂C为5％-10％Pd/C。溶剂H为无水乙醇、无水甲醇或乙酸乙酯，优选无水乙醇。

卤化剂B为Ph₃P/CBr₄、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷，优选 Ph₃P/CBr₄。溶剂I为二氯甲烷或四氢呋喃，优选二氯甲烷。

当R为氢，n为1或2时，反应式如下：

药效学试验证明，本发明的化合物具有优异的凝血酶抑制活性。部分化合物各浓度对凝血酶诱导的血小板聚集抑制活性的试验如下：

材料：从兔血中分离的贫血小板血浆和富血小板血浆。

溶液配制：

称取受试药2mg，加入二甲亚砜40μL，溶解。加入适量生理盐水将受试药配置成10^-4mol·L ¹。然后用生理盐水稀释成10^-5、10^-6、10^-7、10^-8mol·L^-1等浓度。

操作流程：

新西兰兔(体重2.2～2.3kg)，普鲁卡因局麻后右侧颈总动脉插管取血。全血按9∶1加入3.8％抗凝剂枸橼酸钠，混匀，1000r/min离心5min，取上清，即为富血小板血浆(PRP)；剩余血液继续3000r/min离心10min，得贫血小板血浆(PPP)。用PPP调零，以PRP为血小板供体，按仪器说明书操作测定血小板聚集率。

实验分组：分别为阳性药、溶媒二甲基亚砜、空白对照和受试药剂量组，(10^-5，10^-6、10^-7、10^-8、10^-9mol/L)。每组3个平行样。分别取200μL PRP，与不同浓度的受试药溶液、阳性药，DMSO溶液混合，37℃温育1min后，分别加入15U/mL的Thr 20μL，利用SC-2000血小板聚集仪描记血小板聚集曲线，观察10min内血小板最大聚集率(MAR)。

表1本发明部分化合物抑制凝血酶的IC₅₀值(mol/L)

IC₅₀(10^-7mol/L)

达比加群酯	8.44±1.37
		I-2	2.13±0.72
I-4	1.59±0.35
		I-6	4.74±1.03

由表1可见，本发明的化合物抑制凝血酶的活性强于达比加群。

本发明还提供了一种预防和治疗血管血栓栓塞性疾病的药物组合物，其中含有治疗有效量的通式I化合物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或胶囊、缓释片剂或胶囊、控释片剂或胶囊、口服液、注射剂等制剂学上常规的制剂形式。

一般地，本发明的通式I化合物用于治疗时，人用剂量范围为1mg～5000mg/天。也可根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量超出该范围。

具体实施方式

实施例1

4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-苯甲酸(X-1)的制备

于500ml三颈瓶中，加入40g(0.21mol)苄氧基乙胺盐酸盐，19.5g(0.1mol)4-氯-3-硝基-苯甲酸和50g(0.36mol)碳酸钾，加热搅拌至回流，反应24h，停止反应，静置，冷却至室温，剧烈搅拌下，滴加80ml盐酸(是浓盐酸吗？)，大量黄色固体析出，冷却，过滤，滤饼用50ml水洗涤，红外灯下干燥后，得32g黄色固体。粗品用乙腈重结晶后得23.9g黄色针状晶体。

产率：78.3％，mp：160-161℃，

¹H-NMR(300MHz CDCl₃δ(ppm)：3.64-3.72(4H，m，-NHCH ₂ CH ₂OBn)，4.56(2H，s，-OCH ₂Ph)，7.16(2H，d，J＝9.1HZ)，7.33-7.35(5H，m，ArH)，7.96(2H，dd，J₁＝9.0HZ，J₂＝1.7HZ，ArH)，8.59-8.63(1H，m，ArH)，12.90(1H，br.s.， -COOH)；

ESI-MS(m/z)：315.3[M+H]^-，317.3[M+H]⁺。

4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-苯甲酰氯(XI-1)的制备

于500ml茄形瓶中加入20.5g(0.065mol)4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-苯甲酸及200ml氯化亚砜，氮气保护下加热至回流，搅拌1.5h，冷却至室温，减压浓缩，加入20ml甲苯，减压浓缩得褐色油状物，溶于60ml二氯甲烷溶液，制成4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，勿需纯化直接投下一步。

3-[4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺基]丙酸乙酯(XII-1)的制备

将3-(吡啶-2-胺基)-丙酸乙酯11.2g(0.058mol)及18ml三乙胺溶于40ml二氯甲烷中，于0℃往上述溶液中滴加4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-苯甲酰氯的二氯甲烷溶液，加毕，室温反应5h，减压浓缩，残留物用300ml氯仿溶解，100ml饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜。过滤，滤液减压浓缩得红褐色油状物，用石油醚/甲苯的混合溶剂重结晶，得25.5g橘黄色晶体，产率：89.7％，m.p.：60-62℃。

¹H-NMR(300MHz CDCl₃)δ(ppm)：1.14(3H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₃)，2.71(2H，t，J＝7.1Hz，-CH2CH ₂COOC2H₅)，3.40(2H，t，J＝5.1Hz，-NHCH ₂CH₂OBn)，3.65(2H，t，J＝5.1Hz，-NHCH₂ CH ₂OBn)，3.99(2H，q，J＝7.1Hz，-CH ₂CH₃)，4.30(2H，t，J＝7.1Hz，-CH ₂CH₂COOC₂H₅)，4.50(2H，s，-OCH ₂Ph)，6.58(1H，d，J＝9.0Hz，ArH)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.03(1H，td，J₁＝6.1Hz，J₂＝1.7Hz，ArH)，7.19-7.25(2H，m，ArH)，7.26-7.36(3H，m，ArH)，7.46(1H，td，J₁＝3.9Hz，J₂＝1.7Hz，ArH)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz，ArH)，8.32-8.39(2H，m，NH)；ESI-MS(m/z)：493.5[M+H]⁺。

3-[3-氨基-4-(2-苄氧基乙胺基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺基]-丙酸乙酯(XIII-1)的制备

将3-[4-(2-苄氧基乙胺基)-3-硝基-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺基]丙酸乙酯20g(0.04mol)溶于300ml乙酸乙酯中，加入10％Pb/C 2g，通H₂，室温搅拌24h，停止反应，过滤，减压浓缩得19.6g褐色油状物，不经纯化直接投下一步。

3-[1-(2-(苄氧乙基)-2-((4-氰基苯胺基)甲基)-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸乙酯(XIV-1)的制备

于氮气保护下，加入2-(4-氰基苯胺基)乙酸7.9g(0.042mol)，羰基二咪唑6.8g(0.042mol)，无水四氢呋喃200ml，加热搅拌至回流，1h后，加入3-[3-氨基-4-(2-苄氧基乙胺基)-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺基]-丙酸乙酯15.0g(0.032mol)的无水四氢呋喃溶液，继续回流8h，停止反应，减压浓缩，500ml二氯甲烷溶解，300ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩，得棕色油状物，加入200ml无水乙醇，加热搅拌至回流，白色固体析出，静置冷却至室温，过滤，得16.3g白色固体，产率84.5％，m.p.：131-132℃。

¹H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.12(3H，t，J＝7.2Hz，-CH₂ CH ₃)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz， -CH₂ CH ₂COOC₂H₅)，3.71(2H，t，J＝5.0Hz，-CH ₂CH₂OBn)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH ₂CH₃)，4.22(2H，t，J＝7.1Hz，-CH ₂CH₂COOC₂H₅)，4.40(2H，s，-OCH ₂Ph)，4.47(2H，t，J＝5.0Hz，-CH₂ CH ₂OBn)，4.61(2H，s，-CH ₂NH-)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.92(2H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.09-7.13(3H，m，ArH)，7.16(1H，dd，J₁＝8.4Hz，J₂＝1.3Hz，ArH)，7.23(3H，t，J＝2.8Hz，ArH)，7.41-7.46(4H，m，ArH)，7.53(1H，td，J₁＝7.9Hz，J₂＝1.9Hz，ArH)ESI-MS(m/z)：601.2[M+H]^-，603.2[M+H]⁺

3-[2-(4-氰基苯胺基)甲基]-1-(2-羟基乙胺基)-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]-丙酸乙酯(XV-1)的制备

将3-[1-(2-(苄氧乙基)-2-((4-氰基苯胺基)甲基)-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸乙酯15.0g(0.025mol)，10％Pd/C 1.5g，饱和氯化氢乙醇溶液30ml和400ml无水乙醇混合，搅拌下通氢气，室温搅拌24h，停止反应，滤除钯碳，减压浓缩，残留物加150ml饱和碳酸氢钠溶液中和，300ml二氯甲烷提取，100ml饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得红褐色油状物，用150ml石油醚/乙酸乙酯混合溶剂热洗涤，待有较多白色固体析出，冷却至室温，过滤得10.2g白色固体，产率79.7％，m.p.：146-148℃。 ¹H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.12(3H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₃)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₂COOC₂H₅)，3.67(2H，t，J＝4.9Hz，-CH ₂CH₂OH)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH ₂CH₃)，4.22(2H，t，J＝7.1Hz，-CH ₂CH₂COOC₂H₅)，4.29(2H，t，J＝5.0Hz，-CH₂ CH ₂OH)，4.63(2H，s，-CH ₂NH-)，5.02(1H，br.s.，-NH-)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.92(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.12(1H，td，J₁＝6.1Hz，J₂＝1.9Hz，ArH)，7.18(1H，dd，J₁＝1.5Hz，J₂＝8.5Hz，ArH)，7.42-7.47(4H，m，ArH)，7.56(1H，td，J₁＝7.8Hz，J₂＝1.9Hz，ArH)，8.40(1H，dd，J₁＝4.7Hz，J₂＝1.3Hz，ArH)ESI-MS(m/z)：513.2[M+H]⁺，535.1[M+Na]⁺

3-[1-(2-溴甲基)-2-((4-氰基苯胺基)甲基)-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸乙酯(VIII-1)的制备

于0-5℃下，将3-[2-(4-氰基苯胺基)甲基]-1-(2-羟基乙胺基)-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]-丙酸乙酯12g(0.023mol)，三苯基磷12.3g(0.046mol)，四溴化碳15.6g(0.046mol)加入300ml二氯甲烷中，搅拌0.5后，升至室温，继续反应6h，停止反应。150ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，饱和食盐水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得红褐色油状物，用无水乙醇重结晶，得8.1g白色固体，产率61.2％，m.p.：155-156℃。

¹H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.12(3H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₃)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₂COOC₂H₅)，3.83(2H，t，J＝6.4Hz，-CH ₂CH₂Br)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH ₂CH₃)，4.22(2H，t，J＝7.1Hz，-CH ₂CH₂COOC₂H₅)，4.66-4.69(4H，m，-CH₂ CH ₂Br，-CH ₂NH-)，6.82(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.13(1H，td，J₁＝7.4Hz，J₂＝1.7Hz，ArH)，7.21(1H，td，J₁＝8.5Hz，J₂＝1.5Hz，ArH)，7.46-7.48(3H，m，ArH)，7.52(1H，d，J＝8.5Hz，ArH)，7.56(1H，td，J₁＝7.7Hz，J₂＝1.8Hz，ArH)，8.39(1H，dd，J₁＝4.9Hz，J₂＝1.2Hz，ArH)；

ESI-MS(m/z)：575.2[M+H]⁺

3-[2-(4-氰基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-α]吡嗪-8-甲酰胺基]-丙酸乙酯(IX-1)的制备

于150ml无水丙酮中加入3-[1-(2-溴甲基)-2-((4-氰基苯胺基)甲基)-N-(2-吡啶基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺基]丙酸乙酯7.0g(0.012mol)，碳酸钾5.95g(0.043mol)，加热搅拌至回流，28h后，TLC检测至原料反应完全，减压浓缩，200ml二氯甲烷溶解，100ml饱和食盐水洗涤三次，有机层用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压浓缩至无溶剂蒸出，用乙醇/乙腈混合溶剂重结晶，得4.9g白色固体，产率82.6％，m.p.：176-178℃。

¹H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.13(3H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₃)，2.69(2H，t，J＝7.0Hz，-CH₂ CH ₂COOC₂H₅)，3.98(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH ₂CH₃)，4.02(2H，t，J＝4.9Hz， 4.21-4.24(4H，m，

-CH ₂CH₂COOC₂H₅)，4.82(2H，s，-CH₂-N＜)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz，ArH)，7.12(1H，t，J＝5.3Hz，ArH)，7.17-7.22(3H，m，ArH)，7.41-7.45(2H，m，ArH)，7.55(1H，t，J＝7.6Hz，ArH)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz，ArH)，8.39(1H，d，J＝3.7Hz，ArH)ESI-MS(m/z)：495.2[M+H]⁺

3-[2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-α]吡嗪-8-甲酰胺基]-丙酸乙酯(I-4)的制备

将3-[2-(4-氰基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-α]吡嗪-8-甲酰胺基]-丙酸乙酯5g(0.01mol)悬浮于100ml无水乙醇中，于0-5℃通入氯化氢气体，直至饱和，于0-5℃搅拌16h，后缓慢升至室温，搅拌8h，直至TLC检测原料消失，减压浓缩得浅黄色固体，加入10g碳酸铵以及100ml无水乙醇，室温搅拌8h，停止反应，过滤，减压浓缩，以二氯甲烷∶甲醇＝10∶1为洗脱剂进行硅胶柱层析，得3.6g白色固体，产率65.7％，m.p.：160-161℃。 ¹H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.1Hz，-CH₂ CH ₃)，2.69(2H，t，J＝7.0Hz，-CH₂ CH ₂COOC₂H₅)，3.97(2H，q，J＝7.1Hz，-OCH ₂CH₃)，4.08(2H，t，J＝4.9Hz，

4.22-4.25(4H，m，

-CH ₂CH₂COOC₂H₅)，4.87(2H，s，-CH₂-N＜)，6.90(1H，d，J＝8.0Hz，ArH)，7.12(1H，t，J＝5.1Hz，ArH)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz，ArH)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，7.42-7.45(2H，m，ArH)，7.55(1H，t，J＝6.5Hz，ArH)，7.83(2H，d，J＝8.9Hz，ArH)，8.90(1H，d，J＝3.7Hz，ArH)，8.94(1H，s)，9.13(1H，s)；ESI-MS(m/z)：512.2[M+H]⁺。

实施例2

3-[2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-α]吡嗪-8-甲酰胺基]-丙酸(I-6)的制备

将3-[2-(4-脒基苯基)-N-(2-吡啶基)-1，2，3，4-四氢苯并[4，5]咪唑并[1，2-α]吡嗪-8-甲酰胺基]-丙酸乙酯盐酸盐3g(0.0055mol)，氢氧化钠0.75g(0.0188mol)加入60ml水和30ml乙醇的溶液中，室温搅拌6h，停止反应，30ml水稀释，冰水浴下滴加冰醋酸调pH至4-5，析出白色固体，冰浴冷却2h，过滤，滤饼依次用水和乙醚洗涤，得2.3g白色固体，产率86.5％，m.p.：237-239℃。 ¹H-NMR(500MHz DMSO-d6)δ(ppm)：2.70(2H，t，J＝7.5Hz，-CH₂ CH ₂COOH)，4.18(2H，t，J＝4.9Hz，

4.26(2H，t，J＝7.5Hz，-CH ₂CH₂COOH)，4.52(2H，t，J＝4.9Hz，

5.19(2H，s，-CH₂-N＜)，7.19-7.22(2H，m，ArH)，7.31(2H，d，J＝9.1Hz，ArH)，7.51(1H，dd，J₁＝8.6Hz，J₂＝1.4Hz，ArH)，7.68(1H，td，J₁＝7.9Hz，J₂＝1.9Hz，ArH)，7.83-7.89(4H，m，ArH)，8.40(1H，dd，J₁＝4.8Hz，J₂＝1.1Hz，ArH)；ESI-MS(m/z)：484.2[M+H]⁺ 。

Claims

1.通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：

R代表：氢或C₁-C₆的烷基。

2.权利要求1的化合物的制备方法，包括下列制备过程：

其中R的定义同权利要求1；

其中去酸剂选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；溶剂选自无水丙酮、无水四氢呋喃或无水乙腈；反应物A为氯化氢或溴化氢；反应物B为氨气、碳酸铵或碳酸氢铵。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为权利要求1的通式（I）化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

4.一种药物组合物，其中含有权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

5.权利要求1的通式（I）化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗血管血栓栓塞性疾病的药物中的用途。

6.权利要求5的用途，其中血管血栓栓塞性疾病是静脉血栓栓塞性疾病或动脉血栓栓塞性疾病。