CN111662303B - 一种aurovertin B衍生物及制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及aurovertin B衍生物和aurovertin B衍生物的制备方法，以及aurovertin B衍生物在制备三阴乳腺癌治疗药物中的应用，本发明的aurovertin B衍生物与aurovertin B相比提高化合物的水溶性，可以提高生物利用度便于制成制剂。同时，本发明的aurovertin B衍生物与aurovertin B相比，衍生物具有明显的剂量依赖性，并且降低了化合物的对正常细胞的毒性，提高其成药性。本发明的aurovertin B衍生物对三阴乳腺癌细胞增殖有很强的抑制作用，其活性强于临床用药紫杉醇。

Description

一种aurovertin B衍生物及制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及aurovertin B衍生物和aurovertin B衍生物的制备方法，以及aurovertin B衍生物在制备三阴乳腺癌治疗药物中的应用。
背景技术
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤，同时也是威胁女性身心健康的常见肿瘤。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势，更不容乐观的是近年我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1-2个百分点。在我国，近10年来因乳腺癌死亡人数年均达4万余人。三阴乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是乳腺癌的一种亚型，被定义为雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesteronereceptor，PR)和人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，Her-2)均为阴性的乳腺癌。TNBC约占所有乳腺癌的10.4％-16.3％，每年至少有4.1万人死于这种疾病。
TNBC具有如下特点：1)远处转移率高，多见于内脏及软组织，如脑、肺、肝脏、骨骼的转移。其中，有研究显示58.0％的TNBC出现肺转移，危险性为非三阴乳腺癌的4.5倍，使得该病愈后差，易复发；2)TNBC侵袭性强，患者5年内无病生存率和总生存率明显低于非TNBC患者；3)TNBC的ER、PR、Her-2受体均为阴性，临床上针对普通乳腺癌的靶向药物均无效。与其他乳腺癌相比，临床上缺乏针对性TNBC的标准治疗方案。
发明内容
本发明为了解决达到上述问题，提供了一种aurovertin B衍生物和aurovertin B衍生物的制备方法，以及aurovertin B衍生物在制备三阴乳腺癌治疗药物中的应用。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明所述的aurovertin B衍生物，该衍生物为如通式I所示的化合物：
Figure BDA0002587516910000011
Figure BDA0002587516910000021
其中，R为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
进一步，所述的R为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
进一步，本发明所示的式I所示的aurovertin B衍生物为下列之一：
Figure BDA0002587516910000022
Figure BDA0002587516910000031
本发明所述的式I所示的aurovertin B衍生物的制备方法，所述的aurovertin B衍生物按如下方法制备：
(1)取式Ⅱ所示化合物于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF(四氢呋喃)，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(TEA)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴ClCOOCH2CH3加5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4，反应30min以上。待反应完成后，所得反应混合液A缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到式Ⅲ所示化合物；所述式Ⅱ化合物、TEA、ClCOOCH2CH3、NaBH4的物质的量之比为1:1:1:3.8～10；
(2)取式Ⅲ所示化合物完全溶于4mL AcOH(乙酸)和4mL DMF(二甲基甲酰胺)，在冰浴下加入10当量的NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC(薄层色谱)检测反应进程。待反应完成后，所得反应混合液B加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到式Ⅳ所示化合物；所述式Ⅲ化合物、NaNO2物质的量之比为1:15；
(3)取将式Ⅳ所示化合物完全溶于无水CH2Cl2，再加入DMAP(4-二甲氨基吡啶)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，所得反应混合液C用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到式Ⅴ所示化合物；所述式Ⅳ化合物、DMAP、戊二酸酐的物质的量之比为1:0.1:2；
(4)取式Ⅴ所示化合物完全溶于无水CH2Cl2，加入DMAP和EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)羰基二亚胺盐酸盐)，搅拌十分钟后加入aurovertin B，在室温下反应4-6h，通过TLC检测反应进程。所得反应混合液D经后处理得到式Ⅰ所示aurovertin B衍生物；所述式Ⅴ化合物、DMAP、EDCI、aurovertin B的物质的量之比为1:0.1:2:0.5。
其中，R为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基、甲氧基。
进一步，所述反应混合液D的后处理方法为：向所得反应混合液D用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，薄层检测，收集在254nm下显强紫外且硫酸乙醇显暗红色的洗脱溶剂，合并洗脱溶剂，减压蒸去洗脱溶剂得到的产物干燥后即得如式I所示的aurovertin B衍生物。
本发明的衍生物具有有抗三阴乳腺癌细胞增殖的作用，并证明了该系列衍生物释放NO的能力与抗三阴乳腺癌活性呈正相关，衍生物释放NO量越多抑制三阴乳腺癌细胞的增殖作用越强。通过大量的体外活性实验评价发现本发明所述的化合物对三阴乳腺癌具有很好的抑制作用，部分化合物活性强于母体化合物，而且具有更好的量效关系。由于本发明所述的衍生物对正常乳腺癌细胞没有杀伤作用，其安全性较好，因此该系列衍生物能作为抗三阴乳腺癌潜在候选药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明所述的aurovertin B衍生物与aurovertin B相比提高化合物的水溶性，可以提高生物利用度便于制成制剂。同时，本发明所述的aurovertin B衍生物与aurovertinB相比，衍生物具有明显的剂量依赖性，并且降低了化合物的对正常细胞的毒性，提高其成药性。本发明所述的aurovertin B衍生物对三阴乳腺癌细胞增殖有很强的抑制作用，其活性强于临床用药紫杉醇。
附图说明
图1是本发明的合成路线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实例，对本发明进一步详细的说明。应当理解，此处所述的具体实施例用以说明本发明，并不用于限定本发明的范围。
实施例1：aurovertin B衍生物AUB-1的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000051
取肉桂酸(1mmol)，在N2氛围中加入无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(1mmol)；反应后再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(1mmol)；反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4反应(4mmol)，得到反应混合液；待反应完成后，向反应混合液缓慢加入甲醇淬灭，室温下过夜；将反应混合液调pH至酸性，加入纯净水，用CH2Cl2萃取，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，减压浓缩干燥后得到化合物1a，收率为60％。
取化合物1a(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2a，产率为51.2％。
取化合物2a(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3a，产率为83.7％。
取化合物3a(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-1，产率为80.3％。
AUB-1:ESI-HRMS m/z:771.2736([M+Na]+，C39H44N2O13Na+)；1H-NMR(600MHz，CDCl3):1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11(3H，s)，1.18(3H，s)，1.72(2H，m)，1.90(2H，m)，1.94(3H，s)，2.15(3H，s)，2.37(4H，m)，3.82(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝8.7，4.5Hz)，4.32(1H，t，J＝8.1Hz)，4.80(1H，d，J＝8.8Hz)，4.89(1H，s)，5.13(2H，s)，5.48(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝15.2，7.5Hz)，6.34(4H，m)，7.10(1H，dd，J＝15.0，10.9Hz)，7.54(3H，m)，7.67(2H，d，J＝6.9Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):9.02，11.9，15.3，16.4，20.0，20.1，20.9，32.7，33.0，54.2，56.3，75.0，75.5，80.7，82.6，83.2，85.6，89.1，108.5，111.3，120.2，126.1，127.7(2′C)，129.6(2′C)，131.6，132.3，132.8，133.3，135.4，136.5，154.2，156.8，163.6，169.7，170.6，171.6，171.9.
实施例2：aurovertin B衍生物AUB-2的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000071
取对氟肉桂酸(1.0g，6.2mmol)于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(0.63g，6.2mmol)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(0.67g，6.2mmol)5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4(2.35g，62.1mmol)，反应30min以上。待反应完成后，缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到目标产物1b，产率为30.4％。
取化合物1b(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2b，产率为40.7％。
取化合物2b(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3b，产率为73.4％。
取化合物3b(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-2，产率为94.9％。
AUB-2:ESI-HRMS m/z:789.2641([M+Na]+，C39H43FN2O13Na+)；1H NMR(600MHz，CDCl3):1.10(3H，d，J＝7.6Hz)，1.12(3H，s)，1.20(3H，s)，1.73(2H，m)，1.91(2H，m)，1.96(3H，s)，2.16(3H，s)，2.40(4H，m)，3.83(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝8.6，4.5Hz)，4.33(1H，t，J＝8.1Hz)，4.81(1H，d，J＝8.7Hz)，4.90(1H，s)，5.12(2H，s)，5.49(1H，s)，5.71(1H，dd，J＝15.2，7.4Hz)，6.36(4H，m)，7.11(1H，dd，J＝14.9，10.9Hz)，7.25(2H，t，J＝8.5Hz)，7.72(2H，dd，J＝8.6，5.2Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):9.0,11.9,15.2，16.4，20.0，20.1，20.9，32.7，32.9，54.2，56.3，75.0，75.5，80.7，82.6，83.2，85.7，89.1，108.5，111.2，116.9(2′C，d，J＝22.2Hz)，120.2，122.3(d，J＝3.8Hz)，129.9(2′C，d，J＝8.9Hz)，132.5，132.8，133.3，135.4，136.5，154.2，155.9，163.7，164.6(d，J＝251.7Hz)，169.7，170.7，171.6，171.9.
实施例3：aurovertin B衍生物AUB-3的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000081
取对氯肉桂酸(1.0g，5.5mmol)于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(0.56g，5.5mmol)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(0.59g，5.5mmol)5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4(0.79g，20.8mmol)，反应30min以上。待反应完成后，缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到目标产物1c，产率为35.2％。
取化合物1c(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2c，产率为50.0％。
取化合物2c(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3c，产率为85.7％。
取化合物3c(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-3，产率为85.3％。
AUB-3:ESI-HRMS m/z:805.2346([M+Na]+，C39H43ClN2O13Na+)；1H NMR(600MHz，CDCl3):1.10(3H，t，J＝7.6Hz)，1.12(3H，s)，1.20(3H，s)，1.73(2H，m)，1.91(2H，m)，1.95(2H，s)，2.16(3H，s)，2.39(4H，m)，3.83(3H，s)，3.93(1H，dd，J＝8.6，4.5Hz)，4.33(1H，t，J＝8.1Hz)，4.81(1H，d，J＝8.7Hz)，4.90(1H，s)，5.12(2H，s)，5.49(1H，s)，5.72(1H，dd，J＝15.1，7.4Hz)，6.35(4H，m)，7.11(1H，dd，J＝14.8，10.8Hz)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.4Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):9.0，11.9，15.3，16.4，20.0，20.1，20.9，32.7，32.9，54.2，56.3，75.0，75.5，80.7，82.6，83.2，85.7，89.1，108.5，111.1，120.2，124.6，129.0(2′C)，129.9(2′C)，132.5，132.8，133.3，135.4，136.5，138.0，154.2，155.8，163.6，169.7，170.6，171.6，171.9.
实施例4：aurovertin B衍生物AUB-4的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000091
取对溴肉桂酸(1.0g，4.4mmol)于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(0.45g，4.4mmol)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(0.48g，4.4mmol)5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4(0.62g，16.7mmol)，反应30min以上。待反应完成后，缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到目标产物1d，产率为41.5％。
取化合物1d(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2d，产率为43.8％。
取化合物2d(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3d，产率为78.3％。
取化合物3d(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-4，产率为91.7％。
AUB-4:ESI-HRMS m/z:849.1841([M+Na]+，C39H43BrN2O13Na+)；1H NMR(600MHz，CDCl3):1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.11(3H，s)，1.18(3H，s)，1.72(2H，m)，1.90(2H，m)，1.94(3H，s)，2.15(3H，s)，2.38(4H，m)，3.82(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝8.7，4.6Hz)，4.32(1H，t，J＝8.1Hz)，4.80(1H，d，J＝8.7Hz)，4.89(1H，s)，5.11(2H，s)，5.48(1H，s)，5.71(1H，dd，J＝15.5，7.6Hz)，6.34(4H，m)，7.10(1H，dd，J＝14.9，10.8Hz)，7.57(2H，d，J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.6Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):8.9，11.8，15.1，16.3，19.9，20.0，20.7，32.6，32.8，54.0，56.2，74.9，75.4，80.6，82.5，83.1，85.5，89.0，108.3，110.9，120.1，124.9，126.2，129.1(2′C)，132.6(2′C)，132.4，132.8，133.1，135.3，136.4，154.1，155.7，163.4，169.6，170.5，171.4，171.7.
实施例5：aurovertin B衍生物AUB-5的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000111
取对甲基肉桂酸(1.0g，6.5mmol)于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(0.67g，6.5mmol)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(0.71g，6.5mmol)5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4(0.94g，24.9mmol)，反应30min以上。待反应完成后，缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到目标产物1e，产率为55.1％。
取化合物1e(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2e，产率为51.9％。
取化合物2e(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3e，产率为79.8％。
取化合物3e(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-5，产率为92.5％。
AUB-5:ESI-HRMS m/z:763.3073([M+H]+，C40H47N2O13 +)；1H NMR(600MHz，CDCl3):1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.11(3H，s)，1.18(3H，s)，1.72(2H，m)，1.90(2H，m)，1.94(3H，s)，2.15(3H，s)，2.38(4H，dt，J＝15.5，7.9Hz)，2.43(3H，s)，3.82(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝8.6，4.5Hz)，4.32(1H，t，J＝8.2Hz)，4.80(1H，d，J＝8.7Hz)，4.89(1H，s)，5.12(2H，s)，5.48(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝15.3，7.4Hz)，6.36(4H，m)，7.10(1H，dd，J＝14.9，10.9Hz)，7.33(2H，d，J＝7.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):8.9，11.8，15.1，16.3，19.9，20.0，20.7，21.5，32.6，32.9，54.2，56.1，74.9，75.4，80.6，82.5，83.1，85.5，89.0，108.3，111.2，120.1，123.1，127.4(2′C)，130.1(2′C)，132.4，132.7，133.1，135.3，136.4，141.9，154.1，156.6，163.4，169.6，170.5，171.4，171.8.
实施例6：aurovertin B衍生物AUB-6的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000121
取对三氟甲基肉桂酸(1.0g，4.6mmol)于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(0.47g，4.6mmol)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(0.50g，4.6mmol)5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4(0.65g，17.6mmol)，反应30min以上。待反应完成后，缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到目标产物1f，产率为45.8％。
取化合物1f(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2f，产率为45.3％。
取化合物2f(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3f，产率为70.4％。
取化合物3f(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-6，产率为89.1％。
AUB-6:ESI-HRMS m/z:817.279([M+H]+，C40H43F3N2O13 +)；1H NMR(600MHz，CDCl3):1.09(3H，t，J＝7.5Hz)，1.10(3H，s)，1.18(3H，s)，1.90(2H，m)，1.72(2H，m)，1.95(3H，s)，2.15(3H，s)，2.38(4H，m)，3.82(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝8.2，4.3Hz)，4.32(1H，t，J＝8.2Hz)，4.79(1H，d，J＝9.0Hz)，4.89(1H，s)，5.13(2H，s)，5.48(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝15.4，7.6Hz)，6.35(4H，m)，7.10(1H，dd，J＝14.7，10.8Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):8.9，11.8，15.1，16.3，19.8，20.0，20.7，32.6，32.8，54.0，56.2，74.9，75.4，80.6，82.5，83.1，85.5，89.0，108.3，110.9，120.1，126.4(2′C，d，J＝3.9Hz)，127.3，128.2(2′C)，128.3，129.5，132.3，133.1，133.4，135.2，136.4，154.1，155.4，163.5，169.6，170.5，171.4，171.8.
实施例7：aurovertin B衍生物AUB-7的合成(合成路线图如图1所示)
Figure BDA0002587516910000131
取对甲氧肉桂酸(1.0g，5.6mmol)于二口烧瓶中，在N2氛围中加入10mL无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺(0.57g，5.6mmol)2min以上。反应5min以后，再缓慢滴加ClCOOCH2CH3(0.61g，5.6mmol)5min以上。反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4(1.48g，39.0mmol)，反应30min以上。待反应完成后，缓慢加入10mL甲醇淬灭，并在室温下反应过夜。用浓盐酸将反应液调pH至酸性，加入10mL纯净水，用CH2Cl2(3×10mL)萃取三遍，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮＝7:1或氯仿：甲醇＝100:1，真空干燥后得到目标产物1g，产率为58.5％。
取化合物1g(0.9mmol)溶于4mL AcOH和4mL DMF，在冰浴下加入10当量NaNO2，反应1h后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应2h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，加入纯净水用乙酸乙酯(6×10mL)萃取6次，收集有机层，用离心浓缩仪除去DMF，进行硅胶(200目-300目)柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯＝8:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物2g，产率为38.1％。
取化合物2g(0.17mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(2.0mg，0.017mmol)，搅拌十分钟后加入戊二酸酐(38.8mg，0.34mmol)，在室温下反应6-8h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去大部分戊二酸酐，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用石油醚：丙酮＝4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱(HW-40)分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到目标产物3g，产率为75.8％。
取化合物3g(0.066mmol)溶于4mL无水CH2Cl2，加入DMAP(4.0mg，0.033mmol)和EDCI(12.6mg，0.066mmol)，搅拌十分钟后加入aurovertin B(15.0mg，0.033mmol)，在室温下反应4h，通过TLC检测反应进程。待反应完成后，用纯净水(3×10mL)洗三遍除去水溶性物质，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析(200目-300目)分离产物，用氯仿：甲醇＝100:1洗脱，真空干燥后分离得到目标产物AUB-7，产率为84.4％。
AUB-7:ESI-HRMS m/z:779.3022([M+H]+，C40H47N2O14 +)；1H NMR(600MHz，CDCl3):1.09(3H，t，J＝7.6Hz)，1.10(3H，s)，1.18(3H，s)，1.73(2H，m)，1.90(2H，m)，1.94(3H，s)，2.15(3H，s)，2.38(4H，m)，3.82(3H，s)，3.87(3H，s)，3.92(1H，dd，J＝8.6，4.5Hz)，4.32(1H，t，J＝8.0Hz)，4.80(1H，d，J＝8.7Hz)，4.89(1H，s)，5.12(2H，s)，5.47(1H，s)，5.70(1H，dd，J＝15.3，7.5Hz)，6.35(4H，m)，7.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝14.9，10.9Hz)，7.61(2H，d，J＝8.8Hz).13C NMR(CDCl3，150MHz):9.0，11.9，15.3，16.4，20.05，20.12，20.8，32.8，33.0，54.4，55.6，56.3，75.1，75.5，80.8，82.6，83.2，85.7，89.1，108.4，111.3，115.0(2′C)，118.3，120.2，129.2(2′C)，132.5，132.8，133.2，135.4，136.5，154.2，156.5，162.2，163.6，169.7，170.6，171.6，171.9.
实施例8：AUB-1～AUB-7三阴乳腺癌细胞增殖的影响
测各化合物作用于HCC1937，MDA-MB-231细胞株的IC50如表1所示，AUB-1～AUB-7能特异性的抑制三阴乳腺癌细胞的增殖，而对其他品系的癌细胞和乳腺癌细胞的抑制作用较弱。对MDA-MB-231细胞，化合物AUB-2～AUB-7的细胞毒活性相较于aurovertin B都有不同程度的提高；AUB-3，AUB-6和AUB-7的细胞毒活性是aurovertin B的2倍左右。对HCC1937细胞，所有耦连体的细胞毒活性是aurovertin B相当。Aurovertin B在给药浓度范围内对HCC1937和MDA-MB-231瘤株无明显的剂量依赖关系，而所有耦连体均表现出良好的剂量依赖关系，具有更好的临床应用价值。
表1：各化合物对三阴乳腺癌细胞株的IC50
化合物 MDA-MB-231 HCC1937
AUB-1 3.31 4.75
AUB-2 2.41 5.44
AUB-3 1.59 3.17
AUB-4 1.75 4.73
AUB-5 1.82 4.37
AUB-6 1.56 3.80
AUB-7 1.29 5.03
Aurovertin B 2.90 3.41
Taxol 2.61 5.04
实施例9：AUB-1～AUB-3和AUB-6释放NO的量与活性的关系
测AUB-1～AUB-3和AUB-6作用于HCC1937，MDA-MB-231细胞株中释放NO的浓度如表2所示，所有aurovertin B的NO供体型衍生物释放NO的浓度都比阳性对照药L-精氨酸高，而且可以明显的看到衍生物NO释放的越多，抗三阴乳腺癌的活性就越好。
表2：AUB-1-AUB-3和AUB-6释放NO浓度
Figure BDA0002587516910000151
/>
由此可见，本发明的衍生物具有有抗三阴乳腺癌细胞增殖的作用，并证明了该系列衍生物释放NO的能力与抗三阴乳腺癌活性呈正相关，衍生物释放NO量越多抑制三阴乳腺癌细胞的增殖作用越强。通过大量的体外活性实验评价发现本发明所述的化合物对三阴乳腺癌具有很好的抑制作用，部分化合物活性强于母体化合物，而且具有更好的量效关系。由于本发明所述的衍生物对正常乳腺癌细胞没有杀伤作用，其安全性较好，因此该系列衍生物能作为抗三阴乳腺癌潜在候选药物。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1. 一种aurovertin B衍生物，其特征在于，所述aurovertin B衍生物为如式I所示的化合物：
Figure QLYQS_1
I；
其中，R为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的一种aurovertin B衍生物，其特征在于，所述的R 为氢原子、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的一种aurovertin B衍生物，其特征在于，所述的aurovertin B衍生物为下列之一：
Figure QLYQS_2
、
Figure QLYQS_3
、
Figure QLYQS_4
、
Figure QLYQS_5
、
Figure QLYQS_6
、
Figure QLYQS_7
或
Figure QLYQS_8
。
4.一种如权利要求1所述的aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
（1）取式Ⅱ所示化合物，在N2氛围中加入无水THF，在0℃条件下缓慢滴加三乙胺；反应后再缓慢滴加ClCOOCH2CH3；反应液出现白色沉淀，过滤，在0℃搅拌下往滤液中分批加入NaBH4反应，得到反应混合液A；待反应完成后，所得反应混合液A缓慢加入甲醇淬灭，室温下过夜；将反应混合液A调pH至酸性，加入纯净水，用CH2Cl2萃取，富集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析分离，洗脱剂为石油醚：丙酮=7:1或氯仿：甲醇=100:1，真空干燥后得到式Ⅲ所示化合物；
Figure QLYQS_9
；
（2）取式Ⅲ所示化合物完全溶于AcOH和DMF，在冰浴下加入10当量的NaNO2，反应后升温至40℃，再加入5当量NaNO2后升温至80℃继续反应，通过TLC检测反应进程，得到反应混合液B；待反应完成后，所得反应混合液B加入纯净水用乙酸乙酯萃取多次，收集有机层，除去DMF，进行硅胶柱层析分离产物，用石油醚：乙酸乙酯=8:1洗脱，真空干燥后分离得到式Ⅳ所示化合物；
Figure QLYQS_10
；
（3）取式Ⅳ所示化合物完全溶于无水CH2Cl2，再加入DMAP，搅拌后加入戊二酸酐，在室温下反应，通过TLC检测反应进程，得到反应混合液C；待反应完成后，所得反应混合液C用纯净水洗，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，进行硅胶柱层析分离产物，用石油醚：丙酮=4:1洗脱，合并产物再通过凝胶柱分离剩余戊二酸酐，真空干燥后得到式Ⅴ所示化合物；
Figure QLYQS_11
；
（4）取式Ⅴ所示化合物完全溶于无水CH2Cl2，加入DMAP和EDCI，搅拌后加入aurovertinB，在室温下反应，通过TLC检测反应进程，得到反应混合液D；所得反应混合液D经后处理得到式Ⅰ所示aurovertin B衍生物；
Figure QLYQS_12
；其中，R为氢原子、卤素原子、甲基、三氟甲基或甲氧基。
5.根据权利要求4所述的一种aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应混合液D的后处理方法为：向所得反应混合液D用纯净水洗三遍，收集有机层加入无水硫酸钠旋干，使用硅胶柱层析分离产物，用氯仿：甲醇=100:1洗脱，薄层检测，收集在254 nm下显强紫外且硫酸乙醇显暗红色的洗脱溶剂，合并洗脱溶剂，减压蒸去洗脱溶剂得到的产物干燥后即得如式I所示的aurovertin B衍生物。
6.根据权利要求4所述的一种aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1）中，所述式Ⅱ化合物、三乙胺、ClCOOCH2CH3与NaBH4的物质的量之比为1:1:1:3.8~10。
7.根据权利要求4所述的一种aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于，步骤2）中，所述式Ⅲ化合物与NaNO2物质的量之比为1:15。
8.根据权利要求4所述的一种aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于，步骤3）中，所述式Ⅳ化合物、DMAP、戊二酸酐的物质的量之比为1:0.1:2。
9.根据权利要求4所述的一种aurovertin B衍生物的制备方法，其特征在于，步骤4）中，所述式Ⅴ化合物、DMAP、EDCI、aurovertin B的物质的量之比为1:0.1:2:0.5。
10.一种如权利要求1所述的aurovertin B衍生物在制备治疗三阴乳腺癌的药物中的应用。
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