CN105503692B - 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用 - Google Patents

一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN105503692B
CN105503692B CN201510987689.6A CN201510987689A CN105503692B CN 105503692 B CN105503692 B CN 105503692B CN 201510987689 A CN201510987689 A CN 201510987689A CN 105503692 B CN105503692 B CN 105503692B
Authority
CN
China
Prior art keywords
analog
lapachol
synthetic method
lapachols
antineoplastic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510987689.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105503692A (zh
Inventor
张崇
屈艳
贾岩龙
牛秉轩
黄锋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xinxiang Medical University
Original Assignee
Xinxiang Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xinxiang Medical University filed Critical Xinxiang Medical University
Priority to CN201510987689.6A priority Critical patent/CN105503692B/zh
Publication of CN105503692A publication Critical patent/CN105503692A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105503692B publication Critical patent/CN105503692B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms

Abstract

本发明提供了一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法。该方法采用将2‑苯基吲哚、2‑硝基苯甲醛、2‑羟基‑1,4‑萘醌和催化剂用量的三氯化铟混合均匀，加热搅拌，温度控制在100‑120℃，反应1.5‑2.5小时。本发明的α‑拉帕醇类似物中引入硝基和吲哚结构，使其具有更强的活性，更利吸收，对不同肿瘤细胞株具有明显的抑制作用。本发明方法具有绿色环保，原料易得，操作简单，产率高的特点。

Description

一种α-拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用
技术领域
本发明涉及一种α-拉帕醇类似物，具体地说，涉及一种2-羟基-3-(( 4-硝基苯基)( 2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)萘-1 ,4-二酮，包括这个化合物制备方法及作为制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。
背景技术
恶性肿瘤是当前危害人类健康的重要疾病之一，是新世纪人类第一杀手，对人类生存构成最严重的威胁，开发与研究新型有效的抗肿瘤药物是生物医药科研领域的重大课题和长期任务。α-拉帕醇，化学名为2-羟基-3-( 3-甲基-2-丁烯基)-1 ,4-萘醌，最初是从产自中南美洲的天然产物Tabebuia avellanedae中分离得到的，α-拉帕醇具有广泛的生物活性，包括抗真菌、抗病毒、消炎、抗寄生虫和抗肿瘤。对其抗肿瘤活性的研究结果表明，它对多种肿瘤细胞均显示出很好的抑制活性，它能抑制肿瘤转移和引起肿瘤细胞凋亡。
吲哚衍生物广泛地存在于自然界中，在许多具有重要的生理及药理活性的天然产物中都含有吲哚单元。近年来，该类化合物的癌症治疗作用得到了普遍的关注，如长春碱、吲哚美辛、褪黑素、靛玉红等化合物都具有显著的抗癌活性。
本发明的创新之处在于合成了一种含有吲哚结构的α-拉帕醇，该化合物目前尚未有报道，经初步药理活性测定，该化合物有较强的抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新化合物一种α-拉帕醇类似物。
本发明的另一目的是提供该化合物的合成方法。
为了实现本发明目的，本发明的α-拉帕醇类似物，其为具有式I所示结构的化合物：
I。
具体地说，本发明的2-羟基-3-(( 4-硝基苯及)( 2-苯基-1H-吲哚-3-基)甲基)萘-1 ,4-二酮，分子式：C31H20N2O5、分子量：500 .06、外观：橙黄色固体、熔点：121-123℃。
本发明的α-拉帕醇类似物合成方法，采用先将2-苯基吲哚、2-硝基苯甲醛、2-羟基-1 ,4-萘醌和催化剂用量的三氯化铟混合均匀，加热搅拌，温度控制在100-120 ℃，反应1 .5-2 .5小时。
其中，所述其中反应要求2-苯基吲哚、4-硝基苯甲醛、2-羟基-1 ,4-萘醌摩尔比为1：1-1 .2：1。反应后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶得目标化合物，
其反应式为：
本发明的α-拉帕醇类似物，体外细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用，可作为抗癌药物或先导化合物进一步开发。
本发明合成方法采用无溶剂，一步法合成，具有绿色环保，原料易得，操作简单，产率高的特点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
将1.93 g2-苯基吲哚，1.51 g对硝基苯甲醛，1.74 g 2-羟基-1，4-萘醌和0.22 g三氯化铟一起置于50毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在100 ℃，反应1.5小时后。反应混合物用30毫升二氯甲烷溶解，20毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶得得橙黄色目标化合物3.51 g，产率为71 %。1 H NMR ( 400 MHz , DMSO-d6 )δ: 11 .48 ( s, 1H), 11.15 ( s, 1H ), 8.09 (d, 2H, J = 8 4 Hz), 7.95 (d, 1H, J= 6.8Hz, 7.86 (d, 1H , J = 6.8 Hz ), 7 .77 ( t, 1H, J = 7 .6 Hz ), 7.46-7.28(m, 10H ),7.06 ( t, 1H, J = 7.2 Hz ), 6.85 ( t, 1H, J = 7.2 Hz ), 6 .20 (s,1H)；13C NMR ( 100MHz, DMSO-d6 ) δ: 184.2, 181.7, 156.0, 152.3, 146.0, 137.6,136.6, 135.2,133.6, 133.4, 132.4, 130.2, 129.7, 129.1, 128.8, 128 .2, 127.9,126.5, 126.0, 123.5, 121.6, 120.6, 12.5, 121.6, 120.6, 119.4, 111.9, 109.7,55.4；HRMS-ESI(m/z ): calcd for C31H20N2O5 [M+Na] +: 523.1270, found: 523.1246.
实施例2
将9.65 g 2-苯基吲哚，16.6 g 对硝基苯甲醛，8.70 g 2-羟基-1 ,4-萘醌和1.10g三氯化铟一起置于100毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在110 ℃，反应2小时后。反应混合物用100毫升二氯甲烷溶解，100毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶得得橙黄色目标化合物32.5 g，产率为65%。
实施例3
将19.3 g 2-苯基吲哚，18.1 g 对硝基苯甲醛，17.4 g 2-羟基-1, 4-萘醌和2.2g三氯化铟一起置于250毫升反应瓶中混合均匀，加热搅拌，温度控制在120 ℃，反应2.5小时后。反应混合物用200毫升二氯甲烷溶解，200毫升水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶得得橙黄色目标化合物3.04 g，产率为62 %。
抗肿瘤活性试验
采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以Hela细胞（乳腺癌细胞）、HepG2细胞（肝癌细胞）为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI l640培养基配成5×104个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种100μL，37℃，5％CO2 培养24 h。设立阴性对照组，阳性对照组及实验组。细胞贴壁后，实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素，对照组则换含等体积溶剂的培养基每组设5个复孔，37 ℃，5％CO2 分别培养48h。弃去上清液，每孔加入200 μL新鲜配制的含0.2 mg/mL MTT的无血清培养基。37 ℃继续培养4 h。小心弃上清，并加入200 μL DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450nm测定吸光度值（OD值）。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝(对照组的OD值-实验组的OD值)/对照组的OD值×100%。 并计算半数抑制浓度IC50。Hela细胞、HepG2细胞经不同浓度的待测药物处理48 h后，细胞增殖受抑，随着药物剂量增加，贴壁性减弱，透亮度降低，细胞逐渐变圆，死细胞的数量也不断增加，细胞的增殖抑制率逐渐提高，最高增殖抑制率达90.11%，表现出明显的细胞毒作用，Hela细胞的IC50为6.52 μmol/L，HepG2细胞为12.97 μmol/L。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (3)

1.一种α-拉帕醇类似物，其结构式如下：
。
2.制备权利要求1所述的α-拉帕醇类似物的合成方法，其特征在于，其采用先将2-苯基吲哚、4-硝基苯甲醛、2-羟基-1 ,4-萘醌和催化剂用量的三氯化铟混合均匀，加热搅拌，温度控制在100-120 ℃，反应1.5-2.5小时，反应后，反应混合物用二氯甲烷溶解，水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶得目标化合物，其中反应要求2-苯基吲哚、4-硝基苯甲醛、2-羟基-1,4-萘醌摩尔比为1：1-1.2：1。
3.权利要求1所述α-拉帕醇类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。
CN201510987689.6A 2015-12-27 2015-12-27 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用 Active CN105503692B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510987689.6A CN105503692B (zh) 2015-12-27 2015-12-27 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510987689.6A CN105503692B (zh) 2015-12-27 2015-12-27 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105503692A CN105503692A (zh) 2016-04-20
CN105503692B true CN105503692B (zh) 2017-12-26

Family

ID=55712063

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510987689.6A Active CN105503692B (zh) 2015-12-27 2015-12-27 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105503692B (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997007797A1 (en) * 1995-08-25 1997-03-06 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of human prostate disease with beta-lapachone derivatives
WO1997008162A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Dana-Farber Cancer Institute Beta-lapachone derivatives as antitumor agents
WO2007041341A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification of anti-cancer compounds and compounds for treating huntington's disease and methods of treatment thereof
CN101932325A (zh) * 2007-11-30 2010-12-29 新联基因公司 Ido抑制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997008162A1 (en) * 1995-08-24 1997-03-06 Dana-Farber Cancer Institute Beta-lapachone derivatives as antitumor agents
WO1997007797A1 (en) * 1995-08-25 1997-03-06 Dana-Farber Cancer Institute Treatment of human prostate disease with beta-lapachone derivatives
WO2007041341A2 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Identification of anti-cancer compounds and compounds for treating huntington's disease and methods of treatment thereof
CN101932325A (zh) * 2007-11-30 2010-12-29 新联基因公司 Ido抑制剂

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Exploring the DNA binding/cleavage, cellular accumulation and topoisomerase inhibition of 2-hydroxy-3-(aminomethyl)-1,4-naphthoquinone Mannich bases and their platinum(II) complexes;Amanda P. Neves等;《Journal of Inorganic Biochemistry》;20121015;第119卷;第54-64页 *
Task-specific ionic liquid catalyzed synthesis of novel naphthoquinone–urazole hybrids and evaluation of their antioxidant and in vitro anticancer activity;Pooja Saluja等;《RSC Advances》;20140728;第4卷(第65期);第34594-34603页，尤其是第34596页表2、方案2，第34597页表4，第34599页第4.2节 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105503692A (zh) 2016-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104387389B (zh) 1,2,3-三唑-黄酮类化合物-苦参碱三元轭联物和用途
Liu et al. Synthesis of thioether andrographolide derivatives and their inhibitory effect against cancer cells
CN105693815B (zh) 一种哌嗪修饰的乌索酸衍生物及其制备方法和应用
CN103222970A (zh) 不对称单羰基姜黄素类似物在制备抗肿瘤药物中的应用
CN104530056B (zh) 一种邻萘醌与四唑并嘧啶的杂合体及其合成方法
CN107311905A (zh) 一类诺蒎酮缩氨基硫脲衍生物及其制备方法和应用
CN108727329A (zh) N-羟乙基甲酰胺基取代二苯并呫吨及其应用
CN103102331B (zh) 含哌嗪环的查尔酮类化合物的药物用途
CN104771392B (zh) 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用
CN105503692B (zh) 一种α‑拉帕醇类似物及其合成方法和作为抗肿瘤药物的应用
CN110437156A (zh) 丹皮酚二氢嘧啶酮类衍生物及其制备方法和应用
CN106046105A (zh) 一种甘草次酸、阿魏酸和硒代蛋氨酸三元化合物的制备方法及应用
CN106146534B (zh) 一种三环苯并吗啉衍生物及其制备方法
CN112745288B (zh) β-烷氧基醇二苯并呫吨类化合物及其应用
CN106883230B (zh) 7-苯胺苯并吡啶类化合物及其制备方法和应用
CN105367575A (zh) 一种叶酸类化合物、其制备方法及医药用途
CN104530062B (zh) 一种1,4-萘醌衍生物及其合成方法
CN109704925B (zh) 一种吉马酮衍生物及其制备方法与应用
Wang et al. Crystal engineering construction of caffeic acid derivatives with potential applications in pharmaceuticals and degradable polymeric materials
CN104356108B (zh) 芳杂环二苯并呫吨化合物以及制备方法及应用
CN109369772A (zh) 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用
CN104230786B (zh) 一种具有抗肿瘤活性的含吲哚结构的化合物及其合成方法
CN112010791B (zh) 含苯磺酰胺结构单元的新型苯乙酸紫草宁酯类衍生物及其合成方法和应用
CN106243104B (zh) 一种对萘醌与嘧啶杂合体及其合成方法
CN108047119A (zh) 3-氟烯基氧化吲哚-3-三氟甲基氧化吲哚化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant