CN109704925B - 一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种吉马酮衍生物。所属衍生物的结构式如式（I）所示。所述吉马酮衍生物通过还原、SN2反应，用烷烃连接吉马酮骨架分子获得。本发明还涉及该类化合物在肿瘤治疗中的用途。

Description

一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及药物和有机合成领域，具体地是涉及一种吉马酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药的应用。
背景技术
近年来，将一些有活性的基团引入到有抗肿瘤活性的天然先导化合物中，增强活性、降低毒性成为众多药物化学家研究的热点，也是发现新型药物的一个好的途径。吉马酮是从莪术中提出的一种倍半萜类化合物，具有抗癌、消炎抑菌、抗血栓、保肝利胆等生理活性。大量的动物实验和临床研究表明，吉马酮具有独特的抗肿瘤作用。由吉马酮结构可知，其由十元环作为基本骨架，该骨架是构成吉马酮活性的主要部位。其抗肿瘤细胞活性的实验研究显示，吉马酮结构的脂溶性成为阻碍其进一步发挥药效的关键因素，为了更进一步的提高吉马酮结构的脂溶性，本发明通过烷烃，将2个吉马酮骨架分子进行连接，以改善吉马酮分子的脂溶性，并提高其生物利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吉马酮衍生物，其具有良好的抗癌活性。
本发明的另一目的在于提供所述吉马酮衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述吉马酮衍生物的抗癌用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供一种吉马酮衍生物，其结构通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式中，n为2-8的整数。
本发明还提供了所述吉马酮衍生物的制备方法，步骤如下式所示：
Figure 38647DEST_PATH_IMAGE004
式中，n为2-8的整数。
所述碱为CsOH和KOH。
本发明的吉马酮衍生物有显著的抗癌作用。
通过以下实施例进一步举例说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
吉马酮衍生物(1)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
氮气保护下，在反应器中加入10mL无水THF、38mg(1mmol)LiAlH4，冷却至0℃，滴加218mg(1mmol)吉马酮和5mL无水THF的溶液，TLC监测反应，反应完毕，慢慢滴加1mL水、1mL饱和NaOH溶液和10mL水猝灭反应。减压蒸除THF，二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化（淋洗剂：己烷：叔丁基甲基醚 7：3）得（E, E）-3，7-二甲基-10-（1-甲基亚乙基）-3，7-环癸二烯-1-醇（吉马醇），收率85%。
在反应器中加入10mLDMF、440mg(2mmol)吉马醇、330mg(2.2mmol) CsOH和22mg n-BuN4I，搅拌，慢慢加入186mg(1mmol)1，2-二溴乙烷，室温反应24小时，反应完毕，减压整除DMF，加入10水，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化得吉马酮衍生物(1)，收率71%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 5.29 (dd, J = 11.1, 9.6Hz, 2H), 5.15 (m, 2H),4.40 (dd, J = 5.4, 1.9Hz, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 12.6, 11.3Hz, 2H),2.55 (m, 2H), 2.50 (d, J = 1.9Hz, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.32 (m,2H), 2.28 (m, 4H), 1.70 (s, 12H), 1.57 (s, 6H), 1.55 (s, 6H)。
实施例2
吉马酮衍生物(2)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，3-二溴丙烷替代，将实施例1中的CsOH用KOH替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(2)，收率68%。
实施例3
吉马酮衍生物(3)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，4-二溴丁烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(3)，收率73%。
实施例4
吉马酮衍生物(4)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，5-二溴戊烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(4)，收率72%。
实施例5
吉马酮衍生物(5)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，6-二溴己烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(5)，收率73%。
实施例6
吉马酮衍生物(6)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，7-二溴庚烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(6)，收率70%。
实施例7
吉马酮衍生物(7)的制备：
Figure DEST_PATH_IMAGE018
将实施例1中的1，2-二溴乙烷用1，8-二溴辛烷替代，其它操作不变，制得吉马酮衍生物(7)，收率68%。
实施例8
采用MTT比色法测定化合物的抗肿瘤活性
分别取处于对数生长期人肝癌 Bel-7402 细胞株，Hep G2细胞株，人非小细胞肺癌A549细胞株和宫颈癌Hela细胞株，用胰酶消化，细胞计数后，向 96孔细胞培养板中种入细胞悬液，保证细胞浓度为6000个/孔，放置于细胞培养箱中培养 24h，待细胞贴壁后将稀释过的8个不同吉马酮衍生物浓度（0、12.5、25、50、100、200、400、800μmol/L）种入板中，每个浓度设置 6个复孔，分别培养 24h后，加入 MTT溶液各20 µL，继续培养4 h后，小心的移除板中的 MTT溶液，每孔加入100 µL的 DMSO，振摇30min。然后置于波长490 nm的酶标仪中测定OD值。根据检测结果计算IC50值（表1）。
结果显示，所述吉马酮衍生物对人肝癌 Bel-7402 细胞株，Hep G2细胞株，人非小细胞肺癌A549细胞株和宫颈癌Hela细胞株均具有显著的活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE020

Claims (4)

1.一种吉马酮衍生物，其特征在于，具有如下结构通式：
Figure FDA0003246920290000011
式中，n为2-8的整数。
2.一种吉马酮衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0003246920290000012
式中，n为2-8的整数。
3.根据权利要求2所述的一种吉马酮衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为CsOH，KOH。
4.根据权利要求1所述的吉马酮衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103505444A (zh) * 2012-06-19 2014-01-15 华中科技大学 吉马酮在制备用于治疗肝癌药物中的应用
CN108752210A (zh) * 2018-05-14 2018-11-06 东南大学成贤学院 一种吉马酮氧代丁酸的制备方法

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Germacrone derivatives: synthesis, biological activity, molecular docking studies and molecular dynamics simulations;Jie Wu1,Yu Feng，Chao Han等;《Oncotarget》;20170127;第8卷(第9期);15149-15158 *
Novel anti-cancer agents based on germacrone:design, synthesis, biological activity, docking studies and MD simulations;Lianbao Ye,Jie Wu,Weiqiang Chen等;《RSC Advances》;20170113;第7卷;3760–3767 *

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