CN104447322A - 单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供通式I所示的单去甲氧基姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐，该化合物具有更好的水溶性，同时具有良好的抗肿瘤活性，对人胃癌细胞MGC-803、人肝癌细胞Bel-7402、人慢性白血病粒细胞K562和人胶质瘤U87具有不同程度的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50）达到1μM水平，能够用于制备抗肿瘤药物。

Description

单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及新药研发技术领域，具体涉及一类新型的单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
姜黄素（Curcumin）是从植物姜黄根中提取分离得到的一种酚类色素成份，它有着广泛的药理活性，主要包括抗炎，抗氧化，抗衰老，抗感染，降血脂，抗动脉粥样硬化及抗肿瘤等多种药理活性。姜黄素溶于甲醇、乙醇、丙二醇；微溶于水。具有抗癌谱广，毒副作用小等优点，但因其水溶性不好，中性及碱性条件下不稳定，生物利用度低等缺点严重影响其临床应用。
同时存在于姜黄根中的还有姜黄素的两个类似物：单去甲氧基姜黄素及双去甲氧基姜黄素，它们与姜黄素一样有着广泛而显著的生物活性，但对这两个类似物因其在姜黄素根中的含量远低于姜黄素，而没有得到充分的研究。有文献研究报道，单去甲氧基姜黄素衍生物能够很好地保持姜黄素的抗癌活性（Ｍolecules, 2011, 16, 1888-1900）。然而单去甲氧基姜黄素与姜黄素一样存在着水溶性差、结构不稳定，生物利用度低，活性不够优异的缺点，导致它们在医药领域中的应用受到了极大的限制。
对姜黄素的水溶性改造主要包括在酚羟基上引入氨基酸、糖，聚乙二醇等，或者是在芳环上引入胺基烷氧基侧链等，这样一方面可以增加姜黄素衍生物的水溶性，同时也可以改善其活性和生物利用度。
而本发明主要是针对单去甲氧基姜黄素做一些改造以改善其抗肿瘤活性，同时也增加单去甲氧基姜黄素的稳定性，增加它的水溶性。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有抗肿瘤作用的含羧基侧链的单去甲氧基衍生物，本发明的另一个目的是提供一种合成上述具有抗肿瘤作用的羧酸衍生物并制备其药学上可以接受的盐。本发明的再一个目的是给出其在抗肿瘤活性方面的应用。
本发明的上述目的是通过以下的技术方案来实现的：
具有抗肿瘤作用的单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其结构如通式Ｉ所示：                                                
式中R1和R2可以相同或者不同，任意选自以下的基团：
COCHR3(CH2)nCOOR4、CHR3(CH2)nCOOR4；
R3是氢或者是任意选用的1-6个碳原子的低级烷基，是线性的或者是支化的；
N为0-6的整数；
R4为氢或者是可成盐的金属阳离子。
本发明中所述的药学上可接受的盐是指羧酸与无机碱形成的盐，如Li、Na、 K、 Mg、Ca等。
上述各种基团优选的化合物如下：
n优选0, 1, 2, 3, 4；
R3优选为氢；
R4优选为Na, K。
上述各种基团进一步优选的化合物如下：
1-（4－（2－羧基乙酰氧基））－苯基－7－（7－（2－羧基乙酰氧基））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（（4－（3－羧基戊酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基戊酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐;
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钾盐;
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐;
1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐;
1－（4－羧基甲氧基苯基）－7－（（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（4－（2－羧基丙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基丙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮;
1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐;
1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钾盐。
本发明还提供上述的衍生物及其药学上可接受的盐的合成路线：
合成路线一：
当R1和R2相同时本发明的反应合成流程如下：
当n=0或者是1时采用如下的合成方法
当n大于等于2时采用如下的合成方法
　
当R1和R2不相同时采用如下的合成方法
合成路线二：
当R1和R2相同时采用如下的合成方法
当R1和R2不相同时采用如下的合成方法
本发明还提供了所述单去甲氧基姜黄素衍生物药学上可接受的盐的制备方法：
将合成的酸与同酸摩尔量相等的碱金属氢氧化物在水溶液中搅拌直到澄清，旋干、干燥得固体即为盐。
下面对本发明做进一步的解释和说明：
通式Ｉ选用COCHR3(CH2)nCOOR4的侧链时，合成路线选用路线一。
具体又分为以下几种情况：
当两边都连有相同侧链时，可以将单去甲氧基姜黄素与过量的丙二酸、丁二酸、戊二酸在丙酮中回流，回流过程中加入浓硫酸，回流5-20小时，冷却析出固体，过滤即得产物。或者是将单去甲氧基姜黄素与丁二酸酐，戊二酸酐，烷基取代的戊二酸酐等在二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶，吡啶为碱反应12-48小时，柱层析得产物。
当两边只有一边有羧酸侧链时，如果Ｒ１为氢，则先用上述的方法将羧酸侧链引入到甲氧基取代的苯环上，然后进行缩合反应，生成目标产物；如果Ｒ２为氢，则先用上述的方法将羧酸侧链引入到无甲氧基取代的苯环上，然后进行缩合反应，生成目标产物。
通式Ｉ选用CHR3(CH2)nCOOR4的侧链时，合成路线选用路线二。
具体又分为以下几种情况：
当两边都连有相同侧链时，可以将单去甲氧基姜黄素与过量的溴乙酸乙酯、溴丙酸乙酯、溴丁酸乙酯在碳酸钾存在下在丙酮中回流，回流1-20小时，旋干丙酮，水洗干燥，柱层析然后用氢氧化钠水溶液进行水解得到目标产物的钠盐，用盐酸调节PH到酸性即可得目标产物。
当两边只有一边有羧酸侧链时，采用合成路线一的方法，先在一边引入侧链，然后进行缩合反应得到目标产物。
本发明所述单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物或者其可药用盐还可以与人体可接受的药用辅料组合制成各种制剂，包括溶液剂、注射剂、片剂、胶囊剂、软膏剂、凝胶剂、气雾剂或喷雾剂等。本发明所述的单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物或者其可药用盐能够以组合物的形式通过口服、鼻吸入、胃肠或者胃肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其制成常规的固体制剂如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等；用于胃肠外给药时，可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂；吸入用的吸入剂、喷雾剂、气雾剂；皮肤给药用的外用溶液剂、洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂；粘膜给药用的含漱剂、舌下片剂、栓剂、膜剂；直肠给药用的灌肠剂、栓剂等。
本发明的有益效果：本发明提供了一种新的单去甲氧基姜黄素水溶性衍生物及其药用盐，且该衍生物和药用盐可用于制备抗多种肿瘤的药物，对于肝癌细胞、胃癌细胞、胶质瘤细胞和白血病肿瘤细胞的体内和体外增殖均具有较好的抑制作用，其半数抑制浓度（IC50）可达到1μM水平。
具体实施方式
以下通过实施例形式展示具体的实施方式，对本发明内容进行进一步的详细说明，但不该当将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡是基于本发明上述内容在本领域内所能实现的技术均应属于本发明的内容。
 实施例1.　 3－甲氧基－4－（2－羧基乙酰氧基）苯甲醛的制备
将5g香兰素溶于100mL丙酮中，然后加入6.8g丙二酸回流，回流过程中滳加0.5mL浓硫酸，过夜冷却，析出固体，用甲醇重结晶，得淡黄色晶体5.89g，产率75.1%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.87 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (s, 2H); ESI-MS m/z 238.1 [M + H]+.
实施例2. 3－甲氧基－4－（4－羧基丙酰氧基）苯甲醛
将5g香兰素溶于50mL二氯甲烷中，加入4g丁二酸酐与催化量的DMAP，室温搅拌36小时，再加入100mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗有机层三次，无水硫酸钠干燥，旋干有机层，甲醇重结晶得淡黄色晶体5.77g,产率 69.6%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.89 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.26 (t, 2H), 3.15 (t, 2H); ESI-MS m/z 253.2 [M + H]+.
实施例3. 4-(4-甲酰基-2-甲氧基苯氧基)丁酸
将3g香兰素溶于30mL无水丙酮中，加入无水碳酸钾5g,　室温缓慢滴加溴丁酸乙酯3.85g，然后室温过夜，过滤，旋干丙酮，加入30mL甲醇溶解，加入10%氢氧化钠溶液20mL，水解过夜加入10%盐酸调节ＰＨ至酸性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥过夜，旋干有机层，甲醇重结晶得淡黄色固体2.11g,产率45%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.84 (s, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.39 (dd, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 2.03 (m, 2H); ESI-MS m/z 238.4 [M + H]+.
实施例4. 1－（4－（2－羧基乙酰氧基））－苯基－7－（4－（2－羧基乙酰氧基））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮的制备
将300mg单去甲氧基姜黄素溶于20mL丙酮中，加入丙二酸350mg,　回流过程中加入5滳浓硫酸，过夜，旋干二氯甲烷：甲醇＝100:1柱层析,得红色固体93mg，产率26%. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.62 (m, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.13(m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.22 (s, 4H); ESI-MS m/z 511.6 [M + H]+.
 实施例5. 1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮的制备
将300g单去甲氧基姜黄素溶于20mL二氯甲烷中，加入400mg丁二酸酐与催化量的ＤＭＡＰ，室温搅拌48小时，再加入50mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗有机层三次，无水硫酸钠干燥，旋干有机层，二氯甲烷:甲醇=100:1柱层析得红色固体167mg,产率 43.8%.1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.64 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.09(m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.78 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.45 (t, 4H), 3.38 (t, 4H); ESI-MS m/z 539.4 [M + H]+.
实施例6. 1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐的制备
将300mg实施例5所得产物溶于20ml甲醇中，加入93.6mg碳酸氢钠，室温搅拌直到没有气泡放出，旋干甲醇得红色固体324mg,产率100%。
实施例7. 1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二锂盐的制备
将300mg实施例5所得产物溶于20ml甲醇中，加入26.7 mg氢氧化锂，室温搅拌20分钟，旋干甲醇得红色固体306mg,产率100%。
 实施例8. 1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮的制备
将1mmol 6-(4-羟基-苯基)-5-己烯-2,4-二酮与1.5 mmol丁二酸酐溶于二氯甲烷中，加入催化量二甲氨基吡啶，室温搅拌24小时，水洗干燥，二氯甲烷:甲醇=80:1柱层析得6-(4-羧基丙酰氧基-苯基)-5-己烯-2,4-二酮，将其与0.8 mmol硼酐溶于乙酸乙酯中，50度搅拌30分钟，加入1 mmol硼酸三丁酯，继续搅拌30分钟后加入0.8 mmol 4-羟基-3-甲氧基苯甲醛与0.2 mL正丙胺，升高温度到80度，搅拌8小时，水洗干燥，二氯甲烷:甲醇=80:1过柱得红色固体，两步产率28%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.09(m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (m, 2H), 6.73 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.08 (t, 4H); ESI-MS m/z 439.4 [M + H]+。
实施例9. 1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮的制备
参照实施例8的合成方法，得到红色固体，两步产率21%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.10(m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.04 (t, 4H); ESI-MS m/z 439.3 [M + H]+。
 实施例10. 1－（4－羧基甲氧基苯基）－7－（（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮的制备
将1 mmol 6-(4-羟基-苯基)-5-己烯-2,4-二酮溶于无水丙酮中，加入2mmol无水碳酸钾，滴加溴乙酸乙酯1.05 mmol,室温搅拌18小时，旋干丙酮，水洗干燥，二氯甲烷柱层析得到酚羟基保护的中间体，然后参照实施例8的方法生成目标产物的乙酯化物，加入10%氢氧化钠溶液，室温搅拌过夜，调节PH到酸性，过滤得到红色固体，甲醇重结晶，得到目标产物，产率18%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.71 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.11(m, 2H), 7.02 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.94 (s, 2H); ESI-MS m/z 397.6 [M + H]+。
 实施例11. 1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮的制备
将1 mmol单去甲氧基姜黄素溶于无水丙酮中，加入4 mmol无水碳酸钾，滴加溴丙酸乙酯2.1 mmol,室温搅拌18小时，旋干丙酮，水洗干燥，二氯甲烷柱层析得到羧酸保护的目标产物，加入１０%氢氧化钠溶液，室温搅拌过夜，调节ＰＨ到酸性，过滤得到红色固体，甲醇重结晶，得到目标产物，产率２１%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.70 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.10(m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.94 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.88 (t, 4H), 3.43 (t, 4H); ESI-MS m/z 483.7 [M + H]+。
 实施例12. 1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐的制备
将１mmol实施例11所得产物溶于１５ml甲醇中，加入2 mmol氢氧化钠，搅拌20分钟，旋干得黄色固体，产率100%。
实施例13. 1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二锂盐的制备
将1 mmol实施例11所得产物溶于15 ml甲醇中，加入2 mmol氢氧化锂，搅拌20分钟，旋干得黄色固体，产率100%。
 
   按上述配方，用常规方法制备成片剂。
 实施例 15 单去甲氧基姜黄素衍生物的药理作用
通过药理试验证明，本发明的单去甲氧基姜黄素衍生物或其药用盐具有更好的抗肿瘤作用，可以用于进一步制备抗肿瘤药物。优选治疗的肿瘤疾病是胶质瘤、肝癌、白血病和胃癌。
第一部分：本发明部分化合物的体外抗人类肿瘤增殖活性的药理实验结果，选择的肿瘤细胞包括胶质瘤U87细胞、Bel-7402肝癌细胞、 K562人慢性白血病粒细胞和 MGC-803人胃癌细胞。
实验方法：
细胞消化、计数、制成浓度为5×104个/mL的细胞悬液，96孔板中每孔加入100μl细胞悬液（每孔5×103个细胞）；
96孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养24小时；
用完全培养基稀释药物至所需浓度，每孔加入100μL相应的含药培养基；
96孔板置于37℃，5%CO2培养箱中培养72小时；
MTT法：
1)将96孔板进行MTT染色，λ=490nm，测定OD值。
2)每孔加入20μL MTT（5mg/mL），在培养箱继续培养4小时；
3)弃去培养基，每孔加入150μL DMSO溶解，摇床10分钟轻轻混匀；λ=490nm，酶标仪读出每孔的OD值。
6.计算抑制率。
实验结果
表1 实施例对4种人类癌细胞株抗增殖活性的IC50值（μM）
根据表1的实验结果所示，本发明化合物的IC50优于单去甲氧基姜黄素。
第二部分：本发明部分化合物的体内抗人类肿瘤生长的药理实验结果，选择的肿瘤细胞包括胶质瘤U87细胞、Bel-7402肝癌细胞、 K562人慢性白血病粒细胞和 MGC-803人胃癌细胞。
实验方法：
取对数生长期Bel-7402肝癌细胞、 K562人慢性白血病粒细胞和 MGC-803人胃癌细胞3种细胞，用0.25％胰蛋酶消化用PBS洗2遍，离心，留细胞沉淀，接种于裸鼠靠近右大腿皮下，待可见30mm3实体肿瘤后，将裸鼠分成对照组（等体积生理盐水）和单去甲氧基姜黄素及其衍生物或药用盐（10mg/Kg）处理组,每组30只裸鼠，雌雄各半。每天尾静脉注射给药一次，连续给药10天，于末次给药24小时后取出肿瘤称重，计算各组药物抑瘤率。
实验结果
表2 单去甲氧基姜黄素及其衍生物对Bel-7402肝癌细胞、 K562人慢性白血病粒细胞和 MGC-803人胃癌细胞的抑瘤率
胰酶消化单层培养的U87细胞并计数，以不含小牛血清的DMEM培养基清洗2次，弃上清，用不含小牛血清的DMEM培养基稀释至2* 105/ml，混匀，台盼蓝染色活细胞数>95％。采用瘤细胞悬液接种方法制作动物模型。裸鼠予乙醚麻醉后固定于鼠脑立体定位仪，消毒头部皮肤，选择裸鼠头部顶枕区(人字缝前3mm，中线右侧旁开2mm)，用无菌注射器针头钻孔，将吸有5 u l瘤细胞悬液的微量进样器垂直硬脑膜表面插入，旋转缓慢进针2mm，回抽有阻力、无脑脊液吸出，10min内缓慢注入，注射完毕留针5min，待细胞沉积。缓慢拔针，透过透明的颅骨观察是否有颅内出血，如有出血，可去少许颅骨减压。接种次日给药，单去甲氧基姜黄素及其衍生物或药用盐（10mg/Kg），每组30只裸鼠，雌雄各半。对照组给予等体积生理盐水静脉注射。30天后micro-CT扫描颅内肿瘤体积，计算各组药物抑瘤率。
表3 单去甲氧基姜黄素及其衍生物对胶质瘤U87细胞抑瘤率
根据表2及表3的结果所示，本发明的化合物在体内抑制肿瘤细胞增殖的效果上优于单去甲氧基姜黄素。

Claims (12)

1.单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其结构如通式Ｉ所示：
式中R1和R2可以相同或者不同，任意选自以下的基团：
COCHR3(CH2)nCOOR4、CHR3(CH2)nCOOR4；
R3是氢或者是任意选用的1-6个碳原子的低级烷基，是线性的或者是支化的；
n为0-6的整数；
R4为氢或者是可成盐的金属阳离子。
2.权利要求1所述的药学上可接受的盐为羧酸与无机碱形成的盐，无机碱选自Li、Na、 K、 Mg或Ca。
3.权利要求1或2所述的单去甲氧基姜黄素羧酸衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于：
n优选0, 1, 2, 3, 4
R3优选为氢
R4优选为Na, K。
4.根据权利要求1或2所述的单去甲氧基姜黄素衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述衍生物或盐为下列之一：
1-（4－（2－羧基乙酰氧基））－苯基－7－（7－（2－羧基乙酰氧基））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基戊酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基戊酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐；
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基）））－3－甲氧基苯基－1，6庚二烯－3，5－二酮二钾盐；
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－苯基）－7－（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐；
1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；   
1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丁酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；   
1－（4－羟基苯基）－7－（（4－（3－羧基丙酰氧基））－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐；
1－（4－羧基甲氧基苯基）－7－（（4－羟基－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（4－（2－羧基丙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基丙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮；
1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钠盐； 
1－（4－（2－羧基乙氧基）苯基）－7－（（4－（2－羧基乙氧基）－3－甲氧基苯基）－1，6庚二烯－3，5－二酮二钾盐。
5.权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物的制备方法为
当R1和R2相同时制备方法如下：
当n=0或者是1时采用如下的合成方法
　　
当n大于等于2时采用如下的合成方法
　　
当R1和R2不相同时制备方法如下：
。
6.权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物的制备方法为
当R1和R2相同时采用如下的合成方法
当R1和R2不相同时采用如下的合成方法
。
7.权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物药学上可接受的盐的制备方法如下：
将合成的酸与同酸摩尔量相等的碱金属氢氧化物在水溶液中搅拌直到澄清，旋干、干燥得固体即为盐。
8.权利要求5所述的制备方法，其特征在于，
通式Ｉ选用COCHR3(CH2)nCOOR4的侧链时，且R1，R2相同时，将单去甲氧基姜黄素与过量的丙二酸、丁二酸在丙酮中回流，回流过程中加入浓硫酸，回流5-20小时，冷却析出固体，过滤即得产物；或者是将单去甲氧基姜黄素与丁二酸酐，戊二酸酐，烷基取代的戊二酸酐等在二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶，吡啶为碱反应12-48小时，柱层析得产物；当R1，R2只有一边有羧酸侧链时，如果Ｒ１为氢，则先用权利要求６中的当R1和R2不相同时采用的合成方法将羧酸侧链引入到甲氧基取代的苯环上，然后进行缩合反应，生成目标产物；如果Ｒ２为氢，则先用权利要求６中的当R1和R2不相同时采用的合成方法将羧酸侧链引入到无甲氧基取代的苯环上，然后进行缩合反应，生成目标产物。
9.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，
通式Ｉ选用CHR3(CH2)nCOOR4的侧链时，且当两边都连有相同侧链时，将单去甲氧基姜黄素与过量的溴乙酸乙酯、溴丙酸乙酯、溴丁酸乙酯在碳酸钾存在下在丙酮中回流，回流1-20小时，旋干丙酮，水洗干燥，柱层析然后用氢氧化钠水溶液进行水解得到目标产物的钠盐，用盐酸调节PH到酸性即可得目标产物；当两边只有一边有羧酸侧链时，采用权利要求5所述的方法，先在一边引入侧链，然后进行缩合反应得到目标产物。
10. 一种药物组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1-4任一项所述的单去甲氧基姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤药物中的应用。
12.权利要求11所述的应用，其特征在于所述肿瘤选自胃癌、肝癌、胶质瘤或白血病。
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